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Introducción
El cáncer de ovario es el tipo de cáncer ginecológico que presenta mayor mortalidad. La incidencia anual a nivel mundial estimada para 2018 fue de 295 414 nuevos casos, con 184 799 muertes, lo que correspondió a 63 %. En cambio, el cáncer de mama presentó una incidencia superior a los 2 millones de nuevos casos, con una mortalidad de 30 %, mientras que la incidencia del cáncer de cérvix fue de 569 847 nuevos casos, con una mortalidad de 55 %. En México, la incidencia estimada para cáncer de ovario en 2018 fue de 4759 casos y 2765 muertes (58 %).1
Más de 20 % de los cánceres de ovario puede ser hereditario2 y en 10 a 15 % de las mujeres caucásicas están asociados con las mutaciones de línea germinal en los genes BRCA. La prevalencia de las mutaciones en BRCA1/2 es elevada en las pacientes de origen hispano, en un estudio se reportó 28 % de prevalencia; de 65 a 70 % de las mutaciones correspondieron a BRCA1 y de 30 a 35 % a BRCA2. Además, 33 % de las mutaciones en BRCA correspondió a la mutación fundadora BRCA1 ex9-12del (mutación fundadora).3
Los genes BRCA están implicados en el proceso de reparación por recombinación homóloga de las rupturas de la doble cadena del ácido desoxiribonucleico (ADN). Las células neoplásicas con mutaciones en los genes BRCA tienen una capacidad limitada para reparar daños en el ADN, a pesar esto siguen siendo viables y sobreviven mediante el uso de vías alternas de reparación. Existe una familia de proteínas denominadas PARP (poli ADP ribosa polimerasa), entre ellas se encuentran las enzimas PARP-1, PARP-2 y PARP-3, necesarias en la reparación de rupturas de cadena sencilla del ADN.
Un estudio demostró que los tumores con mutaciones en BRCA eran especialmente sensibles a los inhibidores de PARP, debido a que la mutación en el gen BRCA1 induce incremento en los niveles de un factor de transcripción llamado ETS1, que en condiciones de hipometilación se une con mayor avidez a la región promotora del gen PARP1, lo cual incrementa su expresión. La enzima PARP1 está implicada en la vía de reparación heteróloga, la cual se realiza por la unión de extremos no homólogos del ADN, lo que la hace altamente propensa a errores. Esta vía de reparación brinda a la célula maligna la viabilidad suficiente para continuar con la progresión de la enfermedad.4
El olaparib es un inhibidor de PARP que al evitar la reparación de las rupturas de cadena sencilla del ADN aunada a la deficiencia en la reparación por recombinación homóloga causa muerte celular.5 Está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario con mutación en los genes BRCA que presentan respuesta parcial o completa después de quimioterapia basada en platinos.6
Los estudios clínicos disponibles muestran que el uso de olaparib como tratamiento de mantenimiento ofrece beneficios respecto al placebo en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer de ovario recurrente. El Estudio 19, un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, mostró que olaparib después de una primera línea de quimioterapia basada en platinos ofrece beneficios significativos en la SLP respecto al placebo para las pacientes con carcinoma seroso de alto grado (8.4 versus 4.8 meses, hazard ratio = 0.35, IC 95 % = 0.25-0.49, p < 0.0001), en especial las que presentan BRCA mutado (11.2 versus 4.3 meses, hazard ratio = 0.18, IC 95 % = 0.10-0.31, p < 0.0001).7 Posteriormente, SOLO-2, estudio aleatorizado de fase 3, confirmó los resultados del Estudio 19, al mostrar un aumento significativo de la SLP (19.1 versus 5.5 meses, hazard ratio = 0.30, IC 95 % = 0.22-0.41, p < 0.0001) en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino con mutación en BRCA1/2 tratadas con olaparib.8 Además, el tratamiento de mantenimiento con olaparib se ha asociado con respuesta de larga duración, superior a dos años.9
En este trabajo se presenta la experiencia clínica del uso de olaparib en mujeres con cáncer de ovario con mutaciones en BRCA en el Instituto Nacional de Cancerología de México.
Método
Se seleccionaron pacientes con cáncer de ovario positivas para la mutación en BRCA1/2, de noviembre de 2016 a diciembre de 2018. Se registraron las características clínicas entre las que se incluyeron la edad, la proporción de pacientes con cáncer de mama y ovario, la etapa clínica al momento del diagnóstico y subtipos histológicos del cáncer de ovario. Todas las pacientes firmaron la carta de consentimiento informado para ser incluidas en el estudio.
