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Introducción
La sepsis es un síndrome de disfunción orgánica ocasionado por la respuesta desregulada del hospedero hacia una infección.1 Al menos 6 % de los pacientes hospitalizados presenta sepsis y la mortalidad varía de 26 a 58 %.2
La disfunción orgánica asociada a sepsis no es un evento único sino un proceso de daño orgánico continuo originado por diferentes mecanismos que interactúan mutuamente.3 La evaluación objetiva del grado de disfunción orgánica en el paciente con sepsis se realiza diariamente mediante la escala SOFA (Sequential Organic Failure Assesment).4 El incremento de la puntuación SOFA, es decir, la progresión de la disfunción orgánica (PDO), se asocia a incremento en la mortalidad.5
La fiebre se define como la presencia de una temperatura corporal axilar ≥ 38.3 °C en el paciente críticamente enfermo.6 Se presenta en 50 % de todos los ingresos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y hasta 44 % de los pacientes con sepsis tiene fiebre al momento del diagnóstico.7 La campaña de Sobreviviendo a la Sepsis no hace ninguna recomendación acerca de su tratamiento ni de la meta de temperatura.8
La fiebre coexiste en equilibrio con la respuesta inflamatoria como adyuvante para las funciones inmunológicas de erradicación de la infección.9 El tratamiento farmacológico estricto de la fiebre ocasiona reducción en el consumo de oxígeno y mejoría en el estado de choque circulatorio;10 sin embargo, podría reducir la habilidad inmunológica y tener efectos adversos en pacientes que presentan algún grado de disfunción orgánica.11,12 Existen dos posturas respecto al tratamiento de la fiebre en el paciente con sepsis: "suprimir" y "dejar andar"; la primera postura continúa siendo el dogma en vez de la práctica basada en la evidencia.13 Para dar respuesta a la incertidumbre clínica hemos realizado un estudio con el objetivo principal de evaluar la asociación de la fiebre y del tratamiento antipirético con la PDO en los pacientes con sepsis.
Métodos
Se realizó un estudio observacional, longitudinal y prospectivo de junio de 2018 a marzo de 2020 en una UCI de tercer nivel con pacientes ≥ 16 años diagnosticados con sepsis (Sepsis-3),1 y que disponían de consentimiento informado. Se excluyeron los pacientes con choque séptico refractario (norepinefrina > 0.5 mg/kg/minuto, tensión arterial media < 65 mm Hg), en estado de posreanimación cardiopulmonar y pacientes neurocríticos; se eliminaron quienes murieron en las primeras 24 horas de la estancia en la UCI (Figura 1). Se midió la temperatura axilar de forma horaria con termómetro de mercurio. Los pacientes se agruparon conforme la temperatura axilar máxima (T° máx.) durante su estancia en la UCI: 36-37.9 °C, 38-38.9 °C y ≥ 39 °C. Diariamente se registró la puntuación SOFA4 y el tipo de antipirético recibido con su posología. La fiebre se definió como T° máx. ≥ 38.3 °C o T° máx. ≥ 38 °C en al menos dos mediciones.6 En tanto, la PDO se precisó como un incremento de SOFA ≥ 1 punto al egreso de la unidad.
Se realizó el cálculo de la muestra con un nivel alfa de 0.05 y poder estadístico de 80 % para detectar una razón de probabilidades (RM, razón de momios) ≥ 2. Para determinar el tipo de distribución de las variables, se realizó la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cuantitativas fueron analizadas con las pruebas t de Student y prueba U de Mann-Whitney de acuerdo con su tipo de distribución. Las variables cualitativas fueron analizadas con χ2. Se realizó análisis de regresión logística univariado y multivariado para la T° máx. ≥ 39 °C y el tratamiento antipirético. Se realizó un análisis de supervivencia para los grupos de T° máx. mediante la curva de Kaplan-Meier y la regresión de Cox. En todos los casos, un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
El análisis de los datos se realizó utilizando el programa estadístico SPSS versión 25.0.
Resultados
Se revisaron los datos de 1255 pacientes que ingresaron de forma consecutiva a la UCI, de los cuales 305 contaron con los criterios de inclusión para su análisis (Figura 1).
