nova página do texto(beta)
Espanhol (pdf)
Artigo em XML
Referências do artigo
Tradução automática
Enviar este artigo por email
Citado por SciELO 
Similares em
SciELO 
Permalink
Introducción
La enfermedad de Pompe (EP) es una miopatía metabólica rara, progresiva y a menudo fatal, causada por mutaciones en el gen GAA, que dan lugar en forma secundaria a deficiencia o ausencia de alfa-glucosidasa ácida, con el consecuente almacenamiento de glucógeno en los lisosomas de los músculos.1
El fenotipo varía según la edad de inicio, el involucramiento de órganos y la velocidad de progresión de la enfermedad. El espectro clínico es heterogéneo, pero en un intento de clasificar la enfermedad en función de la presentación clínica se ha dividido en formas infantiles (clásica y no clásica) y de inicio tardío (juvenil y del adulto).2.
Los pacientes con EP de inicio infantil presentan miocardiopatía hipertrófica desde los primeros meses de vida, debilidad muscular e hipotonía. La muerte ocurre por insuficiencia cardiorrespiratoria generalmente antes del primer año de vida. La EP infantil no clásica progresa más lentamente; los síntomas habitualmente comienzan antes de los 12 meses de edad y los pacientes pueden sobrevivir más allá del primer año de vida.3
La terapia de reemplazo enzimático (TRE) con alglucosidasa (alfa-glucosidasa ácida recombinante humana) es el tratamiento específico actual de la EP.4
En este trabajo describimos el genotipo y características de siete pacientes mexicanos con EP infantil.
Métodos
Revisión retrolectiva de expedientes clínicos de pacientes con EP infantil. Se contactó a médicos que habían diagnosticado o tratado a pacientes con EP de inicio infantil en México que aceptaron participar enviando información de forma anónima y confidencial. De todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado para manejo de datos, acorde a los lineamientos de cada institución de salud y a las buenas prácticas clínicas internacionales. La enfermedad se confirmó mediante determinación de actividad enzimática de alfa-glucosidasa ácida en gota de sangre seca y estudio molecular del gen GAA, el cual se llevó a cabo mediante secuenciación de nueva generación.
Se revisaron bases de datos de variantes patogénicas de EP; la clasificación de estas en patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna y benigna se efectuó de acuerdo con las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica. Se analizaron los datos clínicos con estadística descriptiva.
Resultados
Se reportan siete niños mexicanos con EP de inicio infantil. Dos pacientes fueron diagnosticados en la Ciudad de México, uno en Aguascalientes, uno en Yucatán, uno en Veracruz, uno en Baja California Sur y otro en Tabasco. La mediana de edad de inicio de los síntomas fue cuatro meses (rango de uno a 12 meses) y al diagnóstico, ocho meses (rango de cuatro a 16 meses). Los especialistas responsables del diagnóstico fueron genetistas y pediatras. La enfermedad se confirmó mediante determinación de la actividad enzimática de alfa-glucosidasa ácida y análisis molecular. Ningún paciente fue sometido a electromiografía o a biopsia de músculo. En un paciente se registró antecedente familiar sugerente de EP (sin diagnóstico confirmado): una hermana que murió a los 12 meses de insuficiencia cardiorrespiratoria e hipotonía. Todos los pacientes presentaban cardiomiopatía diagnosticada por ecocardiograma. La creatina cinasa media basal fue de 1090 UI/L (rango 246-1924 UI/L) (Tabla 1).
