Introducción

En diciembre de 2019 aparecieron una serie de casos de neumonía atípica de etiología desconocida en la ciudad china de Wuhan, provincia de Hubei. Se documentó un primer ingreso hospitalario por neumonía atípica el día 16 de diciembre de 2019. Para el día 30 de diciembre se reportaron oficialmente los casos de neumonía atípica a la Comisión Nacional de Salud China. Los pacientes infectados presentaban un espectro clínico amplio, desde comportamiento asintomático hasta el desarrollo de neumonía, con síndrome de distrés respiratorio agudo, insuficiencia respiratoria aguda e incluso muerte. El día 7 de enero de 2020, el Centro Chino de Control y Prevención de Enfermedades identificó al agente etiológico como un nuevo coronavirus, aislado de la muestra de faringe de un paciente, que fue nombrado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como 2019-nCoV. Para el día 11 de enero se reportó la primera muerte por la enfermedad. Un día más tarde China compartió con el mundo el genoma del 2019-nCoV. El día 11 de febrero la OMS denomina al síndrome causado por el 2019-nCoV como COVID-19 (coronavirus disease 2019) y el Comité Internacional de Taxonomía Viral nombra al 2019-nCoV como SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave), dada la similitud en genética del 79% con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave y del 50% con el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio¹-⁵.

El primer caso fuera de China se documentó el día 13 de enero, en Tailandia. El 20 de enero en la provincia de Guandong, China, se corrobora la trasmisión de humano a humano. El día 21 de enero surge el primer caso en América, en el Estado de Washington, EE.UU., en un individuo con antecedente de viaje a China. Tres días más tarde, el 24 de enero, se documentan los primeros tres casos en Europa (París y Burdeos, Francia). Sin embargo, existe información publicada de que en Francia, mucho antes de que oficialmente se reportaran los primeros casos, en un análisis de muestras conservadas en congelación de un enfermo de 42 años, argelino, que radicaba años atrás en ese país, sin antecedentes de viaje reciente y que estuvo ingresado en la unidad de terapia intensiva (UTI) del 27 al 29 de diciembre de 2019 del hospital Groupe Hospitalier Paris Seine Saint-Denis, AP-HP (Bobigny, Francia), estas resultaron positivas a SARS-CoV-2, lo cual es un antecedente epidemiológico de relevancia⁶. Para el 30 de enero la OMS declara la enfermedad como una emergencia de Salud Pública de interés internacional. El día 14 de febrero la enfermedad llega a África, específicamente a Egipto. El 25 de febrero se identifica el primer caso en Oceanía (Australia).

En México se reportó el primer caso el día 28 de febrero en un individuo con antecedente de viaje a Europa (Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias). El 13 de marzo la OMS declara a la enfermedad como pandemia. El día 18 de marzo nuestro país registra el primer deceso. A la fecha (15 de junio) se registran oficialmente en México 150,264 casos acumulados y 17,580 defunciones. Al momento (julio de 2020), América se mantiene con el mayor número de casos activos y como centro mundial de la pandemia⁷-⁹.

Anormalidades hematológicas

Se han descrito varios factores que pueden contribuir a linfopenia asociada con COVID-19¹⁰, los linfocitos al expresar el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 en su superficie, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente los linfocitos y producir lisis celular o indirectamente bajo estímulos de niveles altos de citocinas proinflamatorias como interleucina (IL) 6, IL-2, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína inducible por interferón-g, proteína quimioatrayente de monocitos 1, macrophage inflammatory protein-1 α y tumor factor de necrosis alfa (TNF-α) se promueve la apoptosis de linfocitos B, T y subpoblaciones.

En uno de los primeros estudios epidemiológicos (1,099 pacientes) se documentó linfopenia al ingreso en el 83.2% de los enfermos, trombocitopenia en el 36.2% y leucopenia en el 33.7% de los casos⁴. En este mismo estudio aquellos pacientes que desarrollaron enfermedad severa (definida con base en los criterios de las guías de la Sociedad Americana de Tórax para neumonía comunitaria) presentaron recuentos de linfocitos más bajos que los que no la desarrollaron (promedio de 800 vs. 1,000 por mm³) y, de hecho, los que presentaron un punto final primario (ingreso a UTI, asistencia mecánica ventilatoria invasiva o muerte) tuvieron 300 linfocitos menos que aquellos individuos que no lo presentaron (promedio de 700 vs. 1,000 por mm³)⁴. En relación con las plaquetas, los pacientes que tuvieron enfermedad severa o el punto final primario previamente comentado desarrollaron cuentas menores que aquellos que no presentaron tales alteraciones (promedio de 172,000 vs. 137,500 para enfermedad no severa vs. severa; promedio de 169,000 vs. 156,500 para enfermos sin punto final primario vs. enfermos con punto final primario)⁴.

