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Introducción
La prevalencia de la enfermedad de Parkinson (EP) aumenta a medida que la población envejece. En México, la densidad de incidencia notificada entre 2014 y 2017 fue de 9.48 por 100,000 personas-año, lo que resulta en un problema de salud pública1. Los mecanismos fisiopatológicos de la EP no se comprenden completamente. Se ha sugerido que las vías superpuestas, incluidas alteraciones mitocondriales, la neuroinflamación y la agregación de proteínas, interactúan en la patogénesis y el desarrollo de la enfermedad2.
La interacción entre diferentes factores ambientales y genéticos podría contribuir de manera importante al desarrollo de la EP3. Existe evidencia actual que sugiere que algunas comorbilidades pudieran estar asociadas con el riesgo o con la protección para el desarrollo de la EP4,5. Entre estos, los factores de riesgo cardiometabólico principales han despertado gran interés.
Los factores que favorecen un estado proinflamatorio y el metabolismo alterado de los radicales libres convergen en la disfunción mitocondrial, vinculando la neurodegeneración con la resistencia a la insulina en una vía común6.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha relacionado no solo con el riesgo de desarrollar EP, sino también como un factor modificador en la progresión y la historia natural de la enfermedad7,8. Además, la mayoría de los estudios epidemiológicos, aunque no todos, han reportado una asociación entre la DM2 y un mayor riesgo de EP9-11.
Los estudios epidemiológicos que abordan la asociación entre la hipertensión arterial (HTA) y la EP han sido contradictorios, con algunos estudios identificando a la HTA como un riesgo y otros como un factor protector12,13. De manera similar, la dislipidemia ha sido un tema controvertido en cuanto a si es un factor de riesgo o de protección para la EP13,14. Finalmente, la asociación entre el índice de masa corporal (IMC) y la EP tampoco ha sido concluyente. Algunos estudios sugieren que no existe una relación significativa entre el IMC y el desarrollo de la EP15,16. Por otro lado, otros estudios que incluyen metaanálisis mostraron que tanto el sobrepeso como el bajo IMC podrían ser un factor de riesgo relevante17-19.
Establecer la interacción de patologías es un punto de partida relevante para identificar posibles áreas de intervención. Con el envejecimiento de la población, aumentará la prevalencia de patologías cardiometabólicas y neurodegenerativas.
El objetivo de este estudio de casos y controles es evaluar la relación entre la EP y las principales comorbilidades cardiometabólicas en una muestra de América Latina para enriquecer el conocimiento actual.
Materiales y métodos
Se incluyeron pacientes consecutivos diagnosticados con EP utilizando los Criterios de diagnóstico clínico para la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento20 en la Clínica de Trastornos del Movimiento del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (Ciudad de México, México) entre 2016 y 2019. Se excluyeron los sujetos con hipertensión secundaria, enfermedad pancreática, hipotiroidismo o hipertiroidismo, o cualquier tipo de enfermedad renal.
Los controles, de 50 años de edad o más, se reclutaron en la sala de espera de la consulta externa. Todos los sujetos aceptaron participar y otorgaron su consentimiento firmado. Los mismos criterios de exclusión fueron considerados para el grupo de control. Además, los antecedentes personales o de familiares en primer grado de enfermedad neurológica o neuropsiquiátrica también fueron considerados como criterios de exclusión para este grupo.
La evaluación de la historia cardiometabólica se recogió mediante un cuestionario semiestructurado que constaba de varias partes. En primer lugar, se recopilaron variables sociodemográficas que incluían edad y sexo. A todos los sujetos se les interrogó sobre el diagnóstico conocido de DM2, duración de la enfermedad y cualquier tratamiento hipoglucemiante. La segunda parte evaluó la presencia del diagnóstico de HTA, la duración de la enfermedad y cualquier tratamiento antihipertensivo. En la siguiente parte, se evaluó el diagnóstico de dislipidemia incluyendo la duración de la enfermedad y el uso de fármacos hipolipemiantes. Si los sujetos tomaban un fármaco hipoglucemiante, antihipertensivo o hipolipemiante sin una indicación conocida, se profundizó en la historia clínica para conocer la indicación. Se excluyó a los sujetos que tomaban cualquiera de estos fármacos sin un motivo conocido. En caso necesario, se proporcionó a los sujetos una lista completa de medicamentos para ayudarlos a recordar el nombre.