Tabla 1 Características de siete pacientes mexicanos con enfermedad de Pompe infantil
| Paciente | Estado de procedencia | Sexo | Edad en meses | AHF | Estado al informe | CK basal (UI/L) | Cardiomiopatía | Ventilación mecánica | TRE | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Al iniciar síntomas | Al diagnóstico | Al informe | |||||||||
| 1 | Ciudad de México | F | 1 | 4 | NA | No | Falleció(4 meses) | 1830 | Sí | Sí | No |
| 2 | Aguascalientes | M | 3 | 4 | NA | No | Falleció (7 meses) | NR | Sí | Sí | Sí (3 dosis) |
| 3 | Yucatán | F | 2 | 12 | 28 | No | Vivo | 786 | Sí | No | Sí (26 dosis y sigue en TRE) |
| 4 | Ciudad de México | M | 3 | 4 | NA | Sí | Falleció (57 meses) | 246 | Sí | No | Sí (4 años) |
| 5 | Veracruz | F | 4 | 10 | NA | No | Falleció (10 meses) | 1924 | Sí | Sí | 1 dosis |
| 6 | Baja California Sur | M | 12 | 16 | NA | No | Falleció (18 meses) | 666 | Sí | Sí | Sí (4 dosis) |
| 7 | Tabasco | F | 6 | 6 | NA | No | Falleció (siete meses) | NR | Sí | Sí | No |
AHF: antecedentes heredofamiliares; CK: creatina cinasa; TRE; terapia de reemplazo enzimático.
Al momento de este informe, solo una paciente continuaba viva: una niña de 28 meses en quien se inició TRE con alglucosidasa alfa a partir de los 14 meses. Tres niños manifestaron la sintomatología antes de los 12 meses de edad, pero sobrevivieron más allá de esta edad, lo cual sugiere la forma infantil no clásica. De los seis pacientes fallecidos, cuatro murieron antes de los 12 meses de edad, uno a los 18 meses y otro a los 57 meses de edad. Las características de los pacientes se detallan en la Tabla 1.
En la Tabla 2 se describe la cuantificación enzimática de alfa-glucosidasa ácida y las variantes patogénicas de los pacientes en los dos alelos del gen GAA. Todos tenían actividad enzimática inferior a la normal. Los pacientes 1, 2, 4, 6 y 7 eran homocigotos a una variante patogénica de EP. El paciente 5 era heterocigoto con distintas variantes patogénicas en el exón 14. La paciente 3 presenta una variante patogénica en el exón 14 y una variante de significado incierto en el exón 19.
Tabla 2 Mutaciones y predicción de la severidad, fenotipo y CRIM en siete niños mexicanos con enfermedad de Pompe infantil
| Paciente | Enzima (nmol/mL/hora) | Mutación 1 | Mutación 2 | Predicción de la severidad | Predicción del fenotipo | Predicción del CRIM |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 0.13 | Exon 17 c.2431dup (p.Leu811Profs*73) | Exon 17 c.2431dup (p.Leu811Profs*73) | Muy severa | Infantil clásico | Negativo |
| 2 | 0.97 | Exon 18 c.2560C>T (p.Arg854Ter) | Exon 18 c.2560C>T (p.Arg854Ter) | Muy severa | Infantil clásico | Negativo |
| 3 | 0.06 | Exon 14 c.1979G>A (p.Arg660His) | Exon 19 c.2799G>A(p.Lys933Lys) | Potencialmente menos severa | De la infancia | Positivo |
| 4 | 0.6 | Exon 3 c.655G>A (p.Gly219Arg) | Exon 3 c.655G>A (p.Gly219Arg) | Potencialmente menos severa | Infantil clásico | Positivo |
| 5 | 0.3 | Exon 14 c.1615G>A (p.Glu539Lys) | Exon 14 c.1987delC(p.Gln663Serfs*33) | Muy severa | Infantil clásico | Negativo |
| 6 | 0.14 | Exon 10 c.1447G>A (p.Gly483Arg) | Exon 10 c.1447G>A (p.Gly483Arg) | Potencialmente menos severa | Infantil clásico | Positivo |
| 7 | 0.06 | Exon 14 c.1987delC (p.Gln663Serfs*33) | Exon 14 c.1987delC (p.Gln663Serfs*33) | Muy severa | Infantil clásico | Negativo |
CRIM: cross-reactive immunologic material.
