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Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) es uno de los padecimientos crónicos más prevalentes y devastadores debido a la asociada disminución en la calidad de vida, morbilidad y mortalidad1,2. Se ha descrito que los pacientes con ERC presentan alteraciones a nivel del eje hipofisario-adrenal3-5 causando trastornos hormonales. De hecho, el desequilibrio en los niveles de aldosterona y cortisol se ha asociado a un incremento en la mortalidad y a una disminución de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con ERC5-7.
Los síntomas y las alteraciones metabólicas presentes tanto en la ERC como en la disfunción adrenal pueden sobreponerse. Además, en el contexto de ERC y otras comorbilidades la IA pudiera ser infradiagnosticada, incluso por médicos con experiencia.
Estudios previos han demostrado que los pacientes con ERC en etapa terminal presentan niveles de cortisol de normales a elevados posterior a una prueba de estimulación con cosintropina a dosis de entre 1 mg (dosis baja) a 250 mg (dosis estándar). Sin embargo, dichos estudios se enfocaron en pacientes bajo terapia de reemplazo renal (TRR), incluyeron muestras pequeñas y las dosis empleadas de cosintropina variaban en cada estudio8-14. Adicionalmente, la reserva funcional adrenal no ha sido estudiada en pacientes con ERC etapas 3a a 5 con y sin TRR.
Por tal motivo, decidimos evaluar la función adrenal en pacientes del espectro completo de la ERC mediante una prueba de estimulación con cosintropina a dosis baja.
Materiales y métodos
Participantes
Se reclutaron de manera consecutiva adultos con diagnóstico previo de ERC etapas 3a a 5 según los criterios de la KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)15. De acuerdo con la tasa de filtrado glomerular (TFG) estimada mediante la ecuación CKD-EPI16 se dividió a los participantes en cuatro grupos: a) etapa 3, b) etapa 4, c) etapa 5 sin TRR, y d) etapa 5 con TRR.
Se excluyeron los pacientes con antecedente de enfermedad infecciosa aguda en los seis meses previos, enfermedad oncológica o tiroidea, así como pacientes con medicamentos que alteran el eje hipofisiario-adrenal. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Dr. José E. González de la Universidad Autónoma de Nuevo León y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.
Protocolo de estudio
Tras realizar una historia clínica completa y confirmar un ayuno de al menos ocho horas, se administró un 1 mg de adrenocorticotropina (ACTH) sintética (Cortrosyn®, Amphastar Pharmaceuticals Inc., Rancho Cucamonga, CA, EE.UU.) en bolo y se obtuvieron muestras de sangre a los 0, 30 y 60 minutos postestimulación para medir los niveles séricos de cortisol.
La insuficiencia adrenal (IA) se definió como un pico de cortisol menor a 496 nmol/l a los 30 o 60 minutos postestimulación.
Mediciones
La concentración de cortisol se midió mediante electro-quimioluminiscencia utilizando el analizador Cobas® e-411 con el kit comercial de Roche (Roche, SA de CV). El coeficiente de variación intraprueba e interprueba fue del 1.23 y 1.57% respectivamente. Todas las muestras de sangre se centrifugaron y se almacenaron a una temperatura de –20oC para posteriormente analizarlas simultáneamente.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra se calculó tomando en cuenta una diferencia de 8.6 mg/dl entre las medias del pico de cortisol de los pacientes con ERC bajo TRR y los pacientes con ERC sin TRR12. Para alcanzar un poder estadístico del 80% se estimó que se requerían al menos 12 pacientes de cada categoría de ERC. Se utilizaron medidas de tendencia central y dispersión para variables numéricas y frecuencias y porcentajes para las categóricas. Las comparaciones entre grupos de las variables numéricas paramétricas y no paramétricas se obtuvieron mediante las pruebas ANOVA y Kruskal-Wallis, respectivamente. Se condujeron análisis post hoc utilizando la corrección de Bonferroni. Para variables categóricas se utilizó la prueba de chi cuadrada de Pearson. El coeficiente de correlación de Pearson se utilizó para evaluar la correlación entre la TFG y la concentración sérica de cortisol. Un coeficiente de Pearson > 0.5 se estableció como evidencia de una correlación lineal de fuerza moderada. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. El análisis se realizó utilizando el software IBM SPSS Statistics v25 (IBM 2019).