La última parte evaluó las variables antropométricas, incluida la altura (en metros) y el peso (en kilogramos) para el cálculo del IMC. Los sujetos fueron categorizados según su IMC en bajo peso, normal, sobrepeso y obesidad según los estándares internacionales.
El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética local (121/19) y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnoff para probar la normalidad. Todas las variables de interés tuvieron una distribución no paramétrica. Para la comparación de variables cuantitativas se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se evaluaron mediante la prueba de chi cuadrada. Las variables con diferencias estadísticamente significativas en el análisis bivariante se incluyeron en el análisis multivariante.
Para los análisis de regresión logística, la presencia de EP se definió como variable dependiente. Se utilizó la regresión logística simple para estimar las razones de momios (OR) de cada variable independiente, seguida de una regresión logística multivariante por pasos. Se utilizó la prueba de Hosmer-Lemeshow para determinar la bondad de ajuste. Se estableció un valor de p < 0.05 para significancia estadística. Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, versión 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Se incluyeron un total de 781 personas con EP (56.5% hombres) y 1,000 controles (44.4% hombres). La tabla 1 muestra la comparación completa de las principales variables entre ambos grupos.
Tabla 1 Comparación de las principales variables entre controles y los sujetos con enfermedad de Parkinson (EP)
| Controles (n = 1,000) | EP (n = 781) | p | |
|---|---|---|---|
| Sexo | |||
| Masculino n (%) | 444 (44.4) | 442 (56.6) | < 0.001* |
| Femenino n (%) | 556 (55.6) | 339 (43.4) | < 0.001* |
| Edad | |||
| Media±DE | 57.8 ± 15.4 | 62.9 ± 13.2 | < 0.001† |
| Diagnósticos | |||
| Diabetes mellitus | 132 (13.2%) | 128 (16.4%) | 0.06* |
| Hipertensión | 225 (22.5%) | 250 (32%) | < 0.01 – |
| Dislipidemia | 141 (14.1%) | 139 (17.8%) | 0.03 – |
| IMC | |||
| Media±DE | 27.1 ± 4.8 | 26.5 ± 4.8 | < 0.01† |
| Normal (%) | 325 (32.5%) | 292 (37.4%) | 0.03* |
| Bajo peso (%) | 16 (1.6%) | 20 (2.6%) | 0.15* |
| Sobrepeso (%) | 401 (40.1%) | 302 (38.7%) | 0.54* |
| Obesidad (%) | 258 (25.8%) | 167 (21.4%) | 0.03* |
*Prueba de chi cuadrada.
†Prueba U de Mann-Whitney.
IMC: índice de masa corporal; DE: desviación estándar.
La HTA y la dislipidemia fueron más frecuentes en el grupo de EP en comparación con los controles. No se encontró diferencia estadísticamente significativa en la prevalencia de DM2 entre grupos, aunque la DM2 fue algo más frecuente y con tendencia a la significancia estadística en el grupo de EP. Finalmente, los sujetos con EP tenían un IMC más bajo en comparación con los controles. En el grupo de EP, el peso normal fue más frecuente en comparación con los controles. Por otro lado, la obesidad fue más frecuente en los controles que en el grupo de EP.
En el análisis bivariante, mediante regresión logística simple, la HTA (OR: 1.62; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.31-2.01; p < 0.001) y la dislipidemia (OR: 1.31; IC 95%: 1.01-1.70; p = 0.03) se encontraron como factores de riesgo para la EP. Por otro lado, la presencia de obesidad mostró ser un factor protector para la EP (OR: 0.72; IC 95%: 0.56-0.93; p = 0.01). Además, el sexo femenino también demostró ser un factor protector (OR: 0.61; IC 95%: 0.51-0.74; p < 0.001).
Posterior a ajustar por edad y sexo en el análisis multivariante, solo la HTA persistió como factor de riesgo independiente (OR: 1.32; IC 95%: 1.05-1.67; p = 0.02) y la obesidad permaneció como factor protector (OR: 0.72; IC 95%: 0.56-0.93; p = 0.01). En la tabla 2 se muestra una descripción completa del modelo. La presencia de DM2 se incluyó en el modelo debido a fundamentos teóricos, aunque no se alcanzó una significación estadística en el análisis bivariante.
