Abstract

BAHENA, Luis et al. In silico, Synthesis and Biological Investigations of Pyrrolo[3,4-C]Pyrrole Hydroxamic Acid Derivatives as Potential Anticancer Agents. J. Mex. Chem. Soc [online]. 2017, vol.61, n.4, pp.297-308. ISSN 1870-249X.

Basados en el modelo farmacofórico del ácido suberoilanilida hidroxámico (comercialmente conocido Vorinostat©), sintetizamos una serie de nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, 9a-c, para ser evaluados como candidatos a fármacos anticancerígenos. La evaluación de su posible actividad biológica se hizo desde dos enfoques, a) caracterización computacional mediante acoplamientos moleculares y el cálculo de descriptores cuánticos de reactividad, y b) ensayos biológicos. Los cálculos de acoplamientos moleculares y de funcionales de la densidad fueron realizados para evaluar la capacidad de unión de los nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, con el blanco biológico de las isoformas de las desacetilasas de histonas utilizadas y que fueron obtenidas del protein data bank. Además, para entender el efecto del cambio de grupos funcionales en el diseño de nuestro modelo de fármaco, y para incrementar la energía de unión, se calcularon descriptores de reactividad de la teoría de funcionales de la densidad conceptual, para racionalizar la capacidad de las nuevas moléculas de acoplarse al sitio active de las histonas. Encontramos que la nueva molécula sintetizada 9c, presenta el mejor acoplamiento energético con el blanco biológico y los mejores valores de los descriptores de funcionales de la densidad para interactuar con el sitio activo. Los ensayos biológicos de la actividad anticancerígena de las moléculas candidatos a fármacos se llevó a cabo usando tres técnicas distintas: i) actividad antiproliferativa en dos líneas celulares de cáncer de mama, ii) acetilación de la histona H3 y iii) daño al ADN. Los estudios de acoplamientos moleculares se realizaron en enzimas histonas desacetilasas. La función biológica de estas enzimas es la desacetilación de las histonas. El nivel de acetilación de histonas se analizó en dos líneas celulares. Los resultados computacionales están en buen acuerdo con los resultados de la evaluación biológica. La principal contribución de este trabajo es que una de las nuevas moléculas sintetizadas, 9c, presenta mejor actividad que el fármaco comercial de referencia ácido hidroxámico suberoilanilida.

Keywords : Acoplamientos moleculares; DFT; ácido hidroxámico pirrolo [3,4-c]pirrol; síntesis; actividad antiproliferativa; HDAC; evaluación biológica.

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