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Introducción
La deficiencia de vitamina D es altamente prevalente en la población en general; particularmente en la población con enfermedad renal crónica (ERC), la evidencia sugiere que 76 a 92 % la padece.1 La deficiencia de vitamina D está asociada con alto recambio óseo, hiperparatiroidismo y baja densidad mineral ósea en pacientes en hemodiálisis (HD).2,3 Se ha observado que los niveles de 25-OH-vitamina D (25-OH-D) ≥ 30 ng/mL mejoran la fuerza muscular2 y los niveles bajos de 25-OH-D se han asociado con disminución de la fuerza y masa muscular,2 así como con riesgo de caída.4 Por otra parte, los bajos niveles de vitamina D están asociados con síndrome metabólico y obesidad central,5 así como con peor función cognitiva en pacientes en HD.6
Numerosos estudios publicados en los últimos años han demostrado que existe estrecha asociación entre los niveles reducidos de 25-OH-D y la mortalidad por todas las causas, así como con la mortalidad cardiovascular en sujetos con ERC, incluidos los pacientes incidentes y prevalentes en HD y diálisis peritoneal, en quienes la inflamación es uno de los principales mecanismos subyacentes a la afección.7-9 La inflamación en pacientes en HD puede ser medida por proteína C reactiva (PCR), PCR ultrasensible (PCRus), interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa, procalcitonina, albúmina, ferritina y colesterol. De esos marcadores, la cuantificación de PCRus es el estándar de oro por su bajo costo y disponibilidad.10 Recientemente se ha propuesto el índice neutrófilos/linfocito (INL) y el índice plaqueta/linfocito (IPL) como representación de la inflamación en pacientes con diferentes trastornos, incluidos los que se encuentran en HD.11,12
La dirección de la relación entre los niveles de vitamina D y los biomarcadores inflamatorios sigue siendo controvertida. Algunos estudios han afirmado que la inflamación reduce los niveles de vitamina D, mientras que otros indican que el aumento de la vitamina D puede suprimir la inflamación.13,14 Característicamente, los pacientes en HD suelen tener niveles bajos de 25-OH-D, sin embargo, pocos estudios han estudiado la relación entre la vitamina D y la inflamación en pacientes en HD. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron evaluar la prevalencia de deficiencia de vitamina D en pacientes en HD y analizar la asociación entre los niveles de 25- OH-D y marcadores inflamatorios.
Método
Estudio transversal realizado en 102 pacientes de la Unidad de Hemodiálisis del Hospital San Juan de Dios de Zaragoza, España, evaluados en agosto de 2019. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 18 años y en HD crónica por al menos tres meses. Los criterios de exclusión incluyeron ausencia de niveles de vitamina D, infección activa, antecedentes de malignidad, enfermedad inflamatoria activa y uso de tratamiento inmunosupresor. En general, cuatro pacientes no tuvieron niveles de 25-OH-D, un paciente fue excluido debido a una infección activa, 13 a malignidad, dos a uso de drogas inmunosupresoras y dos más a enfermedad inflamatoria activa. De los 102 pacientes, 80 cumplieron con los criterios del estudio, el cual fue aprobado por el comité de ética local.
Fueron registradas las características clínicas y demográficas de los pacientes (edad, sexo, tipo de acceso vascular, tiempo en HD, presencia de diabetes mellitus, índice de comorbilidad de Charlson, índice de masa corporal y medicación).
Los datos de laboratorio como 25-OH-D, hemoglobina, leucocitos, albúmina, PCRus, ferritina, PTH, calcio, fósforo, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos se obtuvieron de la base de datos de la historia clínica electrónica.
El Kt/v se estimó utilizando la ecuación Daugirdas de segunda generación:15
Kt/V = −Ln[(C2/C1) − (0.008×T)] + [4 − 3.5 × (C2/C1)] × UF/peso
Donde:
C1, C2 = urea inicial y final.
T = tiempo en horas.
UF = cambio de peso pre-posdiálisis en kg.
Aunque no existe consenso sobre los niveles séricos óptimos de 25-OH-D, la mayoría de los expertos define la deficiencia de vitamina D como un nivel sérico de 25-OH-D < 20 ng/mL.16 Por lo tanto, en nuestro estudio, un nivel sérico de 25-OH-D < 20 ng/mL se identificó como deficiencia de vitamina D y ≥ 20 ng/mL, como normal; sin embargo, se utilizaron las guías Kidney Disease Outcomes and Quality Initiative (KDOQI) para definir el estatus de la vitamina D en los pacientes en HD conforme el nivel sérico de 25-OH-D:
Subcategorizamos a los pacientes con deficiencia severa de vitamina D si el nivel sérico era < 10 ng/mL.17
El INL se obtuvo dividiendo el recuento absoluto de neutrófilos entre el recuento absoluto de linfocitos en sangre periférica y el IPL, dividiendo el recuento absoluto de plaquetas entre el recuento absoluto de linfocitos en sangre periférica.
