Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa de inicio lento y curso progresivo que causa alrededor del 60 al 70% de los casos de demencia, afectando a alrededor de 50 millones de personas en el mundo¹. Afecta a la memoria a corto plazo y provoca afasia progresiva, desorientación, alteraciones en el humor, motivación, autoabandono y conducta². En fases más avanzadas, el deterioro de las funciones conduce a la muerte³. Las causas se han atribuido a defectos en la síntesis de acetilcolina⁴, proteinopatías de proteína beta-amiloide y tau⁵, con formación de filamentos helicoides emparejados, que forman ovillos neurofibrilares intracelulares, afectando a la citoarquitectura neuronal por desintegración de microtúbulos, colapsando las vías de neurotransmisión sináptica⁶. También se ha propuesto que representaría un ciclo inverso al neurodesarrollo fetal⁷, así como a causas infecciosas⁸.

La progresiva pérdida de neuronas y sinapsis en regiones corticales y subcorticales lleva a una atrofia del hipocampo, lóbulos frontal, parietal, temporal, circunvolución del cíngulo y tronco encefálico⁹. El diagnóstico definitivo es post mortem¹⁰; el diagnóstico clínico puede presentar discrepancias (entre el 11 y 22%)¹¹, por lo que requiere la evaluación exhaustiva de la historia clínica, antecedentes familiares, estudios neuropsicológicos, y la exclusión de patologías cerebrales o subtipos de demencia¹². Como factores de riesgo están la edad¹³, genética¹⁴, sexo femenino, hipertensión, traumatismos craneales, sedentarismo, tabaquismo¹⁵ y baja reserva cognitiva¹⁶.

Es posible que factores vinculados a etapas tempranas de la vida que influyen en la neuroplasticidad, como la educación, afecten a la anatomía cerebral en personas con baja reserva cognitiva, así como disfunciones cognitivas. Por ello, el objetivo de esta investigación fue analizar y comparar la correlación entre el volumen intracraneal (eTIV) y cerebral, con estados socioeconómicos y cognitivos de adultos con y sin demencia de Alzheimer. Ello permitirá determinar la importancia y posible impacto de la reserva cognitiva (y la plasticidad fenotípica del neurodesarrollo posnatal) sobre la arquitectura cerebral de adultos mayores afectados y no afectados por la demencia de Alzheimer.

Métodos

Resultados

Al comparar los grupos con y sin EA, no hubo diferencias significativas respecto a la edad (p = 0.321). Hubo diferencias significativas en los años de educación (p < 0.001), donde los adultos con EA tuvieron menor promedio que adultos sin EA. En el estado socioeconómico, los adultos con EA tuvieron un promedio menor (p = 0.004). En el MMSE y el CDR, los promedios fueron mayores en adultos con EA (p < 0.001 en ambas variables). Respecto al eTIV y el nWBV, los adultos con EA tuvieron promedios inferiores a los de adultos sin EA (p < 0.001 en ambas variables) (Tabla 2).

Se realizó el análisis de correlación de Spearman, aplicando el método corrección de Bonferroni, donde mediante la realización de diez comparaciones (en grupos con EA y sin EA), la hipótesis nula de cada comparación se rechazó si su grado de significación (p) era menor que 0.05. En adultos sin EA, el nWBV se correlacionó moderada y negativamente con la edad (Rho: -0.581; p < 0.001) y baja y positivamente con el estado socioeconómico (Rho: 0.235; p = 0.001). En adultos con EA, el nWBV se correlacionó moderada y negativamente con la edad (Rho: -0.406; p < 0.001), baja y negativamente con la clasificación clínica de demencia (Rho: -0.285; p = 0.001), moderada y positivamente con el MMSE (Rho: 0.401; p < 0.001), mientras que el eTIV se correlacionó moderada y positivamente con el estado socioeconómico (Rho: 0.467; p < 0.001) y los años de estudio (Rho: 0.409; p < 0.001) (Tabla 3).

