ANTECEDENTES

En diciembre de 2019, un brote de casos de una neumonía grave se inició en la ciudad de Wuhan, China. La enfermedad, ahora conocida como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), continuó propagándose a otros países asiáticos y luego a otros continentes.¹ Hasta el momento no existe tratamiento farmacológico específico y la vacunación contra esta enfermedad es la medida más costo-efectiva ya que reduce la gravedad, previene muertes y frena la propagación de la pandemia.^2,3

Las vacunas están potencialmente asociadas con eventos adversos y estos pueden presentarse como locales o sistémicos, inmediatos o no inmediatos e inmunitarios o reacciones no inmunomediadas.⁴ La anafilaxia es una reacción alérgica grave de inicio rápido potencialmente mortal pero después de la vacunación es rara y en algunos receptores ni siquiera está relacionada con sus componentes.⁵ Los individuos atópicos parecen estar sobrerrepresentados en aquellos que sufren anafilaxia a las vacunas, probablemente por la predisposición a la hiperreactividad de los mastocitos.⁶

Las reacciones alérgicas agudas después de la vacunación pueden ser causadas por el antígeno de la vacuna, la proteína residual no humana o los conservantes y estabilizadores en la formulación de la vacuna, también conocidos como excipientes. Observando los constituyentes de las vacunas COVID-19 con ARN mensajero (ARNm), existe una posible causa de estos eventos de anafilaxia inducidos por la vacuna: el polietilenglicol PEG, el cual está presente en medicamentos, cosméticos y productos alimenticios, se ha descrito en la literatura como responsable de casos de anafilaxia principalmente en pacientes que utilizan soluciones de preparación intestinal o formulaciones de depósito de esteroides. El PEG está relacionado estructuralmente con el polisorbato (PS) y la hipersensibilidad de reacción cruzada entre estos compuestos puede ocurrir. Las personas que desarrollan una reacción alérgica sistémica a una vacuna no deben recibir una segunda dosis, ni una vacuna con excipientes similares.⁷

Las pruebas de punción cutánea (PPC) son un método confiable para diagnosticar enfermedad alérgica mediada por IgE, son mínimamente invasivas, económicas, disponibles de inmediato y cuando son realizadas por personal capacitado son reproducibles. Estas se han utilizado con éxito para confirmar la sospecha de alergia a laxantes o medicamentos que contienen PEG y se encuentran disponibles pautas con concentraciones no irritantes de PEG y PS.^8,9

Se ha descrito en la literatura los primeros casos de pruebas cutáneas con PEG y PS. Entre el 15 de enero de 2021 y el 1 de febrero de 2021, 15 pacientes se sometieron a pruebas cutáneas; 8 debido a una reacción a la primera dosis de la vacuna COVID-19 y 7 debido a alergias informadas al PEG o al PS. Los 8 pacientes con reacciones a la primera dosis de la vacuna tuvieron una prueba de PEG negativa. Un paciente tuvo una reacción positiva al PS (administrado a una dilución 1:10 por vía intradérmica), pero con agua estéril administrada por vía intradérmica resultó en un habón y un brote idénticos en el paciente; por tanto, esta prueba se interpretó como falso positivo debido a la irritación. En los 7 pacientes con alergia previa a PEG o PS, un paciente tuvo pruebas positivas para PEG y acetato de metilprednisolona (contiene PEG) con pruebas negativas para metilprednisolona sódica (no contiene PEG ni PS), acetónido de triamcinolona (contiene PS 80) y PS 20. Los otros 6 pacientes dieron negativo para PEG.^10,11

Con las vacunas de ARNm COVID-19 disponibles, el PEG es el único componente que puede probarse mediante punción cutánea. El PS tiene reactividad cruzada con PEG y es el excipiente de las vacunas COVID-19 de AstraZeneca y Johnson & Johnson. Por lo tanto, las pruebas cutáneas de PEG y PS pueden ser valiosas en la toma de decisiones compartida sobre la futura vacunación.^12,13

El objetivo de este estudio fue determinar la frecuencia de sensibilización a PEG y/o PS en un grupo de pacientes alérgicos con reacciones adversas sistémicas y esquema de vacunación completo contra COVID-19 atendidos en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Puebla, México.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio transversal, descriptivo, observacional y prolectivo, llevado a cabo en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Puebla, México, en el que participaron derechohabientes de ambos géneros, con edades comprendidas entre 18 y 60 años, diagnosticados con alguna enfermedad alérgica, con esquema completo de vacunación contra COVID-19 y que tras la aplicación de la vacuna presentaron reacciones adversas sistémicas.

Se excluyeron del estudio pacientes con diagnóstico de enfermedades neoplásicas, autoinmunidad y / o inmunodeficiencias, aquellos afectados por enfermedades en las cuales el uso de epinefrina está contraindicado, embarazadas y pacientes con esquema completo de vacunas que no contienen PEG o PS.

Se realizaron pruebas de prick con una gota del extracto (PEG 2000 y PS 80), control positivo (histamina) y control negativo (solución glicerosalina al 50%), dilución 1:20 p/v. La lectura se realizó después de 15 minutos, se consideró una prueba positiva a la formación de una pápula igual o mayor a 3 mm respecto al control negativo. En los pacientes con pruebas de prick negativas se realizaron pruebas intradérmicas con 0.02 ml del extracto (PEG 2000 y PS 80) en diluciones seriadas 1:1000 p/v y 1:100 p/v respectivamente. Se llevó a cabo la lectura de estas posterior a 20 minutos de realizarlas y se registró la reactividad cutánea, considerándose una prueba intradérmica positiva aquella con una pápula igual o mayor a 3 mm respecto a la medida de la pápula inicial acompañada de eritema.

Los resultados se analizaron mediante el cálculo de promedios, porcentajes y frecuencias en el programa Epi info 7.2.5.0.

El presente trabajo de investigación fue aprobado por el comité de Ética del Hospital Universitario de Puebla de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. A todos los participantes se les explicó el protocolo de estudio y se obtuvo el consentimiento informado por escrito, previo a su inclusión.

RESULTADOS

Se incluyeron 55 pacientes, de los que 41 (74.5%) fueron del sexo femenino. El promedio de edad fue de 31.4 (DE 11.6). Los diagnósticos alergológicos más prevalentes en orden decreciente fueron rinitis alérgica (92.8%), asma alérgica (66.3%) y rinoconjuntivitis alérgica (12.7%). Respecto a las reacciones adversas sistémicas presentes posterior a la aplicación de las vacunas contra COVID-19, 54 (98.1%) fueron tardías, reportándose mialgias como la reacción adversa más frecuente, presente en 48 pacientes (92.6%).

Se encontró sensibilización a alguno de los dos excipientes en 22 participantes (40%), de estos 18 (32.7%) fueron positivos a PS 80. De los pacientes sensibilizados 16 (72.3%) fueron mujeres y el promedio de edad fue de 31.3 (DE 11.08). Las características de los pacientes en quienes se encontró sensibilización se resