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Introducción
Los tumores desmoides forman parte de una entidad conocida como fibromatosis, la cual incluye tumores que afectan a los tejidos blandos y se divide en superficial y profunda. La superficial incluye las variantes palmar, plantar y peneana, también conocidas como contractura de Dupuytren, enfermedad de Ledderhose y enfermedad de Peyroni, respectivamente. Las fibromatosis profundas representan una única entidad conocida también como fibromatosis agresiva, fibromatosis desmoide o tumores desmoides.1 De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, los tumores desmoides pertenecen al grupo de tumores fibroblásticos/miofibroblásticos de comportamiento intermedio o localmente agresivo, son proliferaciones clonales fibroblásticas que se originan en los tejidos blandos profundos y que se caracterizan por crecimiento infiltrativo y la tendencia a recurrencia local, sin capacidad para generar metástasis.2
En el artículo que se presenta, el objetivo fue realizar una revisión bibliográfica acerca de los tumores desmoides y su tratamiento, con énfasis en la evolución de las estrategias terapéuticas; así como analizar las herramientas para la toma de decisiones y los resultados clínicos.
Epidemiología
Los tumores desmoides representan 0.03 % del total de las neoplasias y 3 % de los tumores de tejidos blandos,3 tienen un pico de incidencia entre la tercera y cuarta décadas de la vida y son más frecuentes en las mujeres (2:1).4 La mayoría es de naturaleza esporádica y entre 5 y 15 % tiene una forma hereditaria asociada al síndrome de poliposis familiar adenomatosa y su variante, el síndrome de Gardner. Los casos esporádicos se presentan principalmente en extremidades, pared torácica, cabeza, cuello y mama. El grupo asociado al embarazo tiene su principal localización en la pared abdominal.5 Otros factores de riesgo asociados son embarazos, tratamientos hormonales, cirugías o traumatismos previos.6,7
Diagnóstico
Clínico
Las manifestaciones pueden ser variables, desde cuadros asintomáticos hasta limitaciones funcionales incapacitantes. El síntoma principal es el aumento de volumen. En las extremidades, los tumores se asocian con dolor, parestesias, neuropatías o limitaciones en la función al generar compresión de estructuras neurovasculares; en cabeza y cuello se relacionan con disnea o estridor; los abdominales pueden cursar con obstrucción intestinal, ulceración, sangrado, isquemia e, incluso, perforaciones.8-10
Radiológico
El ultrasonido, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética son las principales herramientas diagnósticas. La apariencia del tejido tumoral es variable dependiendo de su composición fibrótica, vascular o celular, según la etapa.11 El ultrasonido suele ser el estudio inicial, especialmente en pacientes con tumores en extremidades o pared abdominal, y es de elección para el seguimiento y las biopsias guiadas; la imagen muestra una masa oval de contorno suave o un tumor de partes blandas mal definido con ecogenicidad variable, con zonas hipo e hiperecogénicas, que correlacionan con la composición histológica.12 El signo de la cola (tail sign) indica una extensión linear en los planos fasciales y el signo en cuernos de ciervo (staghorn sign) se atribuye a las proyecciones digitiformes intramusculares del tumor.13 En la tomografía axial computarizada pueden observarse lesiones de tejidos blandos bien delimitadas (como en pared abdominal) o márgenes infiltrativos (mesenterio); es el estudio de elección para el seguimiento de tumores intraabdominales.14 La resonancia magnética es el estudio de elección en presentaciones extraabdominales y en individuos alérgicos al medio de contraste con yodo. El signo de la banda (bandas lineales dentro del tumor que no se realzan con medio de contraste, hipodensas en T1 y T2) representa un hallazgo característico (se observa en 60 a 90 % de los pacientes).15,16 Los tumores intramusculares muestran un borde de tejido graso que lo rodea (signo de la grasa separada, split fat sign) o márgenes en forma de llamas (signo de la flama).17,18
Histopatológico
Se recomienda realizar la biopsia con aguja trucut 14-16 G; las muestras deben ser revisadas por un patólogo experto en tumores de tejidos blandos, de otra forma hasta 30 a 40 % de los casos puede ser incorrectamente diagnosticado.19 Macroscópicamente, los tumores desmoides son firmes, grises o blanquecinos y, en ocasiones, semejan tejido cicatricial.17 Microscópicamente son heterogéneos, mal delimitados, con proliferación uniforme de células fusiformes que asemejan a los miofibroblástos dentro de un estroma con abundante colágeno y una red vascular carente de cápsula.20 No existe atipia, necrosis ni mitosis. En inmunohistoquímica son positivos nucleares para betacatenina, vimentina, COX2, tirosincinasa, PDGFRb, receptores de andrógenos y estrógeno beta; y negativos para desmina, S-100, h-caldesmon, CD34 y CKIT.21-24 El conocimiento en biología molecular y citogenética podría en un futuro contribuir a la selección de tratamientos individualizados.
