Introducción
Los tumores de sistema nervioso central (TSNC) representan el 2% de todas las neoplasias, ocupando el segundo lugar en frecuencia después de las leucemias. La variedad más común de TSNC son los de estirpe glial y en la infancia el más frecuente es el astrocitoma pilocítico (AP). La incidencia anual en población europea y norteamericana es de 3/100,000 habitantes menores de 15 años1,2.
El diagnóstico en las neoplasias en la actualidad se basa en cuatro directrices importantes: 1) manifestaciones clínicas, 2) clasificación según características histológicas, 3) estadificación según los criterios de la OMS, y 4) alteraciones moleculares y genéticas. La primera clasificación de la OMS surgió en 1979 basada en las características histológicas observadas con la técnica de hematoxilina y eosina (HE)2 y la similitud con la célula de origen para denominar a cada entidad. Desde entonces los TSNC se clasifican en grados del I al IV. El grado I incluye las lesiones circunscritas, con crecimiento lento y potencial bajo de malignidad, el grado II tumores de bordes difusos, crecimiento lento y tendencia moderada de progresión, el grado III son tumores que han infiltrado las estructuras que lo rodean y que muestran atipia o anaplasia celular y alto número de mitosis, y el grado IV tumores de rápido crecimiento con alta tasa mitósica, vasos de neoformación y áreas de necrosis. Los grados I y II son formas «benignas» bien diferenciadas, mientras el grado III y IV son neoplasias malignas poco diferenciadas e infiltrantes; las lesiones grado I pueden extirparse en su totalidad dependiendo de la localización, mientras los grados II, III y IV corresponden a lesiones infiltrantes en las que la extirpación quirúrgica completa no es posible y requieren seguimiento imagenológico; las lesiones III y IV además requieren tratamiento con radioterapia y quimioterapia3,4.
Se han publicado cuatro actualizaciones a la clasificación de la OMS agregando técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) y otras características morfológicas. La nueva edición del año 2016 de la clasificación de tumores primarios del SNC de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reorganizó, eliminó y agregó categorías diagnósticas, recomendando la incorporación de diversos marcadores que evidencian la anormalidad molecular subyacente para incrementar la objetividad y reducir la variabilidad interobservador en el análisis histopatológico. Primordialmente incluyó marcadores con aplicabilidad clínica que afectan el pronóstico o pueden predecir la respuesta a ciertas terapias blanco. Describe 17 grupos con subclasificaciones histológicas, los tumores astrocíticos y oligodendrogliales comprenden los dos primeros grupos con 11 entidades descritas en la Tabla 1; los principales cambios en su clasificación se señalan en la figura 14.
Clasificación de tumores de sistema nervioso central OMS 2016 | Grado |
---|---|
Tumores astrocíticos difusos y oligodendrogliales | |
- Astrocitoma difuso IDH mutante | II |
- Astrocitoma anaplásico IDH mutante | III |
- Glioblastoma IDH-silvestre | IV |
- Glioblastoma IDH mutante | IV |
- Glioma difuso de la línea media H3K27M mutante | IV |
- Oligodendrioglioma IDH mutante 1p/19q | II |
- Oligodendrioglioma anaplásico IDH mutante y 1p/19q | III |
Otros tumores astrocíticos | |
- Astrocitoma pilocítico | I |
- Astrocitoma subependimario de célula gigantes | I |
- Xantoastrocitoma pleomórfico | II |
- Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico | III |
IDH: isocitrato deshidrogenasa.
En el primer grupo se incorpora la expresión de IDH-1/IDH-2 para subclasificar a los astrocitomas difusos y anaplásicos, a los glioblastomas (GB) y a los oligodendrogliomas, reconociendo que hay tumores infiltrantes que sí expresan IDH-1/IDH-2 y otros que no lo expresan. También incorpora la codeleción 1p19q para la confirmación diagnóstica de tumores oligodendrogliales y H3K27M para los gliomas difusos de la línea media2-6; en la figura 2 se detallan las alteraciones genéticas útiles para identificar el origen este grupo de tumores.
