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Introducción
El ácido valproico (AVP) se utiliza en enfermedades neurológicas como epilepsia, migraña, trastorno bipolar y déficit de atención.1,2 El AVP funciona como sensibilizador a los tratamientos anticáncer al modificar epigenéticamente la expresión de genes.
Epigenética y cáncer
Las neoplasias malignas pierden la capacidad para controlar su proliferación, invadiendo otros tejidos (metástasis).3 Esta alteración se debe a mutaciones en los protooncogenes y genes supresores de tumores. Lo anterior es generado por cambios genéticos y epigéneticos.3,4 Los cambios epigenéticos pueden ser reversibles y consisten en mecanismos como la metilación de las regiones ricas en citocinas (CpG) del ADN o islas CpG que al ser metiladas inhiben la expresión de genes, el bloqueo del ARN mensajero por moléculas de micro-ARN (miARN) y la desacetilación de histonas.3,4
Desacetilasas y acetiltransferasas de histonas en el control epigenético de los genes
El ADN se enrolla en los octámeros de histonas (H2A, H2B, H3 y H4) que forman el nucleosoma, que cuando se condensan integran la cromatina.5 Cada histona tiene una cola en el amino terminal rica en aminoácidos básicos como la lisina, blanco de modificaciones postraduccionales, de tal forma que la accesibilidad al ADN es en parte controlada por cambios en esta estructura.6 Los mecanismos de regulación de histonas incluyen la modificación por metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación, entre otros.7 La acetilación y desacetilación de histonas y proteínas citoplásmicas son reversibles y se controlan mediante dos enzimas: las acetiltransferasas de histonas y las desacetilasas de histonas (HDAC).8 Las acetiltransferasas de histonas transfieren acetilos a las lisinas de las colas de histonas, lo que elimina la carga positiva de las lisinas, disminuyendo la unión con el ADN. Con lo anterior, acceden factores de transcripción y la ARN polimerasa.7,8 Por el contrario, las HDAC remueven grupos acetilo, aumentando la atracción del ADN hacia las cargas positivas de las histonas; este ADN compactado no permite la entrada de factores de transcripción ni de la ARN polimerasa. En el cáncer se desacetilan preferentemente los genes supresores.7,8 La acetilación también controla las proteínas citoplásmicas, regulando la expresión de genes, ciclo celular, corte y empalme (splicing), transporte y nucleación de actina.9
La familia de las HDAC
En el humano se conocen 11 HDAC, divididas en las clases I, II, III y IV, cuya clasificación se basa en su homología con las HDAC de levadura:6
HDAC clase I, proteínas que usan Zn+ como cofactor y se expresan de manera ubicua e incluyen a HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8.
HDAC clase IIa incluyen a HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9; se encuentran tanto en el núcleo como en el citoplasma,
HDAC clase IIb están presentes en el citoplasma e incluyen a HDAC6 y HDAC10.
HDAC clase III, sirtuinas, se localizan en el citoplasma y mitocondria; ocupan el dinucleótido de nicotinamida y adenina como cofactor.
HDAC clase IV incluyen a HDAC11 y se ubican en el citoplasma10,11 (Tabla 1).
Tabla 1 Clasificación de las desacetilasas de histona
Grupo de HDAC Enzima HDAC Proteínas con las que interacciona Clase I (homóloga a Rpd3) HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 p53, RB, MYOD, NF-kB, DNMT1, DNMT3a, MBD2, Sp1, BRCA1, MeCP2, ATM, Smad7 HDAC2 RB, NF-kB, BRCA1, DNMT1 HDAC3 RB, NF-kB, Smad7, Stat3, SRY HDAC8 ND Clase IIa (homólogo a Hdac) HDAC4 MEF2 HDAC5 MEF2 HDAC7 MEF2 HDAC9 Clase IIb HDAC6 Smad7, a-tubulina, Hsp-90 HDAC10 Clase III (homóloga a Sir2) SIRT1 p53, FOXO1, p300, NF-kB, a-tubulina SIRT2 a-tubulina SIRT3 SIRT4 SIRT5 SIRT6 Relacionada con la heterocromatina SIRT7 Relacionada con el nucleolo Clase IV (similar a clases I y II) HDAC11
HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8 participan en la proliferación celular. En la apoptosis destacan HDAC1 y HDAC2. En la resistencia a la quimioterapia predomina HDAC1; en la diferenciación, HDAC3, HDAC4, HDAC5 y HDAC8; en la angiogénesis, HDAC4, HDAC6, HDAC7 y HDAC10; y en la migración, HDAC6.12,13
Metabolismo del ácido valproico
El AVP en niños se ha asociado con insuficiencia hepática.14-16 Su eliminación depende de su biotransformación en productos más solubles en agua, proceso que se divide en dos fases:14
Fase I, incluye reacciones de oxidación, reducciones e hidrólisis.