El método de redes neuronales (perceptrón multicapa), resultó en seis capas de entrada, cinco ocultas y dos de salida. En el entrenamiento, con 222 casos, tuvo un porcentaje de pronósticos incorrectos del 25% y en la prueba, con 95 casos, del 20%. El modelo en la etapa de prueba pronosticó correctamente el 76% de los casos de EA y descartó correctamente el 91% de ellos. Asimismo, la variable que aportó con mayor importancia al modelo fue el nWBV, mientras que la de menor aportación fue el sexo (Fig. 1). El área bajo la curva fue de 0.862, lo que indica que el modelo ha proporcionado una clasificación y modelo diagnóstico aceptable (Fig. 2)

Figura 1 Estructura de red neuronal artificial tipo perceptrón multicapa para predictores de demencia de Alzheimer. Función de activación de capa oculta: tangente hiperbólica. Función de activación de capa de salida: Softmax. EDUC: años de educación; eTIV: estimated total intracranial volume (volumen intracraneal estimado); nWBV: normalized whole brain volume (volumen cerebral total normalizado); SES: estado socioeconómico. 

Figura 2 Área bajo la curva del modelo de perceptrón multicapa para adultos con enfermedad de Alzheimer. 

Se realizó una tabla de contingencia con el fin de comparar las coincidencias obtenidas de los valores pronosticados del perceptrón multicapa para presencia o no de EA frente a los casos confirmados de EA de la misma población estudiada, juntando al grupo de entrenamiento y prueba (n = 317), observándose que los valores pronosticados y los diagnósticos confirmados de EA coincidieron en un 91.50%, mientras que los casos pronosticados como negativos coincidieron en el 74.80% con los casos confirmados como negativos (Tabla 4).

Se realizó un análisis de la tabla anterior, observándose que la asociación entre casos pronosticados de EA mediante perceptrón multicapa y los casos confirmados de EA fue alta (V: 0.564), los pacientes pronosticados mediante perceptrón tuvieron una probabilidad (OR) 32.15 veces mayor de diagnóstico confirmado de EA que los pacientes negativos mediante el perceptrón, y una frecuencia (razón de probabilidades) 3.63 veces mayor. El modelo de perceptrón tuvo una sensibilidad del 51%, especificidad del 97% y altos valores positivos y negativos (VPP: 92%, VPN: 97%) (Tabla 5).

Discusión

El promedio del MMSE fue normal en adultos sin EA, estando en el rango moderado y grave en adultos con EA. Hubo diferencias en los años de educación recibida, siendo menor en adultos con EA, lo que coincide con la acepción de que la mayor cantidad de años de educación aumenta la reserva cognitiva, preservando y compensando los déficits cognitivos, retrasando o evitando la aparición de demencias²⁷. También se observó que el nWBV fue menor en adultos con EA, lo cual concuerda con hallazgos en estudios de imagen y post mortem, donde es común la atrofia cerebral con pérdida de circunvoluciones y surcos, prominentemente en los lóbulos temporal, parietal, parte de la corteza y circunvolución del cíngulo, atribuidos a la progresiva deficiencia de acetilcolina y proteinopatía subyacente²⁸. En la actualidad, el uso de resonancia magnética en EA se centra principalmente en la evaluación de la atrofia cerebral a predominio hipocámpico, que sin embargo posee una especificidad limitada, proponiéndose la volumetría cerebral para la evaluación del estado clínico y progresión de EA, así como para la comprensión de los mecanismos subyacentes relacionados con la enfermedad, relacionados con una disminución del volumen por pérdidas progresivas de conexiones neuronales y disfunción celular²⁹.

Asimismo, los adultos con EA tuvieron un promedio de estado socioeconómico menor, lo que concuerda con observaciones que sugieren que el menor estado socioeconómico (que puede estar relacionado con actividades laborales con menor estimulación cognitiva), así como menores ingresos económicos (que podrían predisponer a estilos de vida menos saludables), son factores que incrementan la prevalencia de demencia en este grupo de pacientes³⁰. Estos resultados mostraron que las diferencias entre afectados y no afectados por EA comprenden aspectos que amplían los conceptos neurobiológicos a aspectos socioeconómicos y educativos.