Tabla 2 Modelo de regresión logística utilizando a la enfermedad de Parkinson como variable dependiente
| Modelo | B | Exp (B) | IC 95% | p | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Edad | 0.024 | 1.024 | 1.024 | 1.018 | < 0.001 |
| Sexo femenino | –0.483 | 0.617 | 0.617 | 0.509 | < 0.001 | |
| 2 | Edad | 0.022 | 1.022 | 1.015 | 1.029 | < 0.001 |
| Sexo femenino | –0.487 | 0.615 | 0.507 | 0.745 | < 0.001 | |
| 3 | HTA | 0.281 | 1.324 | 1.058 | 1.657 | 0.014 |
| Edad | 0.021 | 1.022 | 1.014 | 1.029 | < 0.001 | |
| Sexo femenino | –0.486 | 0.615 | 0.508 | 0.745 | < 0.001 | |
| HTA | 0.272 | 1.313 | 1.047 | 1.645 | 0.018 | |
| DM2 | 0.092 | 1.097 | 0.835 | 1.441 | 0.507 | |
| 4 | Edad | 0.021 | 1.021 | 1.014 | 1.029 | < 0.001 |
| Sexo femenino | –0.491 | 0.612 | 0.505 | 0.741 | < 0.001 | |
| HTA | 0.254 | 1.289 | 1.026 | 1.62 | 0.029 | |
| DM2 | 0.088 | 1.092 | 0.831 | 1.435 | 0.529 | |
| Dislipidemia | 0.143 | 1.154 | 0.884 | 1.506 | 0.293 | |
| 5 | Edad | 0.02 | 1.02 | 1.013 | 1.028 | < 0.001 |
| Sexo femenino | –0.491 | 0.612 | 0.505 | 0.742 | < 0.001 | |
| HTA | 0.281 | 1.324 | 1.052 | 1.666 | 0.017 | |
| DM2 | 0.102 | 1.108 | 0.841 | 1.458 | 0.466 | |
| Dislipidemia | 0.17 | 1.186 | 0.907 | 1.551 | 0.213 | |
| IMC | 0.033 | |||||
| Bajo peso | 0.376 | 1.457 | 0.728 | 2.917 | 0.288 | |
| Sobrepeso | –0.184 | 0.832 | 0.665 | 1.04 | 0.106 | |
| Obesidad | –0.329 | 0.72 | 0.555 | 0.933 | 0.013 | |
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; HTA: hipertensión arterial sistémica;
DM2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de masa corporal.
Discusión
Este es el primer estudio de casos y controles mexicano que evalúa la asociación de las principales comorbilidades cardiometabólicas y la EP. Nuestro estudio no encontró una proporción diferente de DM2 en los pacientes con EP en comparación con los controles, aunque se observó una tendencia. Por otro lado, encontramos que el grupo de EP tenía un perfil diferente, leve pero significativo, en otros factores de riesgo cardiometabólico en comparación con la población general. El grupo de EP tuvo mayor frecuencia de HTA y dislipidemia, y menor frecuencia de obesidad.
Al respecto, nuestro estudio contrasta con algunos datos epidemiológicos publicados basados en estudios prospectivos que han reportado un mayor riesgo de EP en pacientes con DM2. En este sentido, un metaanálisis publicado por Yue, et al. mostró que los estudios prospectivos realizados en diferentes poblaciones pueden variar significativamente9. Por ejemplo, un estudio retrospectivo de Taiwán y estudios prospectivos de EE.UU. y Finlandia reportaron un aumento del riesgo. Por otro lado, otros estudios prospectivos de España y EE.UU. no lograron replicar estos resultados. Además, un estudio japonés retrospectivo mostró un efecto protector de 0.38 para la DM213. En general, esta evidencia sugiere que la etnia puede jugar un papel importante. El diseño del estudio también parece tener un papel importante. Un metaanálisis más reciente mostró que los estudios de cohorte proporcionaron pruebas sólidas de que la DM2 (OR: 1.29) se asociaba con un mayor riesgo de EP; por otro lado, los estudios de casos y controles mostraron una asociación inversa entre la DM2 y la EP (OR: 0.51)8. En nuestro estudio, la DM2 fue algo más frecuente en el grupo de EP pero sin alcanzar significación estadística a pesar de ser un estudio de casos y controles. A nuestro saber y entender, este es el primer informe sobre la población latinoamericana y merece una mayor investigación.
