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Introducción
El espectro clínico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) varía desde una infección asintomática hasta una neumonía viral grave con insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y muerte. Diversas manifestaciones de COVID-19 se explican por efectos directos del virus o de mediadores inflamatorios, que inducen una inflamación alvéolo-intersticial con edema agudo de pulmón, además de una inflamación sistémica.1 Los síntomas más comunes son tos, disnea, fiebre, fatiga, conjuntivitis, mialgia y neumonía.2 Los casos asintomáticos y leves representan casi 80 % de los casos de COVID-19, y los casos graves y críticos representan 20 % de todos los pacientes infectados.3 Los grupos más vulnerables descritos hasta ahora incluyen pacientes de edad avanzada, con obesidad, hipertensión, diabetes, cáncer y enfermedad renal crónica.4
A pesar de los múltiples esfuerzos realizados hasta el momento, aún se desconocen aspectos sobre la patogenia de COVID-19. Dada la rápida propagación de la enfermedad y la mortalidad que ocasiona, un examen amplio sobre la replicación viral de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior, las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad podría establecer efectivamente intervenciones tempranas frente a los desafíos que implica el manejo de COVID-19.
La correlación entre la carga viral (CV), la gravedad de la enfermedad y la excreción viral de los virus respiratorios sigue siendo un tema de debate, por ejemplo, en pacientes con infección por influenza B se detectaron CV más altas en pacientes hospitalizados que en ambulatorios;5 en pacientes con síndrome respiratorio del Oriente Medio, con infección por MERS-CoV, y con síndrome respiratorio agudo grave, con infección por SARS, la mayor CV constituyó un factor de riesgo independiente de muerte.6 Lo anterior ilustra que la CV obtenida de una muestra nasofaríngea podría ser un factor predictivo de los resultados de los pacientes durante su hospitalización.7
Objetivo
Analizar las características de los pacientes hospitalizados por diagnóstico de COVID-19, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad para correlacionarlas con la CV en el tracto respiratorio superior y el ciclo umbral (Ct) al ingreso.
Métodos
Selección de pacientes y obtención de la muestra
Se reclutó a 203 pacientes hospitalizados por COVID-19 en el Hospital Universitario de Los Andes, Mérida, Venezuela, de noviembre de 2020 a octubre de 2021. Se realizó hisopado nasofaríngeo al ingreso hospitalario. Las muestras se almacenaron a −80 °C hasta su procesamiento.
Se consideraron las siguientes variables: comorbilidades, signos vitales, manifestaciones clínicas, duración de estas desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso hospitalario, complicaciones intrahospitalarias, duración de la estancia, resultados hospitalarios y estudios de laboratorio, que incluyeron cuantificación de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, glóbulos blancos, plaquetas, proteína C reactiva, ferritina, lactato deshidrogenasa (LDH), alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y dímero-D. Todas las variables se registraron para correlacionarlas con la gravedad y el resultado de la hospitalización (alta o muerte). Según la dificultad respiratoria, los requisitos de oxígeno y la disfunción orgánica, los pacientes se agruparon en cuatro grupos: con enfermedad de leve a moderada, moderada a grave, grave/sobrevivientes y crítica/fallecidos.8
Cuantificación de la carga viral de SARS-CoV-2
Los niveles de cv de SARS-CoV-2 se cuantificaron utilizando los cebadores 2019-nCoV_N1, 2019-nCoV_N2 y 2019-nCoV_N3 de los Centers for Disease Control de Estados Unidos.9 Cada reacción contenía ARN extraído (1 × TaqPathTM 1-Step RT-qPCR MasterMix, Promega). El número de copias virales se cuantificó con el empleo de estándares del ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa N1 en diluciones de 1/6 para generar una curva estándar. Cada ensayo se realizó por triplicado y se incluyeron pocillos de control sin plantilla como controles negativos. Se realizó la cuantificación de la ribonucleoproteína para determinar la calidad de la recolección de las muestras respiratorias. En el ensayo se cuantificó CV y Ct cuando la prueba fue SARS-CoV-2 positiva. Las CV inferiores a 20 copias de ARN/mL se clasificaron como indetectables.