En otro estudio de 138 pacientes el promedio de leucocitos totales en pacientes no ingresados a UTI fue de 4,300 por mm³ vs. 6,600 en pacientes ingresados a UTI (p = 0.003); en cuanto a los neutrófilos, el promedio en los pacientes no UTI fue de 2,700 vs. 4,600 en pacientes UTI (p < 0.001); con relación a la cuenta de linfocitos el promedio en pacientes no UTI fue de 900 vs. 800 en pacientes UTI (p = 0.03). Si bien en este estudio el promedio de plaquetas de pacientes no UTI fue mayor (165,000) vs. UTI (142,000), la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.78). En relación con el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) no se encontraron anormalidades predictivas. El dímero D (DD) de pacientes no UTI fue sensiblemente menor (166) vs. el de pacientes UTI (414), con p < 0.001. En esta misma publicación se hizo una valoración dinámica de algunos parámetros, indicando que durante su hospitalización los que no sobrevivieron desarrollaron linfopenias más profundas, leucocitosis y neutrofilia de mayor magnitud y niveles de DD más elevados³.

En otra publicación (de 52 pacientes críticos) también se documentó linfopenia en el 80% de los enfermos críticos, teniendo como promedio 620 en no sobrevivientes vs. 740 en sobrevivientes. En esta misma publicación el tiempo de protombina en segundos fue de 12.9 en no sobrevivientes vs. 10.9 en sobrevivientes¹¹.

Otro artículo que incluyó 99 pacientes documentó leucocitosis en el 24% de los casos, neutrofilia en el 38%, linfopenia en el 35%, trombocitopenia en el 12% y anemia en el 50% de los enfermos. En cuanto a las pruebas de hemostasia, el alargamiento del TP se presentó en el 30% y el del TTPa en el 16% de los individuos. El DD aumentó en el 36% de los casos¹².

Hay evidencia publicada en otro trabajo (21 pacientes) sobre las anormalidades de las subpoblaciones de linfocitos T: con disminución de los TCD4+, TCD8+ y NK (natural killer), de la misma forma que los linfocitos T totales. Los linfocitos B no presentaron disminuciones en proporción o número, de hecho, proporcionalmente aumentaron en el 75% de los casos (Tabla 1)¹³.

Se correlacionó en un estudio con 60 pacientes una evolución clínica favorable en 37 (68%) pacientes que presentaban un conteo aumentado de linfocitos TCD8+ y linfocitos B posterior a tratamiento, en contraste con el resto, que presentaron una reducción de linfocitos B, linfocitos TCD8+ y un aumento en la relación CD4+/CD8+ posterior al tratamiento, considerándose estos últimos predictores de mal pronóstico¹⁴.

Por medio de metaanálisis de diferencias de medias ponderada, ya se encuentra documentado que la trombocitopenia es un factor de incremento de riesgo de enfermedad grave y de mortalidad; por lo que debe servir como un indicador clínico de agravamiento de la enfermedad durante la hospitalización. Dicha evidencia se obtuvo con base en un metaanálisis que incluyó nueve estudios clínicos con 1,779 pacientes. En este documento se encontró que la trombocitopenia se asoció a un riesgo cinco veces mayor de presentar formas graves de la enfermedad (odds ratio [OR]: 5.1; IC 95%: 1.8-14.6)¹⁵.

Otro metaanálisis que incluyó 12 series de casos con un total de 2,282 casos, demostró que existe un recuento de linfocitos significativamente menor en pacientes con COVID-19 graves (admisión a UTI, uso de ventilación mecánica o muerte) con una diferencia de medias de 0.31 × 10⁹/l en comparación con el grupo no grave (IC 95%: –0.42 a –0.19 × 10⁹/l), con una OR de 2.17 (IC 95%: 1.0-4.6). La presencia de linfopenia se asocia con un riesgo tres veces mayor de cursar con infección grave por SARS-CoV-2¹⁶.

También otro parámetro que correlaciona con el pronóstico es el índice plaqueta:linfocito durante el pico máximo de elevación de plaquetas durante el internamiento. La publicación que soporta tal índice derivó del análisis de 30 enfermos con un valor de p = 0.001 (626 para los enfermos más graves vs. 262 para enfermos no graves)¹⁷.