Los genes IDH-1 e IDH-2 codifican para las isoenzimas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2, que participan en el citosol y en la mitocondria en la reducción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato forma oxidada (NADP) a nicotinamida adenina dinucleótido fosfato forma oxidada forma reducida (NADPH) mediante la descarboxilación oxidativa del citrato; la diminución en la actividad de la enzima disminuye la producción de alfa-cetoglutarato que favorece el crecimiento del tumor y la angiogénesis. Estas alteraciones genéticas se han descrito en otros tumores como leucemias mieloides, colangiocarcinoma y condrosarcoma central entre otros. La IHQ en parafina es el método más utilizado por su rapidez y costo con el que se identifica la proteína alterada IDH-1, por otro lado la secuenciación de los genes IDH-1/IDH-2 permite identificar la mutación específica que ocasionó la anormalidad en la expresión. Los casos con la anormalidad enzimática tienen mejor pronóstico por mecanismos no bien conocidos pero que involucran la posibilidad de responder a ciertas quimioterapias alquilantes, radiación y terapias blanco como la temozolamida7,9.
En el presente trabajo describimos las características histopatológicas con la incorporación de la expresión de IDH-1 para explorar su utilidad en los primeros 21 casos con tumores de estirpe astrocítica atendidos en el Hospital Infantil Teletón de Oncología (HITO) desde su apertura el 12 de diciembre de 2013.
Material y métodos
Se trató de un estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo, en el que se incluyeron bloques de parafina y laminillas almacenadas en el laboratorio de patología pertenecientes a pacientes consecutivos menores de 18 años con diagnóstico de tumor de estirpe astrocítica localizados en cualquier sitio del neuroeje. Los criterios de selección de la muestra incluyeron que se tratara de material en parafina procedente de pacientes con diagnóstico de tumores de estirpe astrocítica infiltrante, con un 80% de tejido libre de necrosis o necrosis escasa y con patrón histológico íntegro.
Todos los casos fueron revisados por dos observadores, reanalizando el diagnóstico morfológico inicial basado en las características histopatológicas con HE y los resultados de la IHQ enzimática con la proteína ácida glial fibrilar (PAGF) (dilución 1:50, Diagnostic Bio System®), S100 (dilución 1:50, Zeta®), p53 (dilución 1:50, Diagnostic Bio System®) y Ki67 (dilución 1:50, Diagnostic Bio System®). El análisis del marcador IDH-1 (dilución 1:50, Gentex®) se realizó en los casos de astrocitomas infiltrantes (grados II-IV). Los cortes en los bloques de parafina se realizaron con microtomo a un espesor máximo de 2 µm, las laminillas se colocaron en horno a 60 ºC por 30 minutos y posteriormente en el equipo Ventana Benchmark XT® para su emparafinamiento y desparafinado. Se seleccionó el anticuerpo que se iba a procesar (PAGF, S100, p53, Ki67 e IDH-1). El tiempo de incubación del anticuerpo fue variable según las especificaciones técnicas de cada proveedor. Después de incubar se realizó ultrawash seguido de contratinción con hematoxilina durante 16 minutos para posteriormente agregar Buin como colorante poscontratinción durante 4 minutos. Al terminar este paso se retiraron las laminillas, enjuagándolas durante 5 minutos en jabón líquido seguido de 15 enjuagues con agua corriente, se deshidrataron con alcohol al 96% y alcohol absoluto y se sumergieron en Xilol (10 baños) previo al montaje. Se analizó cada uno de los marcadores y se estadificaron en el grupo diagnóstico correspondiente, en cada laminilla se incluyó un testigo adecuado.
Resultados
Durante el periodo de análisis se registraron 55 casos con diagnóstico de TSNC, entre ellos 21 casos (38.18%) se diagnosticaron como tumores astrocíticos.
Las neoplasias de estirpe astrocítica se presentaron con una proporción hombre: mujer 1:1.2, con un rango de edad al diagnóstico de 1 a 15 años y mediana de 6 años. Once casos (52.3%) correspondieron a astrocitomas de bajo grado, cinco (23.8%) a astrocitomas de alto grado; cinco casos no se analizaron por la localización y la localización supratentorial (n = 12) fue la más observada (Tabla 2). En todos los casos ambos observadores concordaron en el diagnóstico y con el diagnóstico al momento del ingreso.