En el análisis de correlación para adultos con EA, el nWBV se correlacionó con la clasificación clínica de demencia y el MMSE. La relación entre volumen cerebral y cognición fue estudiada por Royle et al., quienes estudiaron la asociación entre biomarcadores cerebrales de imagen (incluyendo volúmenes cerebrales), con medidas de capacidad cognitiva en adultos de 73 años, hallando una relación positiva de la sustancia blanca y gris con la función cognitiva, siendo el volumen cerebral anterior (de la niñez y adultez) un predictor de reserva cognitiva actual³¹. Dinomais et al. estudiaron la posible correlación anatómica cerebral con el MMSE en mayores de 60 años con y sin deterioro cognitivo, encontrando que el MMSE se asoció con la sustancia gris, predominantemente del sistema límbico³². Los resultados sugieren que la correlación con el grado de disfunción cognitiva puede ser a predominio de la sustancia gris, encargada de procesar información, y blanca, que conduce y envía señales, habiéndose observado en esta última que los cambios morfológicos como la desmielinización ocurren desde etapas preclínicas de Alzheimer, precediendo la acumulación de proteína beta-amiloide y tau³³. Por ello, el uso de estudios de imagen, además de su utilidad para diagnóstico diferencial, podrían ser un posible predictor de deterioro funcional cognitivo.

El eTIV en adultos con EA fue menor que en adultos sin EA y se correlacionó moderada y positivamente con el estado socioeconómico y los años de educación. Hou et al., en un estudio que investigó las asociaciones entre estilos de vida y biomarcadores de EA en LCR, encontró menores niveles de proteína tau y beta-amiloide en adultos con estilos de vida saludables³⁴. En ese sentido, si bien los estilos de vida saludables reducen el riesgo de desarrollar EA, se puede conjeturar que la disminución del eTIV, que comprende además de la sustancia blanca y gris, a las meninges y LCR, se ve influenciado por estilos de vida relacionados con la actividad laboral y educación vía LCR, ya que el flujo de LCR depende de oscilaciones cardiacas, respiratorias y ritmos circadianos³⁵, afectando funciones como la eliminación de desechos, sustancias tóxicas y estabilización de la presión interna, por lo que el desequilibrio asociado a estilos de vida estresantes, generalmente asociados a bajos recursos económicos y nivel educativo, alterarían dichas oscilaciones, afectando la homeostasis del LCR en pacientes con EA, pudiendo considerarse como una posible vía de afectación en el desarrollo progresivo de EA.

Los mecanismos por los cuales el eTIV reducido se relaciona con la progresión de EA incluyen alteraciones de los componentes de la barrera hematoencefálica (pericitos, astrocitos, células endoteliales vasculares y uniones estrechas), generando neuroinflamación, estrés oxidativo y un incremento de secretasas que promueven la formación de beta-amiloide³⁶. El debilitamiento de la barrera hematoencefálica está asociado a la edad, pero también a la acumulación de productos neurotóxicos en sangre, que causan el debilitamiento progresivo de la barrera, con el acceso posterior de proteínas neurotóxicas como la fibrina, bacterias como Chlamydophila pneumoniae, virus como el herpes zóster, metales como el plomo y aluminio, entre otros³⁷, que incrementan el riesgo de EA y, por tanto, abriéndose la exposición a esta enfermedad por medio de la entrada de factores exógenos.

Considerando ambos volúmenes encefálicos en adultos con EA, es posible afirmar que el volumen cerebral, con énfasis en la materia gris, se correlaciona con la disfunción cognitiva actual, por lo que podría ser un predictor del deterioro cognitivo, mientras que el eTIV se correlaciona con factores relacionados con actividades desarrolladas en etapas anteriores a la condición actual de los pacientes, por lo que los estilos de vida pasados predecirían la gravedad de los cambios involutivos del eTIV, el cual está asociado al medio de equilibrio homeostásico cerebral del LCR. La importancia de las variables estudiadas fue verificada en el análisis de redes neuronales, donde eTIV y nWBV tuvieron una importancia muy alta para predecir posibles casos de Alzheimer.

