Resumen

GOMEZ-ZALETA, Berenice et al. Molecular Speciation Effect on Docking and Drug Design. A Computational Study for Mangiferin, a Carbohydrate-Polyphenol Bioconjugate as a Test Case. J. Mex. Chem. Soc [online]. 2008, vol.52, n.1, pp.78-87. ISSN 1870-249X.

Se realizó un estudio para evaluar la importancia de la especiación química para asignar cargas parciales a moléculas mediante diversas metodologías y su aplicación en procesos de búsqueda conformacional para pruebas de acoplamiento molecular proteína-ligando. Estos efectos impactan en el diseño de fármacos y como caso particular se ha tomado a la mangiferina (MGF) como molécula modelo del tipo bioconjugado, tanto de glicósidos como de xantonoides, ya que ambos tipos de moléculas tienen potencial farmacológico. Las cargas parciales obtenidas por la teoría de funcionales de la densidad se utilizaron como referencia para comparar con otros métodos de asignación basados en campos de fuerza moleculares o en mecánica cuántica. El método PEOE (siglas en inglés de Equilibración Parcial de Electronegatividades Orbitales) fue el que tuvo mejores resultados, con un buen compromiso entre bajo costo computacional y precisión. Por su parte, tanto el número de conformaciones de baja energía como la geometría de cada una de ellas demostraron ser extremadamente dependientes del esquema de asignación de carga parcial. En las simulaciones de acoplamiento molecular para la MGF en el sitio 1 de albúmina se demostró la relevancia de elegir adecuadamente la especie química predominante en el valor de pH de interés dado que la molécula neutra de MGF, así como la molécula con el grupo hidroxilo desprotonado en posición 1 dan como resultado orientaciones significativamente diferentes de aquellas cuando la molécula se encuentra desprotonada en el grupo hidroxilo de la posición 6, la cual sería la especie predominante de acuerdo al estudio previo de especiación. Las primeras dos moléculas presentan una tendencia a ocupar el mismo lugar en el sitio de unión y exponer al solvente la región del carbohidrato mientras que la molécula desprotonada en la posición 6 muestra una tendencia a ocupar un lugar diferente en el sitio de unión de la albúmina y a exponer al solvente el grupo xantonoide. La MGF es un bioconjugado formado por un xantonoide y un carbohidrato, y siendo ambas partes constituyentes de moléculas bioactivas hace que nuestra molécula en estudio sea un buen caso modelo para la búsqueda de compuestos líder en el diseño de fármacos.

Palabras llave : Xantonoides; búsqueda conformacional; reconocimiento molecular; diseño de fármacos; especiación química.

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