La mediana de edad fue de 54 años (38-64) y la de SOFA4 de ocho puntos (6-11). Las infecciones más frecuentes fueron de origen abdominal (42 %) y el choque séptico estuvo presente en 75.7 % de los casos; 42.6 % de los pacientes con sepsis presentó fiebre durante su estancia en la UCI. Los pacientes con fiebre requirieron mayor número de días de ventilación mecánica: ocho (4-13) versus cuatro (2-8), p = 0.01; más días de uso de vasopresores: cuatro (1-7) versus tres (1-5), p = 0.01; más días de estancia en la UCI: 10 (5-14) versus seis (3-10), p = 0.01; y mayor porcentaje de fracaso en el retiro de la ventilación mecánica: 33.1 % versus 16.6 %, p = 0.01. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la PDO: 30 % versus 21.1 %, p = 0.07; ni en la mortalidad: 26.2 % versus 20 %, p = 0.21 (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas y clínicas de los pacientes con sepsis al ingreso a la UCI y comparación de los pacientes con y sin fiebre
| Característica | Muestra (n = 305) | Con fiebre (n = 130) | Sin fiebre (n = 175) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | Mediana | RIC | ||
| Edad, años | 54 | 38-64 | 51 | 36-63 | 57 | 41-66 | 0.08 |
| Índice de Charlson, puntuación | 1 | 0-2 | 1 | 0-2 | 2 | 0-2 | 0.19 |
| APACHE II, puntuación | 15 | 12-19 | 15 | 12-19 | 16 | 11-19 | 0.66 |
| SOFA, puntuación | 8 | 6-11 | 9 | 6-11 | 8 | 5-11 | 0.88 |
| Ventilación mecánica, días | 5 | 3-11 | 8 | 4-13 | 4 | 2-8 | 0.01 |
| Vasopresores, días | 3 | 1-6 | 4 | 1-7 | 3 | 1-5 | 0.01 |
| Estancia en UCI, días | 7 | 4-12 | 10 | 5-14 | 6 | 3-10 | 0.01 |
| n | % | n | % | n | % | ||
| Sexo, mujeres | 163 | 53.4 | 58 | 44.6 | 105 | 60 | 0.01 |
| Comorbilidades | |||||||
| Enfermedad renal crónica | 39 | 12.8 | 14 | 10.8 | 25 | 14.3 | 0.36 |
| Insuficiencia cardiaca crónica | 27 | 8.9 | 9 | 6.9 | 18 | 10.3 | 0.30 |
| Enfermedad oncológica | 26 | 8.5 | 7 | 5.4 | 19 | 10.9 | 0.09 |
| Enfermedad pulmonar obstructiva | 19 | 6.2 | 6 | 4.6 | 13 | 7.4 | 0.31 |
| Insuficiencia hepática crónica | 14 | 4.6 | 7 | 5.4 | 7 | 4 | 0.56 |
| Inmunosupresores | 44 | 14.4 | 17 | 13.1 | 27 | 15.4 | 0.56 |
| Paciente quirúrgico | 180 | 59 | 80 | 61.5 | 100 | 57.1 | 0.44 |
| Infección adquirida en comunidad | 169 | 55.4 | 67 | 51.5 | 102 | 58.3 | 0.62 |
| Sitio de infección | |||||||
| Abdominal | 128 | 42 | 52 | 40 | 76 | 43.4 | 0.54 |
| Pulmonar | 106 | 34.8 | 48 | 36.9 | 58 | 33.1 | 0.49 |
| Tejidos blandos | 34 | 11.1 | 17 | 13.1 | 17 | 9.7 | 0.35 |
| Urinario | 31 | 10.2 | 11 | 8.5 | 20 | 11.4 | 0.39 |
| Cultivo positivo | 185 | 60.7 | 81 | 62.3 | 104 | 59.4 | 0.61 |
| Tipo de microorganismo | |||||||
| Gramnegativo | 127 | 68.6 | 59 | 72.8 | 68 | 65.3 | 0.30 |
| Grampositivo | 34 | 18.3 | 9 | 11.1 | 25 | 24 | 0.02 |
| Choque séptico | 231 | 75.7 | 132 | 75.4 | 99 | 76.2 | 0.88 |
| Paracetamol | 99 | 32.5 | 74 | 56.9 | 25 | 14.3 | 0.01 |
| Metamizol | 104 | 34.1 | 98 | 75.4 | 6 | 3.4 | 0.01 |
| Fracaso en el retiro de la ventilación | 72 | 23.6 | 43 | 33.1 | 29 | 16.6 | 0.01 |
| Progresión de la disfunción orgánica | 76 | 24.9 | 39 | 30 | 37 | 21.1 | 0.07 |
| Muerte | 69 | 22.6 | 34 | 26.2 | 35 | 20 | 0.21 |
APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, RIC = rango intercuartilar, SOFA = Sequential Organic Failure Assessment, UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.
