Introducción

La demencia rápidamente progresiva (DRP) es un trastorno de deterioro cognitivo que avanza aceleradamente y conduce a demencia en menos de 2 años, pero ciertas enfermedades, como la encefalitis o encefalopatías metabólicas, pueden causar una evolución rápida incluso en semanas¹.

La prevalencia y la incidencia de la DRP son difíciles de determinar por la variabilidad, el tipo de centro evaluador y las características demográficas de la población¹. De acuerdo con una revisión reciente, los pacientes que cumplen todos los criterios para DRP son raros y solo representan aproximadamente el 3-4% de los casos de demencia en la práctica clínica².

En un estudio retrospectivo realizado en China, con 149 pacientes, se encontró que las principales causas de DRP fueron enfermedades infecciosas (26.2%), neurodegenerativas (20.8%) y tóxicas/metabólicas (16.8%)³. En este sentido, se recomienda utilizar el acrónimo VITAMINS²,⁴ (vascular, infeccioso, tóxico, metabólico-alcohólico, autoinmunitaria, metástasis, iatrogénica, neurodegenerativa, sistémicas/endocrinas) para abordar la DRP, ya que proporciona una guía para identificar etiologías potencialmente reversibles con tratamiento temprano. En la era de la COVID-19, el diagnóstico y el tratamiento precisos de la DRP son desafiantes; sin embargo, la encefalitis por SARS-CoV-2 se ha asociado frecuentemente como el primer diagnóstico en pacientes con DRP, lo que puede llevar a errores en el diagnóstico de otras causas⁵,⁶.

Actualmente no se cuenta con criterios exclusivos para el diagnóstico de DRP, pero se han ajustado otros con el tiempo de evolución menor de 2 años. Los criterios de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) ajustados al tiempo menor de 2 años pueden ayudar al diagnóstico⁷. Otra herramienta que se ha usado como apoyo en el diagnóstico de las DRP es la clasificación clínica de demencia (CDR), que proporciona una puntuación compuesta que refleja el grado de deterioro cognitivo en ocho dominios (memoria, orientación, juicio, resolución de problemas, asuntos comunitarios, hogar, pasatiempos y cuidado personal), con altas confiabilidad, validez y reproducibilidad entre evaluadores, cuya puntuación va de normalidad cognitiva (CDR 0) a deterioro moderado (CDR 2) y grave (CDR 3) dentro de un periodo de 2 años².

En la actualidad no existe ningún tratamiento estándar para la DRP; sin embargo, se ha propuesto el uso de la medicina cannábica para el tratamiento de la demencia en general⁸. En este sentido, el descubrimiento del sistema endocannabinoide a principios de la década de 1990 reveló los mecanismos neuronales que subyacen al uso de los cannabinoides⁹-¹¹, dando paso a la descripción de múltiples moléculas tanto endógenas como exógenas. Una de ellas es el cannabidiol (CBD), proveniente de la planta del cannabis. El CBD actúa como agonista de los receptores CB1, CB2, TRPV1, TRPV2, TRPA1, 5Ht1α y receptores de glicina. Por otro lado, es un antagonista de los canales de melastatina tipo 8 TRP, de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo T y del receptor acoplado a proteínas GPR55. Con ello, el CBD ejerce un control dinámico sobre el calcio intracelular que depende de la excitabilidad celular¹¹-¹³.

Los receptores CB1 disminuyen la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores, modulando la apertura de los canales de potasio y bloqueando los canales de calcio¹¹. En condiciones fisiológicas de Ca²⁺, el CBD aumenta ligeramente el Ca²⁺ intracelular, mientras que en condiciones de alta excitabilidad lo reduce, teniendo un mecanismo de acción complejo para la prevención o la atenuación de la excitabilidad neuronal y la limitación de las convulsiones¹²-¹⁴.

Los receptores CB2 tienen un papel más complejo, ya que pueden tener efectos antiinflamatorios, analgésicos, inmunomoduladores y neuroprotectores. Así es como el CBD podría actuar sobre diferentes mecanismos para prevenir o reducir las crisis epilépticas, como por ejemplo aumentar los niveles de anandamida (cannabinoide endógeno con efecto anticonvulsivo), inhibir la actividad del transportador ENT (transportador de nucleósidos de equilibrio) que interviene en la liberación de glutamato, o bloquear el receptor GPR55 que está implicado en la excitabilidad neuronal¹⁴,¹⁵.

Por otro lado, diversos estudios han demostrado un potencial terapéutico de los cannabinoides en la prevención o en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas⁸,¹⁵,¹⁶-¹⁹. Por ejemplo, se ha propuesto al CBD como un inhibidor potente del glutamato, y al ∆9 tetrahidrocannabinol (THC) como un antiinflamatorio cerebral¹⁷. Los estudios in vitro han mostrado una actividad de agregación anti-Aβ, la inhibición de la actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) y, a dosis bajas, la promoción de neurogénesis en el cerebro, especialmente en el hipocampo¹⁸. Por lo anterior, cobra sentido el posible uso de la medicina cannábica para el tratamiento de la DRP.