Hay pocos estudios epidemiológicos que aborden la asociación entre la HTA y la EP con resultados que van desde la ausencia de asociación10 hasta un factor protector13. Un metaanálisis reciente de Hou, et al. reportó una asociación de HTA preexistente con un mayor riesgo de desarrollo de EP12. Curiosamente, el subanálisis basado en características étnicas mostró que la mayor parte del efecto de riesgo fue el resultado de estudios asiáticos, mientras que una asociación baja o nula fue más común en estudios de población caucásica. Al respecto, nuestro estudio se suma al conocimiento actual al incluir la HTA como factor de riesgo independiente en una muestra latinoamericana.
Es posible que la relación entre la HTA y la EP no sea directa. El uso de propranolol se ha asociado con un mayor riesgo de EP21,22. Curiosamente, un estudio reciente informó un efecto protector de los betabloqueadores en la aparición de EP en pacientes no diabéticos, pero lo contrario en pacientes diabéticos con EP23.
En cuanto a la dislipidemia, nuestro estudio no encontró riesgo estadísticamente significativo después de ajustar por otras variables. Nuestros hallazgos están en línea con el estudio retrospectivo realizado por Yang, et al.10. Como en el caso de la HTA y los betabloqueadores, la asociación con dislipidemia podría estar más relacionada con el uso de estatinas que con los niveles de lípidos en sangre. Jeong, et al. reportaron que el uso de estatinas se asoció con un mayor riesgo de EP19. Por otro lado, un metaanálisis reciente mostró que la atorvastatina parece reducir el riesgo de EP24. Las interacciones entre las comorbilidades cardiometabólicas, los fármacos hipoglucemiantes, las estatinas y los hipoglucemiantes siguen siendo un tema difícil de dilucidar.
Por último, la asociación del IMC con la EP tampoco fue concluyente. Los estudios longitudinales no sugieren una relación significativa entre el IMC y el desarrollo de la EP19,20. Los metaanálisis han sido contradictorios reportando tanto al sobrepeso como al bajo IMC como factor de riesgo15,16. La salvedad más notable de estos estudios es que las personas con peso normal y bajo peso se agruparon, por lo que no fue posible evaluar el bajo peso como un posible factor de riesgo independiente. Un estudio sobre este tema que utilizó una base de datos nacional coreana encontró un riesgo de 1.28 para la EP en el grupo con bajo peso, en comparación con sujetos con IMC normal23. Por otro lado, el mismo estudio informó un posible efecto protector para el grupo con sobrepeso, similar a nuestros hallazgos.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, los sujetos del grupo de EP eran mayores. No solo la edad es el factor de riesgo más importante para la EP, sino que también puede ser cierto para todas las comorbilidades cardiometabólicas. Además, se encontró una diferencia en cuanto al sexo con menos mujeres en el grupo de EP. Si bien esto está en línea con los estudios epidemiológicos que informan una mayor prevalencia de EP en los hombres, especialmente en el grupo de 50 a 59 años25, no podemos descartar un sesgo de selección con mujeres más propensas a participar en el grupo de control. Debido a la gran muestra, el estudio de control pareado por sexo y edad habría sido difícil de lograr. No obstante, el modelo de regresión se ajustó para estas dos variables y tanto la HTA como la obesidad mantuvieron la significancia estadística. En segundo lugar, no se evaluó la relación temporal entre la aparición de comorbilidades y la aparición de la EP. A este respecto se puede argumentar que el momento del diagnóstico puede no ser realmente el momento de aparición de cualquiera de estas enfermedades evaluadas. La fase prodrómica de la EP puede durar hasta una década26, pero también la DM2, la HTA y la dislipidemia pueden permanecer sin diagnosticarse durante años, aunque estén presentes el estrés oxidativo y la inflamación crónica. Identificar el inicio real de la enfermedad, no el diagnóstico, requiere el uso de biomarcadores específicos a lo largo del tiempo. En tercer lugar, se utilizó un diagnóstico autoinformado y definiciones operativas amplias para definir la presencia o ausencia de todas las comorbilidades que están sujetas a un sesgo de recuerdo. Además, no se realizaron análisis de sangre; por tanto, no se pudo evaluar el control del riesgo cardiometabólico.
Conclusiones
Los sujetos con HTA tenían un mayor riesgo de tener EP, mientras que la obesidad proporcionó un menor riesgo de tener EP. La relación entre la enfermedad cardiometabólica, su tratamiento y la etiopatogenia de la EP parece ser extremadamente compleja dada la cantidad de datos contradictorios. Se requiere un estudio de cohorte prospectivo que evalúe los biomarcadores preclínicos tanto para la enfermedad cardiometabólica como para la EP para confirmar nuestros hallazgos.