Análisis estadístico
Los niveles de CV de SARS-CoV-2 se compararon con la manifestación clínica, la gravedad de la enfermedad y el resultado hospitalario. La correlación entre el análisis de CV y Ct de SARS-CoV-2 y el resultado clínico se realizó mediante el uso de la prueba de Spearman. Los análisis estadísticos se llevaron cabo con los programas GraphPad Prism 5 y SPSS.
Resultados
Características clínicas generales de los pacientes con COVID-19
El número total de pacientes fue de 203 individuos, 55.3 % del sexo femenino y 44.7 % del masculino; la edad media fue de 56.18 ± 20.16 versus 49.88 ± 16.8, respectivamente. El tiempo entre el inicio de los síntomas y el ingreso fue de 11 ± 7.4 días. De los 203 casos de COVID-19, 41 (20.2 %) presentaron enfermedad de leve a moderada, 71 (34.97 %) de moderada a grave, 65 (32.02 %) grave/sobrevivientes y 26 (12.81 %) crítica/fallecidos. Las comorbilidades y condiciones de riesgo observadas con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad grave y crítica fueron edad avanzada, obesidad, hipertensión arterial y antecedente de tabaquismo (Tabla 1).
Tabla 1 Datos demográficos y de comorbilidades preexistentes en pacientes clasificados por gravedad de COVID-19
| Variable | Gravedad de la enfermedad | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Leve a moderada (n = 41, 23.16 %) | Moderada a grave (n = 71, 40.12 %) | Grave/sobrevivientes (n = 65, 36.72 %) | Crítica/fallecidos (n = 26, 12.81 %) | |||||
| Edad en años (media ± DE) | 47.6 ± 16.24 | 54.89 ± 17.25 | 59.9 ± 16.6 | 67.12 ± 12.9* | ||||
| Sexo femenino | 20 (48.7 %) | 33 (46.47 %) | 27 (44.26 %) | 13 (50 %) | ||||
| versus | versus | versus | versus | versus | ||||
| masculino (n, %) | 21 (51.21 %) | 38 (53.52 %) | 34 (55.73 %) | 13 (50 %) | ||||
| Días de hospitalización | 9.47 ± 5.59 | 10.88 ± 7.24 | 11.89 ± 8.24 | 16.08 ± 7.22* | ||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Comorbilidades | ||||||||
| Obesidad | 1 | 2.43 | 19 | 26.76) | 11 | 16.92 | 2 | 7.69 |
| Hipertensión | 5 | 12.19 | 22 | 30.98 | 17 | 26.15 | 7 | 26.92 |
| EPOC | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 6.15 | 1 | 3.84 |
| Enfermedad renal crónica | 0 | 0 | 4 | 5.63 | 6 | 9.23 | 2 | 7.69 |
| Historia de alcoholismo | 3 | 7.31 | 7 | 9.86 | 2 | 3.07 | 1 | 3.84 |
| Dislipidemia | 1 | 2.43 | 3 | 4.22 | 7 | 10.76 | 1 | 3.84 |
| Asma/alergias | 2 | 4.87 | 8 | 11.26 | 10 | 15.38* | 5 | 19.23* |
| Diabetes | 0 | 0 | 10 | 14.08 | 7 | 10.76 | 3 | 11.54 |
| Tabaquismo | 5 | 12.19 | 12 | 16.90 | 11 | 16.92 | 6 | 23.08* |
| Enfermedad coronaria | 1 | 2.43 | 6 | 8.45 | 6 | 9.23 | 0 | 0 |
| Enfermedad autoinmune | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1.53 | 1 | 3.85 |
| Tos crónica no alérgica | 2 | 7.69 | 7 | 9.86 | 7 | 10.77 | 6 | 23.08* |
*p<0.05. DE: desviación estándar; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En general, los síntomas sistémicos incluyeron fiebre, escalofríos, pérdida del olfato y del gusto, dolor de cabeza, fatiga, mialgia o artralgia. Los síntomas de las vías respiratorias superiores incluyeron congestión nasal, dolor de garganta, congestión de garganta e inflamación de las amígdalas. Los síntomas gastrointestinales incluyeron náuseas o vómito y diarrea. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (79.8 %), tos (79.9 %) y disnea (68.48 %). Los síntomas más frecuentes en los grupos con enfermedad de moderada a grave, grave y crítica fueron tos, fiebre y disnea (Tabla 2).