Para la medida de los requerimientos de eritropoyetina se utilizó el índice de resistencia a la eritropoyetina (unidades de eritropoyetina semana/peso en kg/hemoglobina en g en 100 mL).
Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS en su versión 21.0 para Windows. Se realizó el análisis estadístico descriptivo de cada variable. La mediana y el rango intercuartílico se utilizaron para describir variables cuantitativas con distribución asimétrica. La diferencia estadísticamente significativa entre los grupos se determinó mediante la prueba de χ2 de Pearson (para las variables categóricas) y la prueba U de Mann-Whitney (para las variables continuas sin distribución normal). Las asociaciones entre las variables se exploraron utilizando la rho de Spearman (para datos que no se distribuyen normalmente). Se consideró significativa una p < 0.05. Se hizo un análisis de subgrupos dividiendo a los pacientes según los niveles de 25-OH-D (< 20 y ≥ 20 ng/mL).
Resultados
Un total de 80 pacientes fueron incluidos en el estudio. La mediana de edad fue de 73.35 años y 62.5 % de los pacientes fue del sexo masculino y la mediana de 25-OH-D fue de 25.2 ng/mL, como se observa en las características basales de la población de estudio (Tabla 1). Los pacientes fueron divididos en dos grupos: grupo 1 con 25-OH-D < 20 ng/mL y grupo 2 con 25-OH-D ≥ 20 ng/mL. La mediana de 25-OH-D fue de 11.9 (9.8-14.5) ng/mL en el grupo con deficiencia y de 38.6 (26.4-56.1) ng/mL en el grupo con niveles normales. PCRus, INL e IPL presentaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p = 0.047, 0.039 y 0.042, respectivamente).
Tabla 1 Características demográficas, clínicas y analíticas de pacientes en hemodiálisis con deficiencia o valores normales de 25-OH-vitamina D
| Total (N = 80) | Deficiencia de 25-OH-D (n = 32) | Sin deficiencia de 25-OH-D (n = 48) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Mediana (RI) | Mediana (RI) | Mediana (RI) | ||
| Edad (años) | 73.35 (57.8-80.1) | 73.5 (56.7-79.9) | 73.2 (59-80.4) | 0.746 |
| Sexo | ||||
| Hombre | 50 (62.5 %) | 19 (59.4 %) | 31 (64.6 %) | 0.637 |
| Mujer | 30 (37.5%) | 13 (40.6 %) | 17 (35.4 %) | |
| Acceso vascular | 0.486 | |||
| Fístula auriculoventricular | 27 (33.8%) | 12 (37.5 %) | 15 (31.3 %) | |
| Catéter yugular | 50 (62.5%) | 18 (56.3 %) | 32 (66.7%) | |
| Catéter femoral | 3 (3.7%) | 2 (6.2 %) | 1 (2%) | |
| Tiempo en HD (meses) | 21.75 (8-42.4) | 18.5 (7.5-39.3) | 25 (8.5-45.5) | 0.207 |
| Diabetes | 34 (42.5%) | 15 (46.9 %) | 19 (39.6 %) | 0.518 |
| Índice de Charlson | 6 (4-8) | 6 (4-7) | 7 (4-8) | 0.426 |
| IMC (kg/m2) | 25.9 (23.6-29.95) | 28 (24.9-30.7) | 23.8 (22.3-29.2) | 0.067 |
| Kt/v | 1.43 (1.2-1.61) | 1.37 (1.13-1.56) | 1.49 (1.27-1.65) | 0.16 |
| Hemoglobina (g/dL) | 11.9 (11-12.6) | 11.7 (11-12.5) | 12 (10.9-12.7) | 0.516 |
| Leucocitos (×103/mm3) | 6.5 (5.2-7.6) | 6.7 (5.2-7.6) | 6.3 (5.2-7.5) | 0.848 |
| Albúmina (g/dL) | 3.5 (3.2-3.7) | 3.4 (3.2-3.6) | 3.5 (3.2-3.7) | 0.984 |
| PCRus (mg/dL) | 0.75 (0.3-1.2) | 0.9 (0.4-1.3) | 0.6 (0.3-1) | 0.047 |
| INL | 2.7 (1.7-3.6) | 3.3 (2-4.4) | 2 (1.3-3.1) | 0.039 |
| IPL | 130.3 (94.1-173.6) | 149.1 (101.1-197.2) | 111.5 (87.1-150) | 0.042 |
| 25-OH-D (ng/mL) | 25.2 (18.1-35.3) | 11.9 (9.8-14.5) | 38.6 (26.4-56.1) | < 0.01 |
| Ferritina (ng/mL) | 595.1 (385.5-880.7) | 620.3 (401.9-932.1) | 569.9 (369.1-829.3) | 0.382 |
| PTH-i (pg/mL) | 357.6 (212.1-591.2) | 388.2 (208.8-668.9) | 326.9 (215.3-513.5) | 0.984 |
| Calcio (mg/dL) | 8.4 (8-8.9) | 8.3 (8-8.8) | 8.5 (8.1-9.1) | 0.13 |
| Fósforo (mg/dL) | 4.7 (4.2-5.9) | 4.6 (4.1-5.7) | 4.8 (4.3-6.2) | 0.669 |
| c-LDL (mg/dL) | 78.3 (54.2-100.2) | 83.5 (60.8-102.5) | 73 (47.5-98) | 0.252 |
| c-HDL (mg/dL) | 37 (32.7-43.9) | 38 (32.3-45.3) | 36 (33-42.5) | 0.552 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 116.5 (84.2-158.8) | 115 (83.5-147) | 118 (85-170.5) | 0.869 |
| Tratamientos | ||||
| Eritropoyetina | 79 (98.8%) | 31 (96.9 %) | 48 (100 %) | 0.218 |
| Antihipertensivos | 57 (71.2%) | 20 (62.5%) | 37 (77.1 %) | 0.158 |
| Análogos de la vitamina D | 59 (73.8%) | 28 (87.5 %) | 31 (64.6 %) | 0.022 |
| Dosis EPO (U/semana) | 8250 (4000-15000) | 7500 (4500-15000) | 9000 (3500-15000) | 0.722 |
| Dosis de hierro (mg/semana) | 33.3 (25-81.25) | 33.3 (25-87.5) | 33.3 (12.5-75) | 0.501 |
| IRE | 9.6 (5-19.25) | 10.5 (4.7-18.8) | 8.7 (5.3-19.7) | 0.798 |
Test U de Mann-Whitney. RI = rango intercuartílico, 25-OH-D = 25-OH-vitamina D, IMC = índice de masa corporal, PCRus = proteína C reactiva ultrasensible, INL = índice neutrófilo/ linfocito, IPL = índice plaqueta/linfocito, PTH-i = hormona paratiroidea intacta, c-LDL = colesterol de la lipoproteína de baja densidad, c-HDL = colesterol de la lipoproteína de alta densidad, EPO = eritropoyetina, IRE = índice de resistencia a la eritropoyetina.
Solo 32 pacientes (40 %) tuvieron nivel suficiente de vitamina D y 16 (20 %), insuficiente. Los 32 pacientes restantes (40 %) presentaron deficiencia de vitamina D; de ellos, ocho (10 %) tuvieron deficiencia severa < 10 ng/mL (Tabla 2).
Tabla 2 Estatus de vitamina D en pacientes en hemodiálisis (N = 80)
| n | % | |
|---|---|---|
| Deficiencia de vitamina D (25-OH- D < 20 ng/mL) | 32 | 40 |
| Deficiencia severa de vitamina D (25-OH- D < 10 ng/mL) | 8 | 10 |
| Insuficiencia de vitamina D (25-OH- D 21- 30 ng/mL) | 16 | 20 |
| Suficiencia de vitamina D (25-OH- D > 30 ng/mL) | 32 | 40 |
25-OH-D = 25-OH-vitamina D
La correlación entre 25-OH-D y otros parámetros fue evaluada mediante análisis de correlación bivariada (Tabla 3). La 25-OH-D presentó una correlación positiva significativa con Kt/v (r = 0.245, p = 0.034) y una correlación negativa con PCRus, INL e IPL (r = − 0.334, p = 0.026; r = −0.523, p = 0.013 y r = −0.451, p = 0.022, respectivamente). No hubo asociación significativa entre albúmina y niveles de vitamina D (r = 0.003, p = 0.98). No se halló asociación significativa entre 25-OH-D, calcio, fósforo y hormona paratiroidea (r = 0.197, p = 0.08; r = −0.063, p = 0.579 y r = −0.093, p = 0.411, respectivamente). Tampoco se encontró asociación significativa entre los requerimientos de eritropoyetina y niveles de vitamina D (r = −0.045, p = 0.694).
Tabla 3 Correlación bivariada entre niveles de 25-OH-vitamina D y otros parámetros asociados (N = 80)
| Parámetro | Coeficiente de correlación de Spearman (ro) | p |
|---|---|---|
| Edad (años) | 0.067 | 0.552 |
| Tiempo en HD (meses) | 0.177 | 0.117 |
| Índice de Charlson | 0.059 | 0.6 |
| IMC (kg/m2) | −0.153 | 0.175 |
| Kt/v | 0.245 | 0.034 |
| Hemoglobina (g/dL) | 0.071 | 0.529 |
| Leucocitos (× 103/mm3) | 0.08 | 0.481 |
| Albúmina (g/dL) | 0.003 | 0.98 |
| PCRus (mg/dL) | −0.334 | 0.026 |
| INL | −0.523 | 0.013 |
| IPL | −0.451 | 0.022 |
| Ferritina (ng/mL) | 0.052 | 0.644 |
| PTH-i (pg/mL) | −0.093 | 0.411 |
| Calcio (mg/dL) | 0.197 | 0.08 |
| Fósforo (mg/dL) | −0.063 | 0.579 |
| c-LDL (mg/dL) | −0.052 | 0.662 |
| c-HDL (mg/dL) | −0.073 | 0.525 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 0.097 | 0.395 |
| Dosis EPO (U/semana) | −0.045 | 0.694 |
| Dosis de hierro (mg/semana) | −0.072 | 0.526 |
| IRE | −0.005 | 0.966 |
25-OH-D = 25-OH-vitamina D, IMC = índice de masa corporal, PCRus = proteína C reactiva ultrasensible, INL = índice neutrófilo linfocito, IPL = índice plaqueta linfocito, PTH-i = hormona paratiroidea intacta, c-LDL = colesterol de la lipoproteína de baja densidad, c-HDL = colesterol de la lipoproteína de alta densidad, EPO = eritropoyetina, IRE = índice de resistencia a la eritropoyetina.
Discusión
Los pacientes con ERC en HD tienen niveles séricos elevados de mediadores inflamatorios, particularmente de PCRus, ya que se ha demostrado que desempeñan un papel central en el círculo vicioso de desnutrición, inflamación, aterosclerosis, aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad general.18 En nuestro estudio, en los pacientes también se observó aumento de los marcadores inflamatorios. En los últimos años, INL e IPL se han identificado como marcadores relativamente económicos y universalmente disponibles que pueden usarse para estimar la supervivencia y los resultados adversos en diversas enfermedades, incluida la ERC terminal.13,18
La deficiencia de vitamina D (niveles séricos de 25-OH-D < 20 ng/mL) y la insuficiencia (niveles séricos de 25-OH-D de 21 a 30 ng/mL) son comunes en los pacientes con ERC, incluidos los pacientes en HD. En este estudio, la deficiencia e insuficiencia de vitamina D se presentó en 40 y 20 %, respectivamente. La deficiencia severa también fue común: 10 % de los pacientes mostró valores séricos de 25-OH-D < 10 ng/mL. Nuestros hallazgos son consistentes con datos previos de Marinelli, quien informó 73 % de deficiencia y 23 % de insuficiencia de vitamina D en pacientes en HD.19
Se ha descrito una asociación entre la vitamina D y la inflamación, aunque no existe un claro consenso, por ejemplo, Amer et al., en un estudio transversal en 15 167 pacientes, observaron una relación inversa estadísticamente significativa entre 25-OH-D < 21 ng/mL y PCR. Un estudio retrospectivo en 4120 pacientes reportó una asociación significativa entre INL e IPL con niveles de 25-OH-D.20 Por el contrario, en un estudio de pacientes con urticaria crónica no se encontró una relación significativa entre los niveles de vitamina D y PCR.21 Adicionalmente, Yildirim et al. estudiaron la asociación de 25-OH-D con PCR, velocidad de sedimentación globular y leucocitos en población con y sin ERC y no identificaron asociación entre marcadores inflamatorios y 25-OH-D.22
En la población en HD son limitados los datos sobre la relación entre la vitamina D y los marcadores inflamatorios. Mirchi et al. analizaron la relación entre los niveles de 25-OH-D, INL y PCR, los cuales fueron significativamente más altos en el grupo con 25-OH-D < 10 ng/mL; encontraron una correlación inversa débil entre 25-OH-D y PCR.23 Kara et al. estudiaron la asociación entre los niveles de vitamina D y los marcadores inflamatorios e informaron una relación inversa estadísticamente significativa entre la vitamina D y los niveles de PCR e INL.24
Nuestra investigación respalda los hallazgos de los estudios mencionados y reveló una asociación inversa entre los niveles de 25-OH-D y los nuevos marcadores inflamatorios INL e IPL. Además, también se encontró una correlación positiva con el Kt/v, donde K es el aclaramiento de urea en el dializador, t es el tiempo de diálisis y v, el volumen de distribución de urea. Nessim et al. también demostraron una correlación entre los niveles de vitamina D y Kt/v.25 Estos resultados sugieren un vínculo entre el aumento del aclaramiento urémico en HD y sus efectos metabólicos en la síntesis de vitamina D. La evidencia experimental indica que las toxinas urémicas pueden interferir en la síntesis cutánea de vitamina D, en forma análoga a la melanina acumulada en el estrato de Malpighi, donde ocurre la síntesis de vitamina D.26
Un Kt/v < 1.2 se asocia con estado inflamatorio crónico que resulta en altos niveles de PCR.27 Borazán et al. reportaron una correlación negativa entre los niveles séricos de PCR y Kt/v en pacientes en HD (r = 0.436, p < 0.05).28 Por otro lado, Herzig et al. describieron esta correlación en pacientes en diálisis peritoneal (r = 0.30, p < 0.05).29
La deficiencia de vitamina D puede derivar en hiperparatiroidismo secundario en individuos con función renal normal. Sin embargo, la relación entre la hormona paratiroidea y la 25-OH-D ha sido menos clara en los ensayos clínicos que evalúan a pacientes en diálisis. En nuestro estudio, no se encontró asociación significativa entre los niveles de 25-OH-D, fósforo, calcio y hormona paratiroidea. Adicionalmente, en otras investigaciones tampoco se encontró correlación entre los niveles de vitamina D y los parámetros del metabolismo óseo.19,30 Por el contrario, el estudio observacional de Ojeda et al. realizado en pacientes en HD con déficit de 25-OH-D evidenció descenso en los niveles de PCR y hormona paratiroidea después de tres meses de tratamiento con calcifediol.31
En el estudio de Ahmadi et al.,5 la deficiencia de vitamina D se asoció significativamente con obesidad central; en nuestro análisis, los pacientes con deficiencia de vitamina D tuvieron un índice de masa corporal más alto, pero las diferencias no fueron significativas. Encontramos que los pacientes con 25-OH-D < 20 ng/mL tenían un nivel de albúmina más bajo en comparación con los pacientes con niveles ≥ 20 ng/mL, pero la diferencia no fue significativa. En el estudio de Bansal et al.32 se encontró una correlación negativa débil entre los niveles de 25-OH-D y el índice de masa corporal, sexo y albúmina en los pacientes en HD.
Nuestros pacientes con deficiencia de vitamina D presentaron niveles de hemoglobina más bajo y de índice de resistencia a la eritropoyetina más altos, sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Una razón podría ser que los objetivos terapéuticos respecto a la anemia en los pacientes en HD han sido cumplidos en nuestra unidad. A su vez, se ha descrito que uno de los factores que más influye en la resistencia a la eritropoyetina es el estado inflamatorio,33 el cual en nuestro estudio fue mayor en el grupo con deficiencia de vitamina D.
Nuestro trabajo presenta limitaciones. El estudio fue de corte transversal, por lo tanto, no podemos establecer una relación causal entre los marcadores inflamatorios y los niveles séricos de vitamina D. Los datos obtenidos presentan limitaciones por el hecho de que las mediciones bioquímicas se realizaron solo una vez, lo que no tiene en cuenta los cambios dependientes del tiempo. El tamaño de la muestra fue relativamente pequeño, aunque el número de pacientes fue adecuado para mostrar la significación estadística de las correlaciones. Otra limitación fue el número reducido de marcadores inflamatorios estudiados, si bien los seleccionados son ampliamente utilizados, económicos y probados.
Conclusiones
Encontramos que 40 % de los pacientes presentó deficiencia de vitamina D. Adicionalmente, el estudio mostró que los valores de PCRus, INL e IPL fueron significativamente mayores en el grupo con deficiencia de vitamina D, mientras que Kt/v fue significativamente menor en este grupo. Mostramos una correlación inversa significativa entre los niveles séricos de vitamina D y los valores de PCRus, INL e IPL, todos marcadores de inflamación económicos y universalmente disponibles. Los resultados pueden sugerir que existe un mecanismo subyacente desconocido responsable de la relación inversa observada en los pacientes en HD. Nuestro estudio proporciona una contribución significativa a la literatura, en la cual en general se han informado resultados controvertidos sobre el tema; creemos que puede conducir a otras investigaciones más completas que investigarán mejor la relación entre los niveles de vitamina D y los marcadores inflamatorios en la población en HD.