Tratamiento
El manejo de los pacientes con tumores desmoides requiere una evaluación minuciosa de cada caso y sus variables, así como la comunicación directa con el paciente.
Vigilancia activa
Hasta hace algunos años, la cirugía era el tratamiento de elección; actualmente se recomienda iniciar con un periodo de vigilancia activa.19,25 Aproximadamente 50 % de los casos se estabiliza en 14 a 19 meses y 25 % presenta regresión tumoral, lo cual indica que la vigilancia activa es una estrategia segura. Cuando existe progresión suele aparecer en los primeros meses y es difícil observarla después de tres años de seguimiento; únicamente 14 a 16 % de los casos requerirá tratamiento quirúrgico.26-29 La vigilancia activa debe incluir un seguimiento estrecho con resonancia o tomografía axial computarizada cada mes durante los primeros dos meses, cada tres meses durante el primer año, cada seis meses hasta el quinto año y después una vez anualmente.
Tratamiento sistémico
Se instituye en pacientes con progresión en el periodo de vigilancia activa (excluyendo los de pared abdominal) o en pacientes que rechazan esta opción. Puede utilizarse antiinflamatorios, bloqueadores estrogénicos, tratamientos dirigidos e, incluso, esquemas combinados de quimioterapia. Entre los antiinflamatorios utilizados con mayor frecuencia se encuentran sulindaco, indometacina, meloxicam y celecoxib; además de generar mejoría en el dolor pueden bloquear la vía de la betacatenina mediante COX2 o de las prostaglandinas y, con ello, inducir su respuesta.30,31
Los agentes antihormonales más utilizados son el tamoxifeno y el toremifeno, solos o en combinación con los antiinflamatorios anti-COX2; suelen ser la primera línea de tratamiento por su buena tolerancia y baja toxicidad. Se han utilizado dosis de 20 a 80 mg/día de tamoxifeno y de 60 a 180 mg/día de toremifeno. Se desconoce el mecanismo preciso de acción de estos fármacos en esta patología.32 La quimioterapia se considera la primera opción en pacientes con rápida progresión o con enfermedad avanzada y tumores irresecables. El régimen con antraciclinas demuestra tasas elevadas de respuesta, así como la combinación de metotrexate y vinorelbina o vinblastina, y se considera como tratamiento de primera línea. Los inhibidores de tirosincinasa se han utilizado con éxito; aun cuando no se conoce el sitio específico de acción, inhiben el crecimiento y la proliferación celular.33 Por último, sorafenid pudiera servir en el tratamiento de pacientes con enfermedad progresiva, sintomática o pacientes con tumores irresecables o que requieren resecciones muy amplias que comprometen la función, ya que se observó una respuesta objetiva de 33 % en un grupo que recibió sorafenid en comparación con 20 % del grupo placebo y un intervalo libre de progresión a dos años en 81 % en contraste con 36 % en el grupo placebo.34 La evidencia acerca de tratamientos sistémicos en adultos se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Opciones de tratamiento sistémico en adultos con tumores desmoides: la mejor evidencia disponible*
| Tratamiento | Tipo de estudio | n | Respuesta objetiva | Otras conclusiones | Referencia** |
| Sulindaco | Retrospectivo | 14 | 57 % | 38 | |
| Toremifeno | Retrospectivo | 27 | 22 % | SLP 6 meses: 76 % | 39 |
| Metotrexate-vinblastina | Fase II | 27 | 15 % | SLP 10 años: 67 % | 40 |
| Doxorubicina liposomal pegilada | Retrospectivo | 14 | 33 % | 41 | |
| Doxorubicina + dacarbazina | Retrospectivo | 12 | 50 % | 42 | |
| Imatinib 800 mg/día | Fase II | 51 | 6 % | SLP 1 año: 66 % | 43 |
| Imatinib 800 mg/día | Fase II | 37 | 3 % | SLP 6 meses: 65 % | 44 |
| Imatinib 400 mg/día | Fase II | 50 | 12 % | SLP 1 año: 67 % | 45 |
| Sunitinib | Fase II | 19 | 26 % | SLP 1 año: 80 % | 46 |
| Sorafenib | Retrospectivo | 26 | 26 % | 21 |
*Tabla obtenida de Penel N, Chibon F, Salas S. Adult desmoid tumors: biology, management and ongoing trials.34