N.º | Sexo | Edad (años) | Diagnóstico | Grado | Localización | Bx | IDH-1 | PAGF | S100 | Ki67 | P53 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | M | 1 | Astrocitoma pilocítico | I | Vía visual | Sí | No | + | + | < 2% | - |
2 | F | 6 | Astrocitoma pilocítico | I | Supratentorial | Sí | No | + | + | < 2% | 2% |
3 | F | 5 | Astrocitoma pilocítico | I | Infratentorial | Sí | No | + | + | < 2% | 2% |
4 | F | 2 | Astrocitoma pilocítico | I | Infatentorial | Sí | No | + | + | < 2% | 2% |
5 | F | 2 | Astrocitoma pilocítico | I | Infatentorial | Sí | No | + | + | < 2% | 2% |
6 | M | 15 A | SEGA | I | Supratentorial | Sí | No | + | + | 5% | / |
7 | M | 3 a | Astrocitoma difuso | II | Supratentorial | Sí | Sí | + | + | < 5% | 2% |
8 | M | 3 a | Astrocitoma difuso | II | Supratentorial | Sí | Sí | + | - | < 5% | 2% |
9 | M | 13 | Astrocitoma difuso | II | Supratentorial | Sí | Sí | + | + | < 5% | 2% |
10 | M | 4 a | Astrocitoma difuso | II | Supratentorial | Sí | Sí | + | + | < 5% | 2% |
11 | F | 6 A | Astrocitoma anaplásico | III | Supratentorial | Sí | Sí | + | / | > 5% | > 5% |
12 | F | 15 | Glioblastoma | IV | Supratentorial | Sí | Sí | + | + | > 20% | > 20% |
13 | F | 14 | Glioblastoma | IV | Supratentorial | Sí | Sí | + | + | > 20% | > 20% |
14 | F | 10 | Glioblastoma de células gigantes | IV | Supratentorial | Sí | Sí | + | +/- | > 20% | > 20% |
15 | M | 11 A | Xantoastrocitoma pleomorfo | II | Supratentorial | Sí | No | + | + | < 5% | < 5% |
16 | M | 14 A | Xantoastrocitoma pleomorfo anaplásico | III | Supratentorial | Sí | No | + | + | > 5% | > 10% |
17 | F | 2 | Glioma | I | Quiasma* | No | No | / | / | / | / |
18 | F | 2 a | Glioma | I | Tallo* | No | No | / | / | / | / |
19 | F | 10 a | Glioma | I | Tallo* | No | No | / | / | / | / |
20 | F | 12 | Glioma | I | Tallo* | No | No | / | / | / | / |
21 | M | 5 | Glioma | I | Tallo* | No | No | / | / | / | / |
*Tumores no biopsiados.
SEGA: astrocitoma subependimario de células gigantes.
En la tinción con HE, los casos del 1 al 5 con AP mostraron poca celularidad, células bifásicas, fibras de Rosenthal, microquistes y algunos cuerpos granulares. El caso 6 correspondió a un astrocitoma subependimario de células gigantes con astrocitos gangliónicos, sin presencia de necrosis. Los marcadores por IHQ mostraron expresión según los tumores de estirpe astrocítica.
Los tumores astrocíticos infiltrantes (n = 8, 8.09%) mostraron expresión IDH-1 alterado (Fig. 3), cuatro correspondieron a tumores grado II y los otros cuatro a gliomas de alto grado III (n = 1) y IV (n = 3). Entre ellos, los astrocitomas difusos (casos 7 a 10) mostraron índice mitósico bajo con Ki67 menor del 1%, con astrocitos fibrilares, sin necrosis ni proliferación microvascular; el caso 9 se asoció con gliomatosis cerebri (GC). El astrocitoma anaplásico (caso 11) con atipia celular marcada, índice de mitosis alto, con Ki67 del 5-10%. Los casos 12 y 13 correspondieron a GB NOS (no otherwise specified, sin otra especificación), caracterizadas por abundante necrosis, pleomorfismo marcado e índice mitósico alto. El caso 14 se clasificó como GB de células gigantes con gran cantidad de necrosis, proliferación vascular, índice mitósico elevado, polimorfismo y anaplasia celular marcada con algunas células gliales neoplásicas de tamaño tres veces mayor. El caso 15 se diagnosticó como xantoastrocitoma pleomorfo por la presencia de células multinucleadas y pleomórficas, abundantes células lipidizadas y cuerpos granulares eosinofílicos; este caso mostró progresión de la lesión posterior a tratamiento y la segunda biopsia confirmó cambio de grado II a grado III.