Caso clínico

Mujer de 45 años con diagnóstico actual de DRP, epilepsia y secuelas de evento vascular cerebral. Antecedentes de importancia: línea materna con cáncer de tiroides y de tubo digestivo. Antecedentes personales patológicos: síndrome de resistencia a la insulina de 2 años de evolución en tratamiento con metformina 850 mg c/24 h, hipertensión arterial sistémica de 4 años de evolución en tratamiento con losartán 50 mg c/12 h, parálisis facial izquierda hace 10 años y SARS-CoV-2 en mayo de 2020 manifestado por anosmia, estreñimiento y fiebre. Posterior a la resolución de este último cuadro presenta exacerbación de fallos en la memoria progresivos en el trabajo, de tipo amnésico, progresando en agosto con alteraciones neurológicas episódicas como desorientación en tiempo y lugar, junto con habla incoherente, incrementándose en noviembre con discalculia, alteraciones en la atención y la memoria episódica, y en diciembre presentó alteraciones de la memoria procedimental acompañadas de desinhibición e hipersexualidad. Para enero de 2021 se agregan alteraciones del pensamiento tipo desorganizado y perseverante acompañado de labilidad emocional y comportamiento infantil. Se realiza valoración con la escala Montreal Cognitive Assessment (MoCA)²⁰ y obtiene 7 puntos de 30 (lo único preservado fueron la identificación y la orientación). En el test de Luria²¹ presenta fallas disejecutivas y pérdida visuoespacial, de memoria y de atención. En los estudios de neuroimagen, la resonancia magnética (RM) cerebral reporta hiperintensidad mesial temporal bilateral con atrofia de ambos hipocampos y lesiones nodulares en la sustancia blanca supratentorial sugestivas de daño microangiopático. Derivado de lo anterior, en abril de 2021 se determina el diagnóstico de DRP. Posterior al diagnóstico presenta deterioro grave con evento vascular cerebral de tipo isquémico transitorio, con secuelas de epilepsia, la cual progresó de 2021 a 2022 a pesar del tratamiento anticomicial, hasta llegar al estatus epiléptico. El electroencefalograma (2022) muestra patrón asimétrico, asincrónico, con actividad de base lenta theta, con brotes de ondas lentas polimorfas generalizadas y actividad entremezclada de tipo polipuntas. Es dada de alta por máximo beneficio del Instituto Mexicano del Seguro Social para continuar con tratamiento de mantenimiento en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, por lo que los familiares solicitan interconsulta domiciliaria de medicina paliativa.

Durante la primera visita del médico paliativista se encuentra la paciente con deterioro cognitivo grave, afasia, movimiento anormal del cuerpo con reflejo de Moro continuo y facies álgida. Los familiares refieren que durante el día tiene crisis de ausencia de hasta 3 h sin respuesta a ningún tipo de estímulo, y crisis tónico-clónicas de tipo estatus epiléptico con duración de hasta 80 min, además de insomnio, llanto fácil y no codificación de saciedad. Al momento del diagnóstico se encuentra con tratamiento a base de levetiracetam 1.5 g c/12 h, valproato 400 mg c/8 h, risperidona 2 mg c/24 h, metformina 850 mg c/24 h, losartán 50 mg c/12 h y picosulfato de sodio 17 g c/12 h. La RM cerebral (06-04-23) muestra atrofia cortical frontal y temporal. El electroencefalograma de 2022 y 2023 con leve disfunción cortical generalizada, escaso paroxismo de ondas agudas de predominio centrotemporal derecho y con tendencia a la generalización escasa, así como ondas trifásicas periódicas de predominio frontocentral. Las pruebas neuropsicológicas (MoCA y Luria) demuestran disfunción grave frontal y temporal, con errores ejecutivos, de memoria y atencionales.

Posterior a la valoración se inicia tratamiento paliativo con modificaciones en la dieta hacia un plan de alimentación cetogénica mediterránea más uso de derivados cannabinoides, principalmente CBD en formulación magistral en aceite de triglicéridos de cadena media de la marca Botican, con dosis inicial de 20 mg al día, la cual podía variar, ya que se indicó una dosis basal con horario más dosis de rescate en caso de crisis epilépticas. Para la valoración del efecto del tratamiento cannabinoide y la titulación de la dosis se llevó a cabo un control de los síntomas mediante la escala ESAS (Edmonton Symptom Assessment System), la cual se registraba cada semana o en caso de exacerbación de los síntomas de manera indirecta con valoración por personal de enfermería (Tabla 1), y además se llevó un registro del número de crisis epilépticas al día, la duración y el tipo, para poder realizar un control de los rescates administrados al día y un ajuste de dosis en caso de ser necesario.