Fase II, participan reacciones de conjugación con glucuronato, glutatión, carnitina, coenzima A o aminoácidos como glicina o ácido glutámico.
El metabolismo oxidativo del AVP es mitocondrial por medio de la betaoxidación. En el hepatocito se inactiva por medio de la fase II, que por conjugación genera productos polares para su excreción renal. El AVP es un sustrato para las isoformas CYP2C6 y CYP2C9.17,18 De todos los compuestos del metabolismo que se generan, el 4-ene-valproico es más hepatotóxico (Figura 1).16
Mecanismo de acción de los inhibidores de HDAC
Los inhibidores de HDAC (iHDAC), como el AVP, detienen el ciclo celular, generan diferenciación y apoptosis en las líneas celulares cancerígenas en el humano, inhiben el crecimiento tumoral en modelos animales y tienen actividad antitumoral en ensayos clínicos controlados.19-21 Además, activan la autofagia, generan especies reactivas de oxígeno e interrumpen la vía del agresoma.13 La inhibición de las HDAC provoca sobreacetilación de estas proteínas, lo que reactiva la transcripción de genes supresores de tumores y revierte el cáncer.6
En estudios clínicos controlados, los iHDAC muestran resultados aceptables en el tratamiento de neoplasias hematológicas, por lo que en 2006 la Food and Drug Administration aprobó el ácido hidroxámico suberoilanilida (vorinostat y SAHA) y en 2009 la romidepsina para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T, la displasia de médula ósea y el linfoma periférico de células T.22 A inicios de 2015 fue aprobado el panobinostat para el manejo del mieloma múltiple.23 No obstante lo anterior, en tumores sólidos los resultados han sido variables.24 Los iHDAC también pudieran ser útiles en enfermedades virales y diabetes mellitus 2.23-27 Se han observado buenos resultados en linfoma folicular y linfoma de zona marginal.28
Originalmente se observó que el AVP inhibe la proliferación celular del neuroblastoma murino y del glioma; también se ha encontrado que la exposición continua a AVP induce diferenciación de líneas celulares y apoptosis.29-32 El AVP se ha clasificado como un inhibidor selectivo de las HDAC clase I.24,33
Modelado in silico del AVP sobre la HDAC8
El mecanismo por el cual el AVP inhibe a las HDAC no se conoce, sin embargo, un estudio in silico con HDAC8 utilizando el AVP como ligando sugiere que hay dos sitios de unión: el sitio catalítico y el canal hidrofóbico del sitio activo. El grupo carboxilo del AVP interactúa con el sitio catalítico. Por otro lado, se piensa en el canal hidrofóbico del sitio activo se libera el acetato bloqueando a la enzima.34
El AVP sensibiliza al cáncer y coadyuva con la quimioterapia
El AVP en la terapia del cáncer se ha aplicado como monoterapia o en combinación con agentes epigenéticos desmetilantes, quimioterapia y moduladores del sistema inmunitario.35 En una investigación de fase II se observó que como monoterapia en carcinoma neuroendocrino era capaz de inducir la expresión de Notch I (supresor de tumores); el estudio incluyó a ocho pacientes, uno respondió parcialmente y cinco evolucionaron a enfermedad estable.36 In vitro, en neoplasias mieloides ha mostrado inducción de apoptosis y diferenciación en las células leucémicas no diferenciadas, lo que ha estimulado el uso del AVP como monoterapia o en combinación con el ácido transretinoico total en leucemia mieloide aguda (AML) y el síndrome mielodisplásico (MDS). En un estudio de fase II con 75 pacientes tratados con AVP asociado con el ácido transretinoico total se reportó que 18 pacientes (24%) lograron respuestas adecuadas. En otro estudio con AVP y ácido transretinoico total se trataron 20 pacientes con MDS: se observó beneficio clínico en 30 % de los pacientes con AML y MDS.37,38 En otro enfoque se utilizó 5-azacitidina más AVP, reportando mejor respuesta que la terapia convencional en estudios fases I, II y III en adultos mayores con AML y MDS.37,39,40 En un estudio de fase II de AVP con ácido transretinoico total y 5-azacitidina aplicados a pacientes con AML y con MDS de riesgo bajo se observó respuestas en 23 % de los pacientes y una supervivencia de 12.4 meses.41
Las combinaciones del AVP con quimioterapia incluyen agentes que dañan al ADN. En un estudio en el que se combinó con epirubicina (inhibidor de la topoisomerasa II) se observó respuestas en 22 % de los 44 pacientes incluidos, entre ellos pacientes con tumores considerados resistentes a las antraciclinas, como los melanomas.42 En un estudio fase I-II se combinó AVP con 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida en una cohorte de 15 pacientes con cáncer de mama; en 64 % de los pacientes se observó toxicidad aceptable.35 En un estudio clínico fase II de 16 pacientes con mesotelioma maligno inoperable y resistente al cisplatino se detectaron resultados sinérgicos con la combinación de AVP y doxorubicina; siete pacientes de 45 mostraron respuesta parcial.43 En otro trabajo clínico de fase I/II de pacientes con melanoma metastásico se utilizó AVP en combinación con la karenitecina, un inhibidor de la topoisomerasa I; el resultado fue estabilización de la enfermedad en 47 % (siete de 15 pacientes de la cohorte del incremento de la dosis).44 En un análisis aleatorizado de fase III que incluyó a 36 pacientes con cáncer cervicouterino avanzado, la combinación de hidralazina, AVP, cisplatino y topotecán resultó en mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión.45 Otro trabajo in vitro demostró que el AVP aumenta la acetilación de la histona H3. Con estos cambios en las histonas, este fármaco evita la resistencia por la inhibición de mTOR por el compuesto RAD001 (everolimus) en células de carcinoma renal CaKi-1.46
AVP para prevenir el cáncer de cabeza y cuello
En un estudio retrospectivo de una cohorte de 439 628 adultos mayores tratados con AVP por diferentes diagnósticos (trastorno bipolar, migraña, epilepsia) se observó menor frecuencia de carcinoma de cabeza y cuello relacionado con el tabaquismo en 26 911 individuos que utilizaron el AVP crónicamente.47
Es interesante notar que los estudios in vitro de líneas de cáncer en cultivo, in vivo con modelos animales y estudios clínicos muestran que el AVP disminuye la resistencia a la terapia convencional del cáncer.45,47
Conclusiones
En estudios de grandes poblaciones de pacientes, el AVP ha mostrado que previene el cáncer de cabeza y cuello; además, algunos estudios clínicos evidencian su utilidad como terapia combinada. Recientemente se ha empleado la combinación de AVP, quimioterapia y agentes que bloquean los sistemas antioxidantes (glutatión) con resultados interesantes en líneas celulares de cáncer.34,48
Los trabajos que utilizan al AVP como molécula base para diseñar nuevos compuestos se enfocan en moléculas con inhibición de HDAC relacionadas con el cáncer con poca hepatotoxicidad. Al respecto, nuestro grupo ha trabajado con el diseño y ensayo de fármacos derivados del AVP, destacando el N-(2-hidroxifenil)-2-propylpentanamide (o-OH-VPA), que ha mostrado su efecto antiproliferativo en cultivos celulares de Hela, sarcoma y MCF7.49