Las pacientes fueron sometidas a evaluación genética para la detección de mutaciones en BRCA. Una muestra de sangre periférica de cada una de las pacientes fue analizada mediante secuenciación de segunda generación y los grandes rearreglos como la deleción BRCA1 ex9-12del fueron evaluados mediante la prueba de amplificación dependiente de ligación múltiple (Quest Diagnostics).
Se registraron las líneas de tratamiento de quimioterapia previo a olaparib y su respuesta. Las pacientes fueron tratadas con 800 mg/día como terapia de mantenimiento después de una respuesta completa o una respuesta parcial a quimioterapia. De acuerdo con las toxicidades de grado 3 se realizó un ajuste a la mitad de la dosis (400 mg/día). Durante el tratamiento con olaparib se registró el estatus de sensibilidad a platino, líneas de tratamiento previo, SLP y ajuste de dosis por toxicidad relacionada con el tratamiento con olaparib.
El análisis de supervivencia se realizó por el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre los grupos (segunda línea versus tercera línea, cuarta línea o más) se determinó por la prueba de log-rank o prueba de Breslow, considerando un valor p < 0.05 como significativo. Todos los análisis se llevaron a cabo con el software SPSS versión 23 (SPSS, Inc., Chicago, IL, Estados Unidos).
Resultados
En el presente estudio se incluyó a 19 pacientes con cáncer de ovario, con mediana de edad de 51 años (rango de 40 a 67 años); 21.1 % tuvo un diagnóstico de doble primario para cáncer de mama y ovario. Al momento del diagnóstico, 10.5 % de las pacientes presentaba cáncer en etapa clínica I, 5.3 % etapa IIB, 10.5 % etapa IIIB, 57.9 % etapa IIIC y 15.8 % etapa IV.
El 78.9 % correspondió al subtipo histológico seroso de alto grado, 10.5 % subtipo endometrioide y 10.5 % adenocarcinoma sin determinar subtipo; 78.9 % de la población presentó la mutación en BRCA1 y 21.1 % en BRCA2; cuatro pacientes (21.1 %) tuvieron la mutación fundadora mexicana BRCA1 ex9-12del.
Las combinaciones de tratamiento previo a olaparib consistieron en carboplatino más paclitaxel o gemcitabina en 52.6 % de las pacientes, cisplatino más paclitaxel o gemcitabina en 36.8 % de los casos y carboplatino más paclitaxel más bevacizumab en 10.5 %. El resultado del tratamiento previo con olaparib fue respuesta completa en 42.1 %, respuesta parcial en 52.6 % y enfermedad estable en 5.3 %; 47.4 % fue parcialmente sensible al platino (intervalo libre de platino de seis a 12 meses) y 52.6 % fue sensible al platino (intervalo libre de platino > 12 meses).
El 15.8 % de las pacientes fue tratado con olaparib de mantenimiento posterior a segunda línea (después de la primera recaída), 26.3 % posteriror a tercera línea y 57.9 % posterior a cuarta línea o más. Hasta diciembre de 2018, 36.9 % de las pacientes seguía recibiendo olaparib. Las cuatro pacientes con la mutación fundadora BRCA1 ex9-12del continuaban con respuesta al tratamiento de mantenimiento con olaparib.
La mediana de SLP global de las pacientes fue de 12 meses (IC 95 % = 8.74-15.31). Las pacientes tratadas con olaparib posterior a segunda línea de tratamiento no progresaron después de 16 meses de tratamiento, mientras que la mediana de SLP para las pacientes tratadas con olaparib posterior a tercera línea fue de 15.3 meses (IC 95 % = 9.0-21.5) y de 8.3 meses (IC 95 % = 4.5-11.8) para las tratadas con olaparib de cuarta línea o más, con una tendencia a una diferencia significativa en SLP entre estos dos últimos grupos de pacientes (p = 0.056) (Figura 1).
Figura 1 Supervivencia libre de progresión de las pacientes tratadas con olaparib de acuerdo con línea de tratamiento previo.