El caso 16 correspondió a un xantoastrocitoma pleomorfo anaplásico con células gigantes y pleomórficas, que en el citoplasma tienen vacuolas lipídicas rodeadas por fibras de reticulina, presentó desmoplasia, infiltrado inflamatorio abundante, necrosis y gran índice mitósico. Los casos de 17 a 21 se catalogaron como gliomas basado en características clínicas y radiológicas sin estudio histopatológico.
En los casos de esta serie (n = 21) no se modificó el diagnóstico inicial basado en morfología por HE.
Discusión
La frecuencia y tipo de tumores gliales en la población del HITO son similares a lo descrito en la literatura universal. En nuestra casuística predominaron los astrocitomas de bajo grado, principalmente AP y astrocitomas infiltrantes con IDH-1 mutado8-13.
Desde su apertura en 2013 en el HITO se implementó el estudio inmunohistoquímico de los tumores de estirpe glial con PAGF, vimentina, Ki67 y p53. La OMS 2016 también incorporó otros análisis moleculares al estudio de los astrocitomas infiltrantes; se menciona que en población pediátrica son más frecuentes los rearreglos en MYB, BRAF, FGFR1 y en KRAS; mientras que las anormalidades en H3K27M, IDH-1, IDH-2, TP53 y ATRX son típicas de adulto. A diferencia de la IDH-1, la identificación de estas anormalidades no modifica el diagnóstico histopatológico y su utilidad pronóstica no se conoce1,2. La mayoría de las instituciones en nuestro país, incluyendo la nuestra, se encuentran en la fase de implementarlas debido a su costo y a que aún está por definir su papel como marcador pronóstico en cuanto a supervivencia y/o respuesta terapéutica. Nuestra institución se encuentra a la vanguardia en el diagnóstico de tumores de sistema nervioso al iniciar con la inclusión de IDH-1 en su análisis y podría consolidarse como un centro de referencia nacional.
En conjunto, estas alteraciones proteicas ayudan en determinar el origen celular de las neoplasias. En los tumores gliales infiltrantes como los astrocitomas difusos, los anaplásicos, los oligodendrogliomas y los GB, la búsqueda de alteraciones en la expresión de IDH-1/2 forma parte de las recomendaciones actualizadas de la OMS; cuando no poseen mutación en los genes IDH y se utiliza la nomenclatura IDH-nativo, indicando un origen celular diferente que aún no está bien caracterizado como ocurre en los astrocitomas pilocítico y el GB IDH-nativo. Encontramos que todos (n = 8) los tumores infiltrantes mostraron expresión de IDH-1 mutado, se espera que alrededor del 70% de los astrocitomas y tumores oligodendrogliales en adultos lo expresen14-17. En niños existen pocos estudios, pero se espera que pudiera ser menor que en los adultos, el análisis de un mayor número de casos permitirá conocer si nuestros resultados hasta ahora reflejan la frecuencia de IDH-1 mutado en los tumores pediátricos en general y en la casuística nacional en particular. No existen reportes de otras series nacionales que describan la expresión de IDH-1 en este tipo de tumores, para determinar la representatividad de la serie de casos que aquí describimos.
El astrocitoma difuso IDH-mutado, también llamado astrocitoma fibrilar en nomenclaturas anteriores, generalmente afecta a adultos jóvenes, con localización en lóbulos frontales, pero puede presentarse en todo el SNC; actualmente ha mostrado incremento en la incidencia en población pediátrica, llama la atención que tres de nuestros cuatro casos (casos 7, 8 y 10) se presentaron en menores de 4 años14-16. Clínicamente inicia con dificultades para hablar, cambios sensoriales y cambios de personalidad cuando el tumor se encuentra en lóbulo frontal. Radiológicamente son lesiones poco definidas, homogéneas y de baja densidad habitualmente con localización supratentorial17,18. Macroscópicamente son tumores mal definidos localizados en sustancia gris o blanca y la histología muestra astrocitos fibrilares, actividad mitósica escasa, nunca se debe observar necrosis, ni proliferación microvascular. Los marcadores de IHQ como p53 y Ki67 permiten distinguirlo de un proceso benigno como la gliosis reactiva donde la proliferación celular es menor.