Los tipos de disfunción orgánica más frecuentes en los pacientes con y sin PDO fueron la disfunción respiratoria: 98.7 % versus 98.7 %, p = 0.99; la disfunción hemodinámica: 76.3 % versus 72.5 %, p = 0.51; y la disfunción renal: 57.9 % versus 51.1 %, p = 0.30.
La mediana de T° máx. de los pacientes con y sin PDO fue de 38 °C (36.8-38.5) versus 37.5 °C (37-38.3), p = 0.31; el porcentaje de uso de antipiréticos: 51.3 % versus 45 %, p = 0.33 (paracetamol enteral: 36.8 % versus 31 %, p = 0.34; metamizol intravenoso: 43.4 % versus 31 %, p = 0.04). La mediana de la dosis de paracetamol enteral fue de 1 g (0-4) versus 0 g (0-1), p = 0.01; y de metamizol intravenoso: 3 g (2-11) versus 0 g (0-1), p = 0.01.
Los pacientes con PDO mostraron mayor cantidad de días de ventilación mecánica: ocho (4-12) versus 5 (2-10), p = 0.01; días con vasopresores: seis (4-11) versus dos (1-5), p = 0.01; y mortalidad: 73.7 % versus 5.7 %, p = 0.01. El porcentaje de PDO en el grupo con T° máx. ≥ 39 °C (8.9 %) y en el grupo de T° máx. de 36-38.9 °C (91.1 %) fue de 51.9 % versus 22.3 %, p = 0.01 (Figura 2); en tanto, la mortalidad fue de 37 % versus 21.2 %, p = 0.06. La mediana de días de ventilación mecánica para el grupo con T° máx. ≥ 39 °C fue de 11 (3-14) versus cinco (3-11), p = 0.18; la mediana de días de vasopresores fue de cinco (3-10) versus tres (1-6), p = 0.03; y la mediana de días de estancia en UCI fue de 12 (4-14) versus siete (4-12), p = 0.13.
Figura 2 Porcentaje de progresión de la disfunción orgánica al egreso de la UCI en los pacientes con T° máx. de 36-38.9 °C y ≥ 39 °C. T° máx. = temperatura axilar máxima durante la estancia en la UCI, UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.
En el análisis de regresión logística univariado, la fiebre tuvo RM = 1.59 (IC 95 % = 0.94 – 2.69, p = 0.07), mientras que el grupo con T° máx. ≥ 39 °C presentó RM = 3.75 (IC 95 %: 1.67-8.41, p = 0.01). La administración de antipiréticos tuvo RM = 1.28 (IC 95 % = 0.76- 2.16, p = 0.33): el paracetamol enteral mostró RM = 1.29 (IC 95 % = 0.75-2.23, p = 0.34) y el metamizol intravenoso, RM = 1.71 (IC 95 % = 1.01-2.91, p = 0.04), como puede observarse en la Tabla 2.
Tabla 2 Análisis univariado de variables asociadas a la progresión de la disfunción orgánica al egreso de la UCI en pacientes sépticos
| Variable | β | RM | IC 95 % | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad ≥ 75 años | 0.46 | 1.59 | 0.73-3.45 | 0.24 |
| Índice de Charlson > 2 puntos | 0.65 | 1.92 | 1.05-3.51 | 0.03 |
| Diabetes mellitus | 0.01 | 1.01 | 0.56-1.78 | 0.98 |
| Insuficiencia hepática crónica | 0.54 | 1.72 | 0.55-5.31 | 0.17 |
| Enfermedad renal crónica | 0.47 | 1.61 | 0.78-3.32 | 0.19 |
| Inmunosupresión | 0.52 | 1.69 | 0.85-3.36 | 0.13 |
| Cáncer | 0.11 | 1.12 | 0.45-2.78 | 0.81 |
| APACHE II | 0.03 | 1.03 | 0.98-1.08 | 0.11 |
| SOFA | 0.05 | 1.05 | 0.98-1.14 | 0.14 |
| Infección nosocomial | −0.65 | 0.52 | 0.30-0.89 | 0.01 |
| Tratamiento antimicrobiano previo al ingreso a UCI | −1.01 | 0.36 | 0.15-0.84 | 0.01 |
| Cultivo positivo | 0.44 | 1.56 | 0.90-2.71 | 0.11 |
| Choque séptico | 0.04 | 1.04 | 0.56-1.91 | 0.89 |
| Fiebre | 0.46 | 1.59 | 0.94-2.69 | 0.07 |
| T° máx. ≥ 39 °C | 1.32 | 3.75 | 1.67-8.4 | 0.01 |
| Antipiréticos | 0.25 | 1.28 | 0.76-2.16 | 0.33 |
| Paracetamol | 0.26 | 1.29 | 0.75-2.23 | 0.34 |
| Metamizol | 0.53 | 1.71 | 1.01-2.91 | 0.04 |
En la regresión logística multivariada ajustada respecto a la edad, puntuación APACHE II14 > 15 puntos, infección nosocomial, choque séptico, tratamiento antibiótico previo al ingreso a UCI y uso de antipiréticos, la T° máx. ≥ 39 °C tuvo RM = 4.95 (IC 95 % = 1.37-12.47, p = 0.01) y el uso de antipiréticos RM = 1.04 (IC 95 % = 0.58-1.86, p = 0.88), como se describe en la Tabla 3.