Sobre la correlación genotipo-fenotipo en nuestra serie, conforme a las bases de datos de variantes del gen GAA en la EP se identificó que los pacientes 1, 2, 5 y 7 tenían un genotipo que predice una enfermedad severa (variantes patogénicas c.2431dup, c.2560C>T, c.655G>A, c.1987delC) y CRIM (cross-reactive immunologic material) negativo; murieron antes del primer año de vida. Los pacientes 3, 4 y 6 presentaron un genotipo que predice una enfermedad potencialmente menos severa (variantes patogénicas c.1979G>A, c.655G>A, c.1447G>A) y lograron sobrevivir después de los 12 meses (Tabla 2).
Discusión
La EP es una miopatía metabólica rara de espectro clínico heterogéneo. En un intento por clasificar la enfermedad en función de la presentación clínica, se ha dividido en formas infantiles (clásicas y no clásicas) y de inicio tardío (aparición juvenil y adulta).5 La incidencia parece variar según el origen étnico y la geografía. La forma de inicio infantil tiene una frecuencia estimada de 1:138 000 recién nacidos vivos y la incidencia general de la EP es de aproximadamente 1:40 000, que incluye la enfermedad de inicio tardío.6 En México se desconoce su incidencia.
En este reporte de casos describimos el genotipo y características de siete pacientes mexicanos con EP de inicio infantil.
Kishani et al. estudiaron a 168 pacientes con EP infantil y reportaron cardiomegalia (92 %), hipotonía (88 %), miocardiopatía (88 %), dificultad respiratoria (78 %), debilidad muscular (63 %), dificultades para la alimentación (57 %) y falla de medro (53 %).6 Todos los pacientes que describimos presentaban cardiomiopatía y debilidad muscular y cinco (71.4 %), dificultades para la alimentación y falta de crecimiento.
En la literatura se reporta que en promedio la mediana de edad al inicio de los síntomas es de dos meses (rango de 0 a 12 meses), al diagnóstico de 4.7 meses, al requerir ventilación mecánica de 5.9 meses y a la muerte de 8.7 meses (rango de 0.3 a 73.4 meses).6 En nuestra serie, la edad al inicio de los síntomas fue de cuatro meses (rango de uno a 12 meses) y al diagnóstico de ocho meses (rango de cuatro a 16 meses). El retraso en el diagnóstico puede deberse al desconocimiento de la EP en el ámbito médico, por lo que es importante insistir que esta enfermedad debe considerarse en todo bebé con hipotonía, especialmente si se asocia a cardiomiopatía.
La muerte ocurre antes de los 12 meses de edad en la EP infantil clásica. En la variante no clásica, la progresión de la enfermedad es más lenta, la miocardiopatía menos grave y los pacientes pueden sobrevivir más allá del primer año de vida, aunque los síntomas comienzan antes de los 12 meses.6 En nuestra serie, tres pacientes tenían EP infantil no clásica: una paciente, en quien se inició la TRE a los 14 meses, al momento de este informe tenía 28 meses; otro manifestó los síntomas iniciales a los 12 meses, se empezó la TRE a los 16 meses y sobrevivió hasta los 18 meses; otro paciente fue diagnosticado a los cuatro meses y se inició TRE a los seis meses, con la que sobrevivió casi hasta los cinco años. El curso clínico de la enfermedad ha cambiado con el advenimiento de la terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa.7
El diagnóstico clínico es confirmado por la ausencia o reducción acentuada de la actividad de la alfa-glucosidasa ácida.7 Todos los pacientes tenían baja actividad enzimática de alfa-glucosidasa ácida; posteriormente, el análisis molecular confirmó el diagnóstico. Ningún paciente requirió biopsia de músculo para establecer el diagnóstico, ya que el estudio en gota de sangre seca es rápido, sencillo y no invasivo.
Algunas investigaciones reportan que los pacientes con EP pueden presentar niveles elevados (raramente superiores a 2000 U/L) o normales de creatina cinasa.8,9 En nuestra serie, se encontraron niveles entre 246 y 1924 UI/L, similares a los reportados en otras publicaciones.