El astrocitoma anaplásico es una lesión de adultos jóvenes con la incidencia más alta a los 38 años, pero puede ocurrir en la infancia, como en el caso 11, que se diagnosticó a los 6 años. Surgen en cualquier parte del SNC, pero predomina la localización supratentorial en los hemisferios cerebrales como en nuestro caso. Sus síntomas se explican por aumento de la presión intracraneal según la gravedad del edema y el efecto de masa. Radiológicamente, se observa una lesión poco definida con aumento parcial de contraste en la parte central de la neoplasia. Macroscópicamente son neoplasias que infiltran sin causar daño tan evidente y lo harán hacia las regiones adyacentes e incluso suelen diseminarse por las leptomeninges; además de anaplasia se observa atipia celular marcada, aumento en el índice de mitosis y proliferación elevada con Ki67 del 5-10%, no se observa necrosis ni proliferación microvascular; estas características lo convierten en una neoplasia de alto grado. Si el material es escaso la presencia de una mitosis atípica es suficiente para hacer el diagnóstico. Los astrocitomas grado III presentan mutación en IDH-1/2 y la mayoría de ellos muestran alteraciones en ATRX y TP53, a diferencia de los oligodendrogliomas, que pierden material cromosómico en 1p19q2,16,17. Su supervivencia es de 3 a 5 años, cuando presentan mutaciones en los genes IDH-1/2 puede incrementar 3 meses en promedio17.
El GB tiende a presentarse en la edad adulta, pero puede ocurrir en pacientes más jóvenes, en especial la variedad de células gigantes. Las características histológicas de esta neoplasia son atipia nuclear, pleomorfismo celular, actividad mitósica elevada, proliferación microvascular y necrosis con un patrón de crecimiento difuso; la necrosis es un marcador del comportamiento agresivo siempre que se encuentre presente en los tumores de SNC. El subtipo más frecuente es el GB IDH-nativo, con localización generalmente supratentorial e infiltración adyacente y a distancia. De los tumores astrocíticos, el GB es el que posee más variedades histológicas, variabilidad en la presentación clínica y cambios en el pronóstico4,17.
En la población infantil, los astrocitomas de alto grado se desarrollan con mayor frecuencia en la línea media, la variedad histológica más frecuente es la de células gigantes como el caso 16. La OMS incorporó en 2016 las alteraciones en H3K27M, TP53, ATRX, SETD2, CDKN2A y PDGFRA, que no modifican aún el diagnóstico dado por HE4,5,17.
En el AP, que la nueva clasificación incluye en la categoría de «Otros tumores astrocíticos» (OTA), la anormalidad IDH-1/2 no agrega información relevante para el pronóstico, puede presentar diversas alteraciones genómicas, la más frecuente es la duplicación de 7q34. Macroscópicamente son neoplasias bien delimitadas, de crecimiento lento. Es un tumor con moderada celularidad, con células bifásicas, fibras de Rosenthal, microquistes y algunas veces cuerpos granulares. Generalmente se localizan en cerebelo, en la línea media o en los hemisferios cerebrales, a pesar de ser tumores con crecimiento lento y de bajo potencial maligno, y tienden a involucrar el espacio subaracnoideo sin que esto indique malignidad; esta característica es más frecuente en los tumores que se originan en el cerebelo y nervio óptico. Pueden ocurrir en asociación con síndromes asociados a tumores de SNC, principalmente la neurofibromatosis tipo 14,17,18.
En la categoría OTA se incluye al astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA), una neoplasia de crecimiento lento compuesta por astrocitos gangliónicos con localización periventricular, con frecuencia asociada con el complejo esclerosis tuberosa y con la opción de tratamiento con agentes que alteran la vía mammalian Target of Rapamycin (mTOR). Recordando que algunas variedades de TSNC son producto de mutaciones germinales que pueden estar asociadas a síndromes hereditarios como la neurofibromatosis 1 y 2, síndrome de von Hippel-Lindau, síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Turcot, síndrome de Gorlin y el síndrome de Cowden4,17,18.