Tabla 2 Síntomas clínicos en pacientes con COVID-19 según gravedad de la enfermedad
| Gravedad de la enfermedad | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Leve a moderada | Moderada a grave | Grave/sobrevivientes | Crítica/fallecidos | |||||
| Días de inicio de síntomas | 7.90 ± 3.60 | 8 ± 3.02 | 8.53 ± 2.86 | 7.28 ± 2.76 | ||||
| Síntomas | n | % | n | % | n | % | n | % |
| Tos seca | 27 | 65.85 | 63 | 88.732* | 58 | 89.23* | 20 | 76.92* |
| Tos productiva | 8 | 19.51 | 10 | 14.8 | 15 | 23.07 | 6 | 23.08 |
| Fiebre | 34 | 82.93 | 63 | 88.73 | 65 | 100 | 23 | 88.46 |
| Artralgias | 16 | 39.02 | 34 | 47.89 | 27 | 41.53 | 11 | 42.31 |
| Mialgias | 26 | 63.41 | 44 | 61.97 | 38 | 58.46 | 15 | 57.69 |
| Dolor torácico | 16 | 39.24 | 37 | 52.11 | 44 | 67.69 | 12 | 46.15 |
| Diarrea | 9 | 21.95 | 15 | 21.12 | 16 | 24.61 | 5 | 19.23 |
| Disnea | 28 | 68.92 | 50 | 70.42 | 61 | 93.84* | 24 | 92.31* |
| Anosmia | 16 | 39.02 | 24 | 33.8 | 31 | 47.69 | 9 | 34.62 |
| Ageusia | 17 | 41.63 | 26 | 36.62 | 28 | 43.08 | 8 | 30.77 |
| Escalofríos | 21 | 51.21 | 28 | 39.44 | 35 | 53.85 | 15 | 57.69 |
| Fatiga | 24 | 58.53 | 55 | 77.46 | 46 | 70.77 | 18 | 69.23 |
| Vómito | 2 | 4.8 | 9 | 12.68 | 5 | 7.69 | 3 | 11.54 |
| Anorexia | 9 | 22 | 23 | 32 | 24 | 36.92 | 6 | 23.08 |
| Palpitaciones | 8 | 22 | 13 | 18 | 12 | 18.46 | 4 | 15.38 |
| Odinofagia | 4 | 9.8 | 15 | 21 | 16 | 24.6 | 6 | 23.08 |
| Náuseas | 2 | 4.88) | 10 | 14.1 | 8 | 12.31 | 3 | 11.54 |
| Cefalea | 20 | 48.78 | 57 | 80.28 | 48 | 73.85 | 17 | 65.38 |
| Rinorrea | 14 | 34.15 | 30 | 42.25 | 26 | 40 | 10 | 38.46 |
| Congestión nasal | 16 | 39.02 | 34 | 47.89 | 25 | 38.46 | 12 | 23.07 |
*p < 0.05
Para la medición cuantitativa de la extensión de la afectación pulmonar, se calculó el CXR Severity Score (CXR-SS) según la puntuación propuesta por Warren et al.10 A cada pulmón se le asignó una puntuación de 0 a 4 según la extensión porcentual de la afectación por consolidación o alveolar/infiltrados intersticiales (0, sin afectación; 1, < 25 %; 2, 25-50 %; 3, 50-75 %; 4 > 75 %). Las puntuaciones de cada pulmón se sumaron para obtener el CXR-SS final, con un máximo de 8.11 Cualquier puntuación de 1 a 8 se consideró positiva.