En una publicación de características clínicas y de parámetros hematológicos de pacientes que han muerto por COVID-19 (estudio con 113 pacientes que fallecieron) se documentó que el 50% de los que murieron presentaban leucocitosis vs. el 4% de los que se recuperaron; además, aquellos que murieron presentaron linfopenia persistente y de mayor magnitud que los recuperados (el 39% de los decesos presentaron < 500 linfocitos por mm³ vs. el 5% de los recuperados). El TP se encontró significativamente alargado en los decesos vs. los individuos recuperados, a diferencia del TTPa, en el que no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. El DD, al igual que en otros estudios, se encontró en niveles mayores en los individuos que murieron que en los recuperados (4.6 vs. 0.6 µg/ml). De este mismo parámetro el 35% de los decesos tuvieron niveles > 21 mg/ml, en comparación con un 2% de los sobrevivientes. No se encontraron diferencias significativas en los niveles de inmunoglobulina A, G, o M. El receptor de IL-2, los niveles de IL 1a, 6, 8, 10 y el TNF-α fueron mayores en los no sobrevivientes¹⁸.

Anormalidades hemostásicas

La hemostasia es uno de los elementos que con mayor prominencia se afectan en la infección por SARS-CoV-2. En una publicación que incluyó 183 pacientes se documentaron en individuos no sobrevivientes a la infección, con diferencias estadísticamente significativas: alargamiento de TP, aumento de DD y aumento productos de degradación del fibrinógeno (PDF) (Tabla 2)¹⁹.

En otro estudio efectuado en 94 pacientes con respecto a la hemostasia se encontraron las siguientes anormalidades entre un grupo control y pacientes con coronavirus: disminución de los valores de antitrombina y aumento de los niveles de DD, de los PDF y del fibrinógeno (en pacientes infectados). Las diferencias fueron estadísticamente significativas (Tabla 3)²⁰.

Dadas las anormalidades de la hemostasia y los múltiples esfuerzos terapéuticos que se han venido generando, una de las primeras publicaciones que tuvo como objetivo valorar el efecto de las heparinas (fraccionada y no fraccionada) sobre la supervivencia de estos enfermos pudo identificar a un subgrupo de enfermos con SARS-CoV-2 con elevación muy importante del DD (>3 μg/ml o > 6 veces sobre el límite superior normal) que se beneficiaban de tal intervención (mortalidad 32% en usuarios vs. 52.4% en no usuarios; p = 0.017)²¹.

Independientemente de los parámetros hemostásicos comentados previamente, el DD ha sido objeto de interés más profundo. Al momento ya existe evidencia por metaanálisis de diferencias de medias ponderadas que documenta un incremento notorio de la cantidad de DD en pacientes con enfermedad grave vs. enfermos no graves por coronavirus (diferencia de medias ponderada: 2.97 mg/l; IC 95%: 2.47-3.46 mg/l)²².

Otros biomarcadores clave para el pronóstico: procalcitonina, ferritina y proteína C reactiva

En la publicación de Guan, et al.⁴, de las primeras descriptivas en China sobre la infección por SARS-CoV-2, la gravedad de la enfermedad se asoció con una proteína C reactiva (PCR) elevada (> 10 mg/l), el 81.5% (110/135) vs. el 56.4% (371/658) de casos no graves (p < 0.001). Otro marcador bioquímico reportado como parámetro de gravedad es la elevación de procalcitonina (≥ 0.5 ng/ml) en el 13.7% (16/117) de los casos graves vs. el 3.7% (19/516) de los no graves (p < 0.001) en la mayoría de los casos asociada a coinfección bacteriana.

En el estudio Wu, et al.²³ se demuestra que la PCR de alta sensibilidad (> 5 mg/l) se asoció con el desarrollo de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (OR: 4.81; IC 95%: 1.52-15.27; p = 0.008). En el mismo estudio reportan niveles elevados de ferritina sérica (> 300 ng/ml) igualmente asociados a SDRA (hazard ratio [HR]: 3.53; IC 95%: 1.52-8.16; p = 0.003).

En el estudio de Deng, et al.²⁴, al ingreso hospitalario los pacientes que tuvieron un desenlace fatal presentaron un nivel de PCR significativamente más alto (109.25 [35.00-170.28] vs. 3.22 [1.04-21.80] mg) y no mostraron una mejoría significativa después del tratamiento. Los niveles de PCR se mantuvieron altos después del tratamiento en los no sobrevivientes.