El xantoastrocitoma pleomorfo es una neoplasia con células multinucleadas y pleomórficas, células lipidizadas, cuerpos granulares eosinofílicos y fondo rico en fibras reticulares; típicamente se localiza en la superficie de los hemisferios cerebrales principalmente en lóbulo temporal. Es un tumor que algunas veces puede mostrar poliploidías y/o mutaciones en BRAF. Como en muchos de los TSNC, el principal factor pronóstico es el porcentaje de resección. Es una neoplasia poco frecuente, hemos tenido dos casos uno de ellos con progresión de grado II a III posterior al tratamiento médico. La OMS toma en cuenta que todos los TSNC astrocíticos pueden progresar de una neoplasia de menor grado a una de mayor grado histológico y es cuando se les denomina neoplasias secundarias4,17,18.
En 5/21 las características radiológicas sugerían un glioma de bajo grado, por tratarse de masas homogéneas e hipodensas mal definidas, estas características son muy sugestivas de una neoplasia de bajo grado de estirpe glial18. En nuestra casuística el tratamiento quirúrgico no fue posible por la localización; tres en el tallo cerebral y dos en nervio óptico. A diferencia de los astrocitomas pilocíticos que generalmente ocurren en el cerebelo, hipotálamo y nervio óptico como masas quísticas con nódulo mural asociados a un proceso obstructivo, los astrocitomas grado II son más frecuentes en la porción supratentorial. El estándar de oro siempre será conocer la histología de la lesión, cuando no es posible la recomendación es vigilancia y tratamiento según las características dadas por la resonancia magnética como lo mencionan diferentes guías de actuación2,18.
Nuestro caso 9 correspondió a un astrocitoma difuso con GC, que se define como la afección de tres o más regiones del SNC incluyendo lóbulos de ambos hemisferios cerebrales, cerebelo o médula espinal, en ocasiones afectando la porción profunda de la sustancia gris. En esta versión se eliminó la GC como entidad diagnóstica separada y se incluyó como una forma de presentación clínica que se identifica en estudios de imagen. Se considera un marcador de peor pronóstico, es más frecuente en los astrocitomas anaplásicos, sin embargo, se puede presentar en cualquiera de los tumores astrocíticos4,18.
El estudio de las neoplasias continúa tratando de incorporar otras metodologías de análisis de ADN como número de copias, secuenciación y metilación, el perfil de expresión genómica con técnicas de análisis del ARNm y de regulación de la expresión génica por microARN para definir categorías histológicas, como es el caso del GB con cuatro entidades con un perfil molecular diferenciado: proneural, neural, clásico y mesenquimal7. La nueva clasificación permite recurrir a la categoría NOS cuando no se aplicaron técnicas adicionales al estudio histopatológico de la muestra o cuando no es posible confirmar o descartar la alteración16-18.
Se espera que en el futuro la caracterización de los tumores astrocíticos identifique blancos moleculares que permitan la terapia dirigida, como ya ha ocurrido en otras neoplasias fuera del SNC.
Conclusiones
En los tumores astrocíticos el éxito del tratamiento reside en el diagnóstico por sospecha clínica, estudios de gabinete, características histológicas y en la búsqueda de nuevas técnicas que evidencien las alteraciones moleculares que pueden contribuir a definir el comportamiento de la enfermedad y ayudar al clínico a decidir su conducta terapéutica. Entre los TSNC, los astrocíticos de bajo grado son los más frecuentes según lo esperado por lo descrito en la literatura. En el HITO contamos con la identificación de IDH-1 por IHQ, cuya expresión indica mejor respuesta terapéutica. En la medicina actual es necesario que los afectados por cáncer en la edad pediátrica tengan un abordaje integral y personalizado por un grupo de médicos multidisciplinario e interdisciplinario para ofrecer mejores resultados terapéuticos. El análisis del tejido tumoral puede convertirse en la piedra angular que impacte el diagnóstico, el pronóstico y las decisiones terapéuticas en el futuro.
En México y en otros países, la incorporación de las técnicas de diagnóstico en el tejido tumoral puede verse limitada por el costo y la disponibilidad de reactivos, conocer las nuevas clasificaciones y los nuevos descubrimientos permite priorizar la velocidad con la que se incorporarán a la práctica diaria.