**Las referencias son las indicadas en el artículo original. SLP = supervivencia libre de enfermedad.
Tratamiento quirúrgico
La elevada tasa de recurrencias (de 25 a 60 % a cinco años), así como la necesidad de cirugías extensas (en ocasiones incapacitantes), ha llevado a la evolución en el tratamiento de los pacientes y a reservar la cirugía para una minoría de pacientes.35
El entendimiento del comportamiento de estos tumores se ha dirigido a identificar factores pronóstico-individuales que determinen si se requieren estrategias más invasivas desde el inicio del tratamiento y a identificar a quienes la cirugía puede beneficiar realmente. Uno de los factores estudiados ha sido la localización de los tumores; aquellos que se presentan en extremidades tienen el peor pronóstico con la cirugía, con tasas de recurrencias de hasta 60 %, a diferencia de 17 a 30 % en otras ubicaciones.36-38 Cuando es necesario el tratamiento quirúrgico, la recomendación actual es optar por procedimientos que preserven la función, aun cuando se dejen márgenes microscópicos positivos, y solo cuando otros tratamientos han fallado en estabilizar o controlar la enfermedad.39
A diferencia de otros sarcomas, el margen quirúrgico microscópicamente positivo en los tumores desmoides no se relaciona consistentemente con incremento en las recaídas locales. Si bien algunos estudios lo han identificado como factor adverso, no ha sido posible registrar este resultado en todas las series, debido probablemente a que son retrospectivas, heterogéneas y con manejo variable de la piezas de patología, además de las características propias de la enfermedad. Se debe considerar una resección con margen negativo siempre y cuando no genere una limitación importante.26,35,36
Otro factor pronóstico estudiado es el sexo: se ha considerado el sexo masculino como factor adverso, a pesar de la mayor frecuencia de tumores desmoides en las mujeres (generalmente se trata de tumores en la pared abdominal y con mejor pronóstico per se, así como con mayor probabilidad de regresión tumoral y que requieren una cirugía con menor impacto funcional).40,41 En los resultados del análisis multivariado únicamente la edad del paciente, la localización del tumor y el tamaño tumoral constituyeron factores relacionados con el incremento en las recurrencias posoperatorias. Todos estos factores pueden determinarse desde la etapa diagnóstica y son de ayuda para formular recomendaciones.42
De acuerdo con el último consenso europeo sobre tumores desmoides, la cirugía debe ser una opción en casos de progresión al tratamiento médico o radioterapia, siempre considerando la localización y la edad. En raras ocasiones se realizan amputaciones debido a tumores desmoides, las cuales son una opción solo cuando se presentan recurrencias no resecables con cirugías preservadoras de la extremidad, sintomáticas y discapacitantes, o cuando los efectos secundarios derivados del tratamiento (cirugía con o sin radioterapia) generan pérdida significativa de la función o síntomas crónicos incapacitantes.40 Finalmente, los tumores mesentéricos o retroperitoneales no asociados a poliposis familiar pueden ser tratados desde el principio con cirugía, debido a la morbilidad que pueden generar, el tamaño y los síntomas relacionados.
Radioterapia
La recomendación de su uso en el consenso italofrancés es que la radioterapia debe utilizarse cuando se documente enfermedad progresiva en ausencia de otras alternativas, especialmente en sitios donde la cirugía puede generar morbilidad, considerable, como en la cabeza y el cuello.36,43 La radioterapia adyuvante se sugiere especialmente en pacientes con resecciones R1 o R2, en quienes disminuye el riesgo de recurrencia local, así como en aquellos con tumores de difícil acceso o que han rechazado el tratamiento quirúrgico, con posibilidad de alcanzar control local en 70 a 93 % de los casos.44,45
Crioablación
La crioablación se utiliza en tumores extraabdominales, en los cuales se reporta hasta 39 % de respuesta completa, 4 % de progresión y baja tasa de complicaciones; sin embargo, no se considera un tratamiento estándar y aun es necesaria más experiencia con este procedimiento.38-40
Perfusión aislada de extremidad
Esta modalidad terapéutica se reserva para pacientes con enfermedad progresiva, irresecable o en la cual la cirugía conlleva pérdida funcional importante, especialmente en pacientes con enfermedad distal o multifocal en quienes ha fallado el tratamiento sistémico o no puedan recibirlo.42 A diferencia de otros sarcomas, en los pacientes con fibromatosis no se recomienda realizar cirugía para controlar la enfermedad residual.44
Pronóstico
En la Tabla 2 se indican los estudios que han abordado el tema del pronóstico y sus principales conclusiones.