Durante el inicio del tratamiento y en los meses posteriores se presentó mejoría del estado de la paciente, disminuyendo la intensidad del reflejo de Moro, así como la duración y la frecuencia de los episodios de ausencia y de las convulsiones tónico-clónicas. Sin embargo, presentó somnolencia intensa, la cual incluso le limitaba la ingesta de alimentos por vía oral, por lo que se decidió disminuir las dosis de antiepilépticos a la par que se incrementaba la dosis de CBD, obteniendo resultados positivos con atenuación de la somnolencia y limitación de las crisis epilépticas, además de mostrar mejoría clínica en la escala ESAS en áreas como estreñimiento, insomnio, apetito, dolor, convulsiones y reflejo de Moro (Tabla 1). Durante el tiempo de tratamiento reportado la paciente presentó infección de vías respiratorias altas, lo cual ocasionó descontrol de la epilepsia, pero la duración de las convulsiones tónico-clónicas fue menor, reportándose eventos de menos de 30 segundos. Además, se logró una disminución de la dosis de levetiracetam (aproximadamente un 40%) y de valproato (aproximadamente un 50%) (Fig. 1).

Figura 1 Cambio de las dosis de levetiracetam y valproato en un periodo de 5 meses tras la coadministración de cannabidiol (CBD). La gráfica muestra una disminución de la dosis de levetiracetam de aproximadamente el 40% y de valproato de aproximadamente el 50%. 

Discusión

La DRP requiere un enfoque integral y una estrategia de tratamiento adecuado, pues tiene repercusiones neurológicas importantes². Por ello se hace relevante la búsqueda de tratamientos alternativos para mejorar la calidad de vida de los pacientes. En este sentido, usar la medicina cannábica para tratar diferentes condiciones neurológicas ha tenido resultados prometedores. Esto en parte es debido al complejo mecanismo de acción de las sustancias derivadas de la planta de cannabis (CBD y THC) a nivel sináptico. Además de los descritos anteriormente, inducen la inhibición de la liberación de glutamato con la consecuente limitación de la apoptosis neuronal, así como una disminución de la neuroinflamación mediante la activación del receptor CB1, que genera vasodilatación mejorando el flujo sanguíneo cerebral a través de la inhibición de los receptores de Ca⁺ tipo L y disminuyendo la formación de especies reactivas de oxígeno y de factor de necrosis tumoral alfa, así como la generación de hipotermia⁹,¹⁰,²².

En la paciente hubo una disminución de la actividad epiléptica y de los movimientos anormales secundarios a la enfermedad. Esta mejoría se puede relacionar con el pleiotropismo de las moléculas cannabinoides, que genera actividad celular en los receptores CB2, 5-HT1A y el receptor nuclear PPAR-γ, produciendo protección cerebral. Además, genera una regulación de la actividad inmunitaria de la microglía y de los astrocitos a través de los receptores CB2. También puede inducir remodelación axonal, neurogénesis, angiogénesis, oligodendrogénesis y remielinización a través de la activación selectiva mediante CBD del receptor PPAR-γ, y control de la apoptosis celular por inhibición del glutamato y aumento de la secreción serotoninérgica con disminución de la recaptación de serotonina¹⁰,¹²,¹⁶.

Abate et al.²³ consideran que el uso recreativo de cannabis debe limitarse y advertir a los consumidores sobre el daño que puede producir el uso constante sobre la neurotransmisión y los sistemas cardiovascular y digestivo. En el caso presentado, la paciente se refirió hipertensa, por lo que el ajuste de dosis se realizó con monitoreo de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, ya que los efectos secundarios del CBD son hipotensión y bradicardia. Aunque no se presentaron, la literatura refiere que el THC puede elevar las cifras tensionales y ocasionar un descontrol hipertensivo¹⁷. Estos efectos pueden venir dados por la interacción directa de la anandamida o el CDB con los receptores α-1 neuronales, los cuales producen una lenta despolarización relacionada con los canales de K⁺, así como la activación de c-fos en neuronas hipotalámicas activando el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal⁹.

Conclusiones

En estudios tanto básicos como clínicos se ha demostrado una eficacia en la reducción de la neurotoxicidad y la neuroinflamación, así como efectos anticonvulsivos, de los derivados cannabinoides, principalmente el CBD y el THC, por lo que el uso oportuno de estas moléculas en conjunto con las terapias convencionales podría reducir el daño de manera temprana en pacientes con condiciones neurodegenerativas, y limitar el avance de la enfermedad, proporcionando así una mejor calidad de vida.