En el estudio de Zhou, et al.²⁵, niveles más altos de ferritina sérica se asociaron con mayores probabilidades de muerte en el análisis univariante (OR: 9.10; IC 95%: 2.04-40.58; p = 0.004). Niveles de procalcitonina sérica más altos ≥ 0.5 ng/ml como variable continua se asociaron con mayores probabilidades de muerte en el análisis univariante (OR: 13.75; IC 95%: 1.81-104.40; p = 0.011).

Serie de casos de 21 pacientes críticos con SDRA²⁶ donde se reporta la media de procalcitonina basal de 1.8 (IC 95%: 0.12-9.56 ng/ml), de los cuales un 67% tuvieron un desenlace fatal.

El estudio de Huang²⁷ incluyó 41 pacientes, de los cuales 3/12 (25%) pacientes que necesitaban ingreso a UTI presentaron niveles elevados de procalcitonina, frente a 0/27 en pacientes estables.

En estudio de Wang, et al.²⁸ el 75% (27/36) de los pacientes de la UTI presentaban procalcitonina alta frente al 21.6% (22/102) de los pacientes que no ameritaron ingreso a UTI (p < 0,001).

En el metaanálisis realizado por Lippi, et al.²⁹, en el cual se incluyeron cuatro estudios publicados, se concluye que el aumento de procalcitonina sérica se asocia con un riesgo casi 5 veces mayor de infección grave (OR: 4,76; IC 95%: 2.74-8.29). La síntesis de procalcitonina es inhibida por el interferón gamma, cuya concentración aumenta durante las infecciones virales, por lo que su valor permanece generalmente dentro del rango de referencia en varios pacientes con infección por SARS-coV-2 no complicada, pero su aumento sustancial reflejaría una coinfección bacteriana en aquellos que desarrollan una forma grave de enfermedad.

Alteraciones morfológicas en infección por SARS-CoV-2

En un estudio italiano³⁰ se describen diferentes imágenes hematológicas observadas en las diferentes fases de infección por SARS-CoV-2 en sangre periférica. En la fase temprana, determinada como el ingreso hospitalario o a los pocos días de este, se describe una pronunciada reacción granulocitaria tóxica con desgranulopoyesis, particularmente neutrófilos hipergranulares no segmentados con múltiples vacuolas, algunos con núcleos pseudo Pelger like bilobulados y no segmentados, formas inmaduras de la serie granulocitaria, principalmente mieloblastos y mielocitos. En una fase tardía, posterior a recibir varios días de tratamiento, se describe un cambio morfológico hacia una activación linfocitaria con aumento numérico significativo y una expresión morfológica heterogénea, algunos linfocitos reactivos poliploides grandes con citoplasma hiperbasofílico.

Un reporte de caso describe la presencia de hemofagocitosis e hiperplasia eritroide en la medula ósea de paciente con infección por SARS-CoV-2 grave³¹. La hemofagocitosis es un hallazgo patológico por el cual los macrófagos engullen a las células sanguíneas del huésped, se caracteriza por la presencia de eritrocitos, plaquetas o leucocitos en el citoplasma de los macrófagos.

Otro reporte de caso³² mostró en el frotis de sangre periférica linfocitos atípicos reactivos. Destacaron entre ellos linfocitos linfoplasmocitoides con un núcleo excéntrico, citoplasma profundamente basófilo y un halo claro perinuclear. También se observaron linfocitos con inclusiones citoplasmáticas prominentes (células Mott).

Experiencia de un centro

En el Hospital General de México Dr Eduardo Liceaga se tienen datos preliminares de 216 pacientes con afección por SARS-CoV-2, de los cuales un 22% presentaros linfopenia severa (< 500 mm³) al ingreso hospitalario, un 56% con concentraciones de DD superiores a 1,000 ng/ml, prolongación de tiempos de coagulación TTPa 16% y TP 45%. En el 20% de los casos se reportó una trombocitopenia leve en fases tempranas de la enfermedad, en el 65% con niveles de ferritina mayores a 500 ng/ml y en el 12.5% con niveles de procalcitonina arriba de 5 mg/l. Una mortalidad reportada del 38% del total de hospitalizados.

Conclusiones

En las siguientes dos tablas se presentan las conclusiones de las anormalidades hematológicas y hemostásicas encontradas en pacientes con infección por SARS-CoV-2, así como sus principales implicaciones pronósticas.

Lo anterior indica que la infección por este virus provoca anormalidades de gran trascendencia en nuestra especialidad (hematología), independientemente de la fisiopatogenia de las alteraciones pulmonares y sistémicas, en donde se implica principalmente a la inmunotrombosis (Tablas 4 y 5).