El gen GAA se localiza en el cromosoma 17q25, mide –28 kb de largo, contiene 20 exones y codifica un péptido de 952 aminoácidos con un peso molecular de 110 kDa.10 La “Pompe disease GAA variant database” (http://www.pompevariantdatabase.nl) enumera y clasifica todas las variantes reportadas del gen GAA, incluye datos clínicos de pacientes recolectados de la literatura, adapta el sistema de clasificación para la severidad de las variantes y agrega la predicción del CRIM de acuerdo con la variante patogénica.11
En nuestra serie, se observó una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo predicho. Los pacientes en los que se predijo una enfermedad severa murieron antes de los 12 meses de edad; los pacientes con una enfermedad predicha como menos severa sobrevivieron más allá de esa edad.
La presencia de variantes patogénicas puede variar de un país a otro. En China y Taiwán, las variantes más frecuentemente reportadas son c.2662G>T y c.1935C>A.12 En Brasil y Colombia, una de las variantes más comunes es c.2560C>T, al igual que en la población afroamericana.13-15 Uno de nuestros pacientes era homocigoto para esta variante.
Al-Hassnan reportó 18 pacientes con EP infantil quienes recibían TRE; tres presentaron la variante c.655G>A y todos murieron entre los 12 y 28 meses.16 Uno de nuestros pacientes en quien se identificó esta variante sobrevivió casi cinco años con TRE.
En México, la variante c.1987delC fue reportada previamente en la huasteca potosina.17,18 En nuestro estudio, en dos pacientes se identificó esta variante: uno de Veracruz y otro de Tabasco, lo cual plantea la teoría de que esta mutación no solo es típica de la huasteca potosina, sino que puede tener una frecuencia alélica elevada en otras regiones del país.
La variante c.2431dup, informada en publicaciones europeas, es una mutación panétnica con un posible efecto fundador en la población alemana.19
En las bases de datos genómicas encontramos casi todas las mutaciones reportadas, con la severidad, el fenotipo y el CRIM predichos,19 con excepción de las variantes c.2799G>A exón 19 y c.1615G>A exón 14.
A pesar de que la variante c.2799G>A exón 19 fue clasificada como de significado incierto al realizar nuestro análisis de las secuencias, se comporta como una mutación sinónima con un cambio lisina-lisina en la posición 933 de la proteína (p.Lys933Lys). Lo anterior hace pensar que esta mutación no concuerda con la actividad enzimática documentada en la paciente que la presentó ni explica los síntomas típicos de EP infantil. Creemos que la paciente tiene otra variante no detectada mediante la secuenciación de nueva generación y que es necesario complementar el análisis molecular que incluya regiones no codificantes más allá de los sitios flanqueantes exón/intrón.
El estatus CRIM es importante para predecir la respuesta al tratamiento con alglucosidasa alfa. Los pacientes CRIM positivos tienen mejor respuesta a la TRE que los pacientes CRIM negativos, quienes tienen respuesta pobre debido al desarrollo de anticuerpos anti-Rh GAA, que neutralizan la alglucosidasa alfa.20 El estatus CRIM se puede predecir con base en la mutación, ya que las bases de datos sobre variantes patogénicas de la EP incluyen la predicción del CRIM.
Esta evaluación no pretende generalizar la forma de presentación de la EP de inicio infantil en México, donde existe poca información al respecto, por lo que resulta esencial dar a conocer esta enfermedad rara para efectuar diagnósticos y tratamientos oportunos.
Conclusión
Este trabajo es una revisión de siete casos de EP de inicio infantil en México; cuatro de ellos tenían una forma muy severa de la enfermedad y murieron antes del primer año de vida (EP infantil clásica) y los otros tres tenían enfermedad menos severa (EP infantil no clásica). La correlación genotipo-fenotipo concordó con las bases de datos de EP, pero dos variantes no fueron identificadas.