Tabla 3 Análisis de regresión logística multivariado de variables asociadas a la progresión de la disfunción orgánica en pacientes sépticos
| Variable | β | RM | IC 95 % | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad ≥ 75 años | 0.58 | 1.79 | 0.77-4.11 | 0.17 |
| Índice de Charlson > 2 puntos | 0.56 | 1.75 | 0.91-3.35 | 0.08 |
| Apache II | 0.04 | 1.04 | 0.99-1.10 | 0.07 |
| Infección nosocomial | −0.51 | 0.59 | 0.33-1.07 | 0.59 |
| Choque séptico | −0.33 | 0.71 | 0.36-1.39 | 0.32 |
| T° máx. ≥ 39 °C | 1.6 | 4.96 | 1.97-12.47 | 0.01 |
| Tratamiento antibiótico previo al ingreso a UCI | −1.07 | 0.34 | 0.14-0.83 | 0.01 |
| Antipiréticos | 0.04 | 1.04 | 0.58-1.86 | 0.88 |
χ2 = 30.54, prueba ómnibus: p = 0.001, R² de Nagelkerke = 0.14.
Prueba de Hosmer-Lemeshow: p = 0.18, porcentaje global = 74.4 %, sensibilidad = 45 %, especificidad = 76 %, valor predictivo positivo = 14 %, valor predictivo negativo = 94 %, área bajo la curva ROC = 0.71 (IC 95 % = 0.65-0.77, p = 0.01).
APACHE = Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation, T° máx. = temperatura máxima durante la estancia en la UCI, UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.
La mediana de días libres de PDO fue de 19 (IC 95 % = 16-21.99) y la prueba de log-rank entre los diferentes grupos de T° máx. no mostró significación estadística (Figura 3).
Discusión
Resultados clave
Identificamos que la fiebre ≥ 39 °C constituye un factor de riesgo para la PDO, mientras que el uso de antipiréticos no se comportó de la misma forma.
La proporción de pacientes con T° máx. ≥ 38 °C fue de 42.62 %, similar a la reportada por Laupland et al.15 (44 %), mientras que Young et al.16 identificaron fiebre en 20 % de los pacientes con sepsis severa, lo cual difiere con nuestros resultados debido a que la temperatura registrada fue el promedio diario de cuatro mediciones; no obstante, la mortalidad referida fue de 16 %, similar a la encontrada en nuestro estudio (19.3 %).
Hasta donde sabemos, no existe un análisis previo en pacientes con sepsis que tenga como objetivo principal evaluar la asociación de la fiebre con la PDO (medida mediante la escala SOFA4) como desenlace centrado en el paciente que pudiera tener mayor importancia clínica que la mortalidad.17 Ferreira et al.5 reportaron que el incremento en la puntuación de disfunción orgánica se relaciona con un peor desenlace, similar a lo encontrado en nuestro estudio. Por su parte, Kushimoto et al.18 no hallaron diferencia en la mortalidad entre los grupos de pacientes con sepsis severa con temperatura ≤ 36.5 °C o > 36.5 °C (21.5 % versus 13.4 %, p = 0.09). A distinta temperatura (máxima ≥ 38 °C) tampoco registramos diferencia en la mortalidad ni en la PDO, en comparación con el grupo eutérmico.
Fiebre y antipiréticos como factores de riesgo para la PDO
Laupland et al.15 reportaron que los pacientes con temperatura ≥ 39.5 °C tuvieron RM = 1.91 (1.36-2.7), similar a la encontrada en nuestro estudio. Por otra parte, Lee et al.,7 con criterios de exclusión similares a los de nuestra investigación, reportaron que con la definición previa a Sepsis-3,1 la T° máx. de 38.5 °C a 39.4 °C no fue un factor de riesgo para mortalidad (RM = 0.52, 0.24-1.1, p = 0.09), lo cual contrasta con nuestro hallazgo cuando realizamos la comparación con la T° máx. ≥ 39 °C.