En la evaluación hospitalaria al ingreso, los pacientes mostraron infiltrados en la radiografía de tórax: 1.7 % tenía una puntuación de 1 o 2; 38.1 % de 3 o 4; 44.1 % de 5 o 6 y 16.1 % de 7 u 8. En el grupo con enfermedad de leve a moderada, 70.7 % tuvo una puntuación ≤ 4; en el grupo con enfermedad de moderada a grave, 52.11 % tuvo una puntuación ≤ 4; en el grupo con enfermedad grave/supervivientes, 81.53 % calificó con ≥ 5; y en el grupo con enfermedad grave/fallecidos, 92.3 % tuvo una puntuación ≥ 5 (p < 0.001, Tabla 3). Los hallazgos de laboratorio como linfopenia, elevaciones de LDH, proteína C reactiva, dímero D y fibrinógeno, se observaron con mayor frecuencia en los pacientes con enfermedad grave (p < 0.05, Tabla 4).
Tabla 3 Puntuación radiológica al ingreso en pacientes con COVID-19 estratificados por gravedad de la enfermedad
| Puntuación | Gravedad de la enfermedad | |||
|---|---|---|---|---|
| Leva a moderada | Moderada a grave | Grave/sobrevivientes | Crítica/fallecidos | |
| ≤ 4 | 29 (70.73 %) | 37 (52.11 %) | 12 (18.46 %) | 2 (7.7 %) |
| ≥ 5 | 12 (29.27) | 34 (47.88 %) | 53 (81.53 %)* | 24 (92.3 %)* |
*p < 0.05.
Tabla 4 Hallazgos de laboratorio en pacientes con COVID-19 estratificados por gravedad de la enfermedad
| Hallazgo | Gravedad de la enfermedad | |||
|---|---|---|---|---|
| Leve a moderada | Moderada a grave | Grave/sobrevivientes | Crítica/fallecidos | |
| Saturación de oxígeno (%) | 91.19 ± 2.48 | 86.92 ± 7.07 | 83.02 ± 7.29* | 76 ± 7.11 |
| Glóbulos blancos (células/mm3) | 9920 ± 6096 | 9682 ± 4961 | 10454 ± 5187 | 12211 ± 6458.8 |
| % linfocitos | 22.17 % ± 18.7 | 14.18 % ± 11.06 | 14.42 ± 9.31 % | 14.6 ± 13.4 |
| % neutrófilos | 73.69 % ± 19.23 | 80.80 ± 13.43 | 80.10 ± 13.09 | 78.0 ± 22.7 |
| Proteína C reactiva (mg/L) | 39.69 ± 38.20 | 30.72 ± 31.18 | 38.81 ± 36.20 | 48.6 ± 41.9 |
| Alanina aminotransferasa (UI/L) | 52.58 ± 65.08 | 42.63 ± 35.60 | 58.37 ± 62.13 | 18.5 ± 25.9 |
| Aspartato aminotransferasa (UI/L) | 59.61 ± 66.65 | 58.17 ± 41.78 | 63.66 ± 96.61 | 18.0 ± 24.2 |
| LDH (UI/L) | 252.03 ± 163.66 | 343.40 ± 174.93 | 398.20 ± 297.74 | 408.1 ± 268.2 |
| Ferritina (ng/mL) | 595.72 ± 709.51 | 409.64 ± 489.36 | 581.54 ± 611.47 | 283.5 ± 282.5 |
| Dímero-D (ng/L) | 1132.43 ± 917.79 | 991.51 ± 916.26 | 950.28 ± 908.41 | 1470.3 ± 804.6 |
| Fibrinógeno | 228.44 ± 244.70 | 175.56 ± 186.70 | 402.70 ± 275.04 | 167.5 ± 205.3 |
LDH: lactato deshidrogenasa.
En el momento del ingreso, todos los pacientes tenían síntomas clínicos y se confirmó que eran positivos para SARS-CoV-2 mediante un ensayo de PCR específica en tiempo real (RT-PCR). Los valores de CV y Ct analizados correspondieron a la primera muestra disponible positiva a SARS-CoV-2 por PCR. En los pacientes con enfermedad de leve a moderada, moderada a grave, grave/sobrevivientes y crítica/fallecidos, las medias ± desviaciones estándar de la CV fueron 6.8 × 106 ± 1.7 × 106, 7.6 × 107 ± 1.2 × 107, 1.0 × 109 ± 1.6 × 107 y 1.70 × 109 ± 4.8 × 107, respectivamente; y las de Ct, 26.06 ± 6.82, 24.07 ± 7.03, 22.66 ± 7.09 y 21.78 ± 6.56, respectivamente (Tabla 5). Además, en los pacientes que fallecieron se observó mayor CV al ingreso en comparación con los sobrevivientes: 1.7 × 109 ± 4.8 × 107 versus 9.84 × 106 ± 6.20 × 106 (p < 0.001). Se observó asociación significativa entre CV, gravedad de la enfermedad y muerte: r = 0.254, p < 0.045 y r = 0.214, p < 0.015, respectivamente. En un modelo de regresión logística multivariable, una CV alta (> 104) se asoció a una mayor mortalidad hospitalaria en comparación con una CV baja (< 104log): RM = 2.926, IC 95 % = 1.141-7.505, error estándar de la media = 2.34, p < 0.017).