Resultados
Se incluyeron un total de 60 pacientes con ERC (15 en cada grupo). Las características basales se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Características basales de los pacientes en las diferentes etapas de la ERC*
| Etapa 3 | Etapa 4 | Etapa 5 sin TRR | Etapa 5 con TRR | valor p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Edad | 58 (9.6) | 55.2 (8.2) | 52.4 (8.7) | 51.8 (15) | 0.36 |
| Sexo femenino | 9 (60) | 5 (33.3) | 6 (40) | 7 (46.7) | 0.5 |
| Creatinina | 1.6 (.42) | 3 (.57) | 6.2 (2.3) | 7.3 (3.3) | < 0.001 |
| TFG | 39 (7.8) | 21 (4.2) | 9.8 (3.9) | 8 (3.3) | < 0.001 |
| Meses con ERC | 12 (6-36) | 12 (8-24) | 12 (7-24) | 24 (12-72) | 0.37 |
| Peso | 75 (15) | 79.4 (21.5) | 76 (15) | 71.2 (21.6) | 0.6 |
| IMC | 30 (6.1) | 29.5 (5.9) | 29.2 (6.9) | 26.8 (6.5) | 0.53 |
| Presión arterial sistólica | 144 (12.6) | 136 (23) | 133.8 (25.3) | 148.4 (20.3) | 0.2 |
| Presión arterial diastólica | 77.5 (10.3) | 73.6 (1) | 75.7 (14.9) | 82.2 (15.7) | 0.3 |
| Hipertensión | 15 (100) | 14 (93.3) | 15 (100) | 15 (100) | 0.3 |
| Diabetes mellitus | 11 (73.3) | 11 (73.3) | 13 (86.7) | 14 (93.3) | 0.3 |
| Dislipidemia | 11 (73.3) | 4 (26.7) | 3 (20) | 5 (33.3) | 0.01 |
| Infarto agudo de miocardio | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 1 |
| Evento cerebrovascular | 4 (26.7) | 2 (13.3) | 1 (6.7) | 0 | 0.12 |
| Insuficiencia cardiaca | 4 (26.7) | 2 (13.3) | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 0.32 |
| Antihipertensivos | 15 (100) | 14 (93.3) | 15 (100) | 15 (100) | 0.38 |
| Agentes hipoglucemiantes | 3 (20) | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 1 (6.7) | 0.52 |
| Insulina | 8 (53.3) | 9 (60) | 10 (66.7) | 8 (53.3) | 0.86 |
| Aspirina | 3 (20) | 3 (20) | 2 (13.3) | 1 (6.7) | 0.69 |
| Estatinas | 12 (80) | 10 (66.7) | 8 (53.3) | 2 (13.3) | 0.002 |
| Fibratos | 1 (6.7) | 2 (13.3) | 0 | 1 (6.7) | 0.54 |
| Diuréticos | 9 (60) | 12 (80) | 10 (66.7) | 5 (33.3) | 0.06 |
| Hemoglobina | 11.6 (1.5) | 11.1 (1.7) | 9.8 (1.3) | 9.8 (2.53) | 0.014 |
| Conteo de glóbulos blancos | 8.3 (2.5) | 7.4 (1.7) | 7.3 (1.3) | 7.8 (2.8) | 0.63 |
| Neutrófilos | 5.1 (2.5) | 4.3 (1.2) | 4.7 (1.1) | 5.5 (2.3) | 0.36 |
| Linfocitos | 2.2 (.5) | 2.2 (.8) | 1.6 (.6) | 1.4 (.6) | 0.001 |
| Plaquetas | 240.80 (64.79) | 235.86 (57.68) | 218.53 (56.72) | 194.6 (99.7) | 0.29 |
| Nitrógeno ureico en sangre | 25.20 (14.71) | 40.13 (15.09) | 64.16 (22.66) | 38.51 (16.69) | <0.001 |
| Glucosa | 107 (93-138) | 116 (90-131) | 111 (101-127) | 136 (107-159) | 0.25 |
| Sodio | 138.4 (3.1) | 137.3 (4.4) | 137.3 (4) | 135.3 (5.5) | 0.27 |
| Cloro | 104.6 (4.9) | 106.6 (3.6) | 106.2 (5.9) | 97.6 (5.7) | < 0.001 |
| Potasio | 4.5 (.6) | 4.7 (.7) | 4.8 (.7) | 4 (.6) | 0.007 |
| Calcio | 8.7 (.4) | 8.6 (.7) | 8.2 (.5) | 8.7 (1.3) | 0.34 |
*Medidas expresadas como frecuencias (%), media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartil).
†ERC: enfermedad renal crónica; TRR: terapia de reemplazo renal; TFG: tasa de filtrado glomerular.
Prevalencia de insuficiencia adrenal y comparación de cortisol sérico
Ninguno de los pacientes incluidos mostró IA (Tabla 2). Sin embargo, se encontró una diferencia significativa en la concentración de cortisol plasmático a los 60 minutos postestimulación entre los cuatro grupos (p = 0.03). Se observó una tendencia de incremento en los niveles basales de cortisol a lo largo de las distintas categorías de ERC. Cuando se analizaron los pacientes en etapa 5 (con y sin TRR) como un mismo grupo, observamos una diferencia estadísticamente significativa en los picos de cortisol (p = 0.02), en la concentración basal (p = 0.02), a los 30 (p = 0.042) y 60 minutos (p = 0.012) entre los tres grupos (Tabla 3). La correlación observada entre la concentración basal de cortisol, a los 30 minutos y 1 hora de postestimulación y la TFG fue negativa y estadísticamente significativa (r: –0.39 [p = 0.002], r: –0.363 [p = 0.004], r: –0.4 [p = 0.002], respectivamente).