Las capacidades predictivas de las variables incluidas en el perceptrón se basan en fundamentos compatibles con cambios estructurales y funcionales debido a una liberación y respuesta persistente a los corticosteroides influidos por la exposición crónica a factores estresores ambientales y socioeconómicos, generando una desregulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal asociada a una disminución del volumen encefálico y su neuroplasticidad, principalmente (pero no limitado) en áreas como la amígdala y el hipocampo. Estos efectos se atribuyen a que la elevación crónica de corticosteroides (por estrés multifactorial) reduce la expresión del factor neurotrófico cerebral, así como mecanismos epigenéticos de afectación de la plasticidad neuronal y glial. Los corticosteroides, junto con las catecolaminas, son relevantes para la adaptación conductual frente al estrés y la preservación de información emocional significativa, mediante la regulación y plasticidad sináptica, facilitando la codificación inicial de la memoria sistémica en el hipocampo y, posteriormente, en la neocorteza, y sus elevaciones persistentes se han asociado a un deterioro de la plasticidad sináptica y atrofia de dendritas, por lo que la capacidad neuronal para sobrevivir a diversos factores dañinos y la muerte neuronal se ve comprometida, sobre todo en el hipocampo, que posee una mayor sensibilidad receptiva a los corticosteroides, volviéndolo especialmente vulnerable a la neuroinflamación, neurodegeneración hasta el nicho subgranular y formación de redes neuronales aberrantes³⁸.

En ese sentido, el efecto inducido por el estado socioeconómico y el menor nivel educativo como predictores de baja reserva cognitiva y EA está asociado, además de los estresores crónicos asociados a las carencias económicas del poder adquisitivo, a una menor estimulación lingüística, social y cognitiva que se ha asociado a un menor desarrollo cortical del hemisferio izquierdo, amígdala, corteza prefrontal e hipocampo desde etapas tempranas de la vida hasta la adultez temprana³⁹. El sexo es un factor predictivo sobre todo por las diferencias sexuales en la presentación de la enfermedad, es más frecuente en mujeres. En ello intervienen una serie de factores: la caída de los niveles de estrógenos genera un desacoplamiento bioenergético durante la perimenopausia y un estado hipometabólico que produce disfunciones en vías moleculares metabólicas, inflamatorias y relacionadas con el procesamiento sensorial⁴⁰, entre estos efectos se incluye el efecto protector del estrógeno por la generación de vesículas que contienen proteína precursora de amiloide en el aparato de Golgi, promoviendo así la entrega de beta-amiloide a la superficie celular, reduciendo sus concentraciones intracelulares; asimismo, reduce la cantidad de tau hiperfosforilada, incrementando la tau desfosforilada⁴¹. Otras diferencias son el efecto observado experimentalmente de la hormona folículo estimulante sobre el aumento de la deposición de proteínas beta-amiloide y tau sobre neuronas corticales e hipocámpicas, reacciones inmunitarias específicas del sexo (se ha observado en mujeres una respuesta intensificada en las microglías), un incremento de la proteostasis a predominio de beta-amiloide y tau hiperfosforilada, diferencias en los microbiomas, factores socioculturales en referencia al acceso a la educación, diferencias de sexo y mayor longevidad, entre otros⁴².

Las limitaciones de este estudio estuvieron en relación con la fuente, que fue una base de datos secundaria, por lo que la información podría presentar sesgos. Asimismo, la efectividad del modelo mediante perceptrón multicapa fue inferior a lo esperado para predecir demencia de Alzheimer, sin embargo su utilidad principal en esta investigación fue determinar si las variables utilizadas eran predictores de la enfermedad, mas no crear un modelo predictivo de utilidad clínica debido a que los parámetros como los volúmenes cerebrales e intracraneales son altamente costosos, puesto que requieren pruebas de imagen, siendo el diagnóstico clínico mucho más eficiente en términos de costo-beneficio y efectividad.

En conclusión, en adultos con EA, el nWBV se correlaciona con la función cognitiva, mientras que el eTIV se correlaciona con el estado socioeconómico y años de estudio. Mediante redes neuronales, el volumen cerebral e intracraneal, el estado socioeconómico, los años de estudio y el sexo fueron predictores de EA. Los estudios de imagen podrían ser predictores de disfunción cognitiva en pacientes con EA. Se requieren estudios que determinen la influencia y mecanismos fisiopatológicos de cada factor asociado a los estilos de vida sobre la anatomía del eTIV en pacientes con EA. Asimismo, el uso de redes neuronales simples tipo perceptrón multicapa pueden complementar las decisiones clínicas tomadas por neurólogos frente al diagnóstico o descarte de esta enfermedad.