Tabla 5 Carga viral y ciclo umbral al ingreso en pacientes con COVID-19 estratificados por gravedad de la enfermedad
| Parámetro | Gravedad de la enfermedad | p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Leve a moderada | Moderada a grave | Grave/sobrevivientes | Crítica/fallecidos | ||
| Carga viral | 6.8 × 106 ± 1.7 × 106 | 7.6 × 107 ± 1.2 × 107 | 1.0 × 109 ± 1.6 × 107 | 1.70 × 109 ± 4.8 × 107 | < 0.05 |
| Ciclo umbral | 26.06 ± 6.82 | 24.07 ± 7.03 | 22.66 ± 7.09 | 21.78 ± 6.56 | < 0.01 |
Discusión
Presentamos aquí un análisis de 203 participantes hospitalizados por COVID-19. Nuestro principal hallazgo fue que la cv en el tracto respiratorio superior al ingreso hospitalario se correlacionó con la gravedad de esa enfermedad y la muerte. Los datos coinciden con los de varios reportes,12-15 pero contrastan con los de otros.16-18 Estas diferencias pueden explicarse por las diferencias en los cebadores utilizados en los ensayos de RT-PCR, el tamaño de la muestra, los criterios de gravedad clínica, entre otras características. Fang et al. describieron que la CV se mantuvo constantemente alta durante el curso de la enfermedad grave y crítica,19 y que se mantuvo alta hasta la muerte en los pacientes que fallecieron.20 Por lo tanto, la CV se perfila como un parámetro viral relevante para predecir la progresión de la enfermedad.
La CV puede considerarse como un biomarcador de fuerte pronóstico cuando se analiza junto con otros factores de riesgo de gravedad y muerte en los pacientes con COVID-19. En otras infecciones virales, como la causada por el virus sincitial respiratorio, se ha descrito una correlación entre una CV alta y la gravedad de la enfermedad,21 asociación que también se ha observados con otros virus respiratorios como la influenza B.5 La CV del virus de la influenza tipo A H1N1 en pacientes que sufrieron neumonía fue mayor que en pacientes con enfermedad más leve, lo que sugiere que la cv también tiene un valor predictivo importante en las infecciones respiratorias.22
Se han identificado varios factores de riesgo que aumentan la mortalidad entre los pacientes diagnosticados con COVID-19: está bien documentado que los pacientes con antecedentes de diabetes, hipertensión, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular, obesidad y envejecimiento experimentan síntomas más graves y peores resultados ante COVID-19,23 condiciones que se observaron con mayor frecuencia en nuestros pacientes con curso clínico grave y crítico que fallecieron. La edad avanzada se ha correlacionado con una mayor CV; en nuestro grupo, los pacientes que fallecieron fueron significativamente mayores que quienes sobrevivieron, lo cual podría sugerir que la inmunosenescencia está implicada como obstáculo para que se produzca una respuesta inmune completa.24 Comorbilidades como la diabetes mellitus y la hipertensión también se han relacionado con peores resultados y mayor CV,23 condición que fue más prevalente en los pacientes en estado crítico y que fallecieron.
Conclusión
En conclusión, y aunque todavía existen grandes vacíos en el conocimiento de la patogenia de COVID-19, este trabajo refuerza el papel de la CV como un parámetro viral relevante para predecir la progresión de la enfermedad y puede considerarse como un biomarcador pronóstico, además de otros factores de riesgo bien documentados de gravedad y mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19.