Tabla 2 Valores de cortisol (nmol/l) antes y después de la administración de 1 μg de Cortrosyn®
| Etapa 3 | Etapa 4 | Etapa 5 sin TRR | Etapa 5 con TRR | valor p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Cortisol basal | 418.2 (121.8) | 469 (124) | 594.2 (301.1) | 590.6 (228) | 0.05 |
| Cortisol a los 30 minutos | 825.6 (165.3) | 828.4 (98) | 957.1 (305) | 971 (201.8) | 0.09 |
| Cortisol a 1 hora | 895.6 (157.1) | 931.5 (164.4) | 1083 (342.6) | 1112.1 (221.5) | 0.03 |
| Pico | 915.3 (164.8) | 943.2 (146.7) | 1083 (342.6) | 1112.1 (221.5) | 0.05 |
| Delta cortisol | 497 (160.3) | 474.2 (140.5) | 488.7 (163.7) | 521.4 (116.4) | 0.84 |
*Valores expresados como media (desviación estándar).
TRR: terapia de reemplazo renal.
Tabla 3 Valores de cortisol (nmol/l) antes y después de administración de 1 μg de Cortrosyn® en 3 grupos*
| Etapa 3 (n = 15) | Etapa 4 (n = 15) | Etapa 5 con y sin TRR (n = 30) | valor p | |
|---|---|---|---|---|
| Cortisol basal | 418.2 (121.8) | 469 (124) | 592.4 (262.4) | 0.021 |
| Cortisol a los 30 minutos | 825.6 (165.3) | 828.4 (98) | 964.1 (254.2) | 0.042 |
| Cortisol a 1 hora | 895.6 (157.1) | 931.5 (164.4) | 1097.5 (283.8) | 0.012 |
| Pico | 915.3 (164.8) | 943.2 (146.7) | 1097.5 (283.8) | 0.022 |
| Delta cortisol | 497 (160.3) | 474.2 (140.5) | 505.1 (140.6) | 0.79 |
*Valores expresados como media (desviación estándar).
TRR: terapia de reemplazo renal.
La tabla 4 muestra los niveles de cortisol basales y postestimulación de acuerdo con los niveles séricos de nitrógeno ureico en la sangre.
Tabla 4 Valores de cortisol (nmol/l) antes y después de administración de 1 μg de Cortrosyn® en grupos divididos de acuerdo con el nivel de nitrógeno ureico en sangre*
| < 60 | > 60 | valor p | |
|---|---|---|---|
| Cortisol basal | 479.8 (167.4) | 688.3 (321.7) | 0.01 |
| Cortisol a los 30 minutos | 876.1 (180.2) | 1022.4 (299.4) | 0.84 |
| Cortisol a 1 hora | 971.6 (198.5) | 1156.7 (371.4) | 0.04 |
| Pico | 981.2 (193.3) | 1156.7 (371.4) | 0.033 |
| Delta cortisol | 501.4 (138) | 468.3 (171.5) | 0.46 |
*Valores expresados como media (desviación estándar).
Discusión
La literatura previa se había enfocado en la relación entre los niveles de cortisol y la TFG en vez de con la incidencia de IA en pacientes con ERC8-14. En nuestro estudio, ningún participante cumplió con los criterios de IA como respuesta a la prueba de estimulación con cosintropina a dosis baja (1 mg)17. Sin embargo, encontramos diferencias significativas entre los grupos de ERC (etapa 3, 4 y 5 con y sin TRR), en los niveles de cortisol basal, a los 30 y a los 60 minutos postestimulación.
La prevalencia de IA en pacientes bajo TRR que presentaban hipotensión fue del 26% en estudios en los que se midió el cortisol salival18-20. En nuestro estudio, la ausencia de IA podría ser explicada por la falta de pacientes con hipotensión y por la medición del cortisol sérico. Por tal motivo, sería valioso evaluar la concordancia entre los niveles séricos y salivales de cortisol en pacientes con ERC para validar el uso de este método como prueba de tamizaje para IA21.
Se espera que los niveles de cortisol aumenten en situaciones de estrés22, como lo es la ERC, lo cual podría explicarse por la disminución del aclaramiento renal y por la inactividad de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 223. Sin embargo, estudios en los que se incluyeron pacientes con ERC y controles sanos no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de cortisol salival9,14,18. Nuestros resultados demuestran que desde etapas tempranas de la ERC, la concentración de cortisol se incrementó a medida que la TFG iba disminuyendo, lo cual no había sido reportado previamente. Estos hallazgos sugieren un efecto protector contra IA en etapas terminales de ERC8-14.
Dentro de las fortalezas de nuestro estudio se encuentra la utilización de una muestra superior de pacientes pertenecientes al espectro completo de la ERC con pocas diferencias demográficas y bioquímicas entre los cuatro grupos, de las cuales ninguna ha sido relacionada previamente con una disfunción de la glándula adrenal24. Como limitación, la mayoría de nuestros pacientes tenían diabetes y eran relativamente jóvenes (50-55 años).
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que no es necesaria la evaluación de la función adrenal en pacientes con ERC. Se observó una correlación negativa entre los niveles séricos de cortisol y la TFG, sin embargo, se requieren estudios adicionales para esclarecer la importancia clínica de esta asociación.