Fujishima et al.19 y Paoli et al.20 señalaron que la disfunción respiratoria y la hemodinámica se presentaron en 40.2 y 29.7 % de los pacientes con sepsis, respectivamente; en nuestro estudio, la disfunción respiratoria y la disfunción hemodinámica estuvieron presentes en mayor medida. El grupo con PDO no mostró diferencia en la proporción que recibió paracetamol en comparación con los pacientes sin PDO (paracetamol enteral 36.8 % versus 31 %, p = 0.34); sin embargo, una mayor proporción del grupo con PDO recibió metamizol intravenoso (43.4 % versus 31 %, p = 0.04). A pesar de ello, la mediana de la dosis total de cada fármaco no alcanzó la posología que, conforme la literatura, se asocia con mayor riesgo de efectos adversos:11,12 paracetamol enteral, 0 g, rango intercuartilar (RIC) = 0-1 versus 0 g, RIC = 0-3, p = 0.31; metamizol intravenoso, 0 g, RIC = 0-1 versus 0 g, RIC 0-3, p = 0.06. Por ello, los autores atribuimos esta diferencia a la dificultad en el control de la temperatura o a la cancelación de la vía enteral (mayor gravedad clínica).
Young et al.21 reportaron que en pacientes con sospecha de sepsis severa, el paracetamol no se asoció con mortalidad a 28 días en comparación con el grupo placebo: RR = 1.00 (IC 95 % = 0.67-1.5, p = 0.94). Drewry et al.22 mostraron que el tratamiento antipirético con paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos no se asoció con disminución en la mortalidad a 28 días: resultados experimentales, I2 = 0 %, RM = 0.93 (IC 95 % = 0.79-1.09) y resultados observacionales, I2 = 76.1 %, RM = 0.9 (IC 95 % = 0.54-1.51). Lo anterior es similar a lo encontrado en nuestro estudio.
Supervivencia de los grupos de T° máx.
Lee et al.7 y Kushimoto et al.18 reportaron que no encontraron diferencia en la mortalidad a 28 días en los grupos de temperatura: ≥ 39.5 °C, 37.5-38.4 °C y 38.5-39.4 °C versus el grupo de referencia: 36.5-37.4 °C. Con una agrupación diferente de la T° máx. tampoco encontramos diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de PDO; sin embargo, cabe resaltar que la mediana de temperatura de los pacientes que presentaron PDO (mortalidad de 73.7 % versus 5.7 %, p = 0.01) fue de 38 °C (36.8-38.5 °C) versus 37.5 °C (37-38.3 °C), p = 0.31, por lo que pensamos que la diferencia en la supervivencia solo es posible encontrarla en el grupo con temperatura ≥ 39 °C.
Limitaciones
Primera: nuestro diseño fue observacional sin un método estandarizado para el tratamiento antipirético, por lo que los hallazgos solo pueden mostrar asociación y no causalidad de la PDO.
Segunda: se debieron excluir los pacientes ≥ 75 años debido a los cambios en el patrón de la temperatura corporal, por lo que se sugieren nuevos estudios en este grupo etario.23
Tercera: se incluyeron en el análisis únicamente los dos fármacos antipiréticos más usados; sin embargo, todos los pacientes recibieron algún tipo de antimicrobiano, por lo que creemos que el efecto del tratamiento en la PDO pudiera haberse diluido en la muestra. Por otro lado, el uso de otros antiinflamatorios no esteroideos fue infrecuente (se prefirió el uso de opioides), por lo que su efecto modificador del desenlace fue pequeño.24
Cuarta: la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas no recomienda el uso de termómetros axilares, sin embargo, el uso de este método es frecuente debido a su naturaleza no invasiva, accesibilidad, facilidad de uso y bajo costo en comparación con los métodos invasivos que, además, representan un factor de riesgo para el desarrollo de infecciones nosocomiales.6
Quinta: no se evaluó el papel del enfriamiento externo no farmacológico activo debido a que la UCI en donde se realizó la investigación no dispone de los dispositivos necesarios para su aplicación y monitorización.
Implicaciones prácticas
Sugerimos que en pacientes con sepsis y con características similares a las de nuestra población se realice el manejo permisivo de la T° máx. de 38-38.5 °C, mientras que el manejo antipirético farmacológico intensivo farmacológico solo se inicie en los enfermos con T° máx. > 38.5 °C.