Tabla 2 Estudios que reportan factores clínicos negativos para intervalo libre de progresión/intervalo libre de recurrencia en fibromatosis tipo desmoide*
| Estudio | Diseño | Participantes (n) | Resultado | FPN (análisis univariado) | FPN (análisis multivariado) |
|---|---|---|---|---|---|
| Rock et al. | Retrospectivo | 194 (187 recibieron tratamiento quirúrgico) | SLR | − No revela técnica estadística. − Edad (< 30 años). − Sexo (femenino). − Localización (pantorrilla, pie, fosa supraclavicular, glúteos). − Margen quirúrgico (R1/R2 versus R0). |
|
| Huang et al. | Retrospectivo | 151 | SLR | − Sexo (femenino) − Tamaño (> 5 cm) − Localización (pared abdominal > pared torácica/espalda > extremidades > cabeza y cuello) −Margen quirúrgico (R1 versus R0). − Recurrentes. − Número tumores (único > multicéntrico). |
− Tamaño (> 5 cm). − Margen quirúrgico (R1 versus R0). |
| Salas et al. | Retrospectivo | 426 (330 tratamiento quirúrgico) | SLP + SLR | − Edad (< 37 años). − Tamaño (> 7 cm). − Localización (extraabdominal, extremidades distales). −Margen quirúrgico (R2 versus R1/R0). |
− Edad (< 37 años). − Tamaño (> 7 cm). − Localización (extraabdominal y extremidades distales). |
| Merchant et al. | Retrospectivo | 105 | SLR | − Ninguna de las variables evaluadas (edad, sexo, tamaño, localización, profundidad, uso de radioterapia). | |
| Huang et al. | Retrospectivo | 46 | SLR | − Margen quirúrgico (R1 versus R0). | |
| Crago et al. | Retrospectivo | 495 | SLR | − Edad (< 26 años). | |
| − Tamaño (> 10 cm). | |||||
| − Localización (intraabdominal/pared torácica/extremidades > pared abdominal) | |||||
| − Margen quirúrgico tumores < 5 cm (R1 versus R0). | |||||
| Gronchi et al. | Retrospectivo | 203 | SLR | − Localización en enfermedad primaria (extremidades). | |
| − Tamaño en enfermedad primaria (> 5 cm). | |||||
| − Enfermedad recurrente. | |||||
| Spear et al. | Retrospectivo | 107 | SLR | − Edad (< 18 años) | |
| − Margen quirúrgico positivo. | |||||
| − Enfermedad recurrente. | |||||
| − Tratamiento únicamente con cirugía. | |||||
| Sorensen et al. | Retrospectivo | 72 | SLR | − Edad (< 31 años). | − Edad (< 32 años). |
| 50 | − Tamaño (> 4 cm). | − Tamaño (> 4 cm). | |||
| (extraabdominales) | − RT adyuvante. | − Localización extracompartimental. | |||
| − Compartamentalización anatómica. | − Margen quirúrgico (R2/R1 versus R0). | ||||
| Fiore et al. | Retrospectivo | 142 (83 en observación) | SLP | − Ninguna de las variables estudiadas (edad, sexo, tamaño, localización). | |
| Bertani et al. | Retrospectivo | 62 | SLR | − Tamaño (≥ 10 cm). − Localización (extremidades). − Margen quirúrgico (R1 versus R0). |
− Localización (extremidades). |
| Colombo et al. | Retrospectivo | 70 | SLP | − Ninguna de las variables estudiadas (sexo, tamaño, localización). |
*Tabla obtenida de Eastley N, McCulloch T, Esler C, Hennig I, Fairbairn J, Gronchi A, et al. Extra-abdominal desmoid fibromatosis: a review of management, current guidance and unanswered questions.45 FPN = factor predictivo negativo, SLP = supervivencia libre de progresión durante tratamiento no quirúrgico, SLR = supervivencia libre de recurrencia después de tratamiento quirúrgico.
Calidad de vida
Distintas organizaciones, como The Desmoid Tumor Research Foundation, así como grupos de apoyo en instituciones de referencia han creado cuestionarios para evaluar la función y calidad de vida. Los pacientes con tumores desmoides tienen una función disminuida en todas las esferas funcionales (física, social, cognitiva y emocional) y son susceptibles a periodos de ansiedad desde el diagnóstico y durante el tratamiento.
Conclusión
Aun cuando los tumores desmoides no tienen capacidad de generar enfermedad a distancia y no representan una amenaza directa a la vida, son capaces de generar incapacidad, dolor crónico, déficit funcional, alteraciones psicológicas y disminución significativa de la calidad de vida. El curso poco predecible, la baja incidencia y el desconocimiento de la enfermedad han sido limitantes para avanzar más rápido en el conocimiento de esta patología. La única forma de hacerlo es mediante la difusión de la información desde el primer contacto con el paciente, quien deberá ser abordado en forma individual e integral con colaboración multidisciplinaria. La incorporación de la biología molecular a la práctica clínica y el proceso terapéutico permitirá incrementar la personalización del tratamiento, para incluir cada paciente dentro de un espectro de manifestaciones de la enfermedad y no como uno más de un grupo tan heterogéneo y con resultados tan diversos.