El tratamiento con olaparib se asoció con toxicidades hematológicas y no hematológicas, en la mayoría de los casos fueron grado 1, en 47.4 % (9/19) se requirió reducción de dosis. La principal toxicidad hematológica fue anemia, que afectó a 58 % de las pacientes, de las cuales 37 % fue grado 2 o 3 y requirió ajuste de dosis en 50 % en tres de las ocho pacientes que habían recibido cuatro o más líneas de tratamiento. Otras toxicidades hematológicas con menor frecuencia fueron neutropenia, trombocitopenia, leucopenia y linfopenia. La náusea fue la principal toxicidad entre las no hematológicas, afectó a 68 % de las pacientes, 53 % con grado 1. Otras toxicidades fueron fatiga, cefalea, dolor abdominal y neumonitis. Entre las toxicidades grado 1 se observó mayor proporción de las no hematológicas, mientras que entre las de grado 2 y 3 hubo mayor proporción de reacciones adversas hematológicas (Tabla 1).
Tabla 1 Toxicidades relacionadas con el tratamiento con olaparib
| Característica | Grado 1 | Grado 2 | Grado 3 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| % | n | % | n | % | n | |
| Toxicidad hematológica | ||||||
| Anemia* | 21.1 | 4/19 | 26.3 | 5/19 | 10.5 | 2/19 |
| Neutropenia | 5.3 | 1/19 | 21.1 | 4/19 | — | — |
| Trombocitopenia | 10.5 | 2/19 | — | — | — | |
| Leucopenia | 26.3 | 5/19 | 21.1 | 4/19 | — | |
| Linfopenia | 26.3 | 5/19 | — | — | 16.7 | 3/19 |
| *Ajuste de dosis a 50 % por anemia. | ||||||
| Toxicidad no hematológica | ||||||
| Náusea | 52.6 | 10/19 | 15.8 | 3/19 | — | — |
| Fatiga | 68.4 | 13/19 | 31.6 | 6/19 | — | — |
| Cefalea | 47.4 | 9/19 | — | — | — | — |
| Dolor abdominal | 52.6 | 10/19 | 15.8 | 3/19 | — | — |
| Neumonitis** | — | — | — | — | 5.2 | 1/19 |
*Ajuste de dosis a 50 % por anemia.
**Con antecedente de radioterapia por cáncer de mama.
Discusión
El estudio de cohorte realizado con las pacientes tratadas con olaparib en el Instituto Nacional de Cancerología muestra un beneficio en la mediana de SLP de 12 meses, similar a los 11.2 meses observados en el Estudio 19 para el grupo de pacientes con mutación BRCA.7 El mayor beneficio en la SLP se observó en las pacientes tratadas con olaparib como terapia de mantenimiento después de la primera y la segunda recaída (> 15 meses), comparado con el grupo tratado después de tres o más recaídas (8.3 meses).
Los estudios previos no han documentado diferencias en la respuesta terapéutica entre pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2,7,8 sin embargo, nuestra investigación mostró mejores resultados en las cuatro pacientes con mutación fundadora BRCA1 ex9-12del con SLP de hasta 18.9 meses. Estas cuatro pacientes representaron 21.1 % de las pacientes con la mutación BRCA1.
Los datos de toxicidad fueron similares a los observados en el estudio SOLO2, con mayor incidencia de anemia en nuestro estudio asociada con mayor número de líneas de quimioterapia previa.8,10 Por otro lado, se identificó a una paciente con neumonitis que tuvo diagnóstico de cáncer de mama 15 años antes, tratada con radioterapia previa, lo que podría haber condicionado este efecto secundario con sinergia al uso de olaparib.
Conclusiones
El número de líneas previas es un factor pronóstico crucial para la respuesta a olaparib en terapia de mantenimiento que se traduce en una mejor SLP. Los datos de los estudios previos con olaparib y nuestros resultados en población de pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible parecen indicar que el mejor escenario de tratamiento de mantenimiento con olaparib es posterior a terapia de segunda y tercera línea en comparación con pacientes que han recibido cuatro o más líneas previas.
La reducción de dosis de olaparib en pacientes con toxicidad hematológica o gastrointestinal sugiere no tener impacto negativo en la SLP.
La toxicidad estuvo asociada con mayor número de líneas de quimioterapia previa. Existe tendencia de SLP sostenida en terapia de mantenimiento con olaparib en pacientes con mutación fundadora, esta es la primera vez que se reporta dicho hallazgo.
Nuestros resultados apoyan el uso de olaparib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario recurrente platino sensible, de manera ideal después de la primera y segunda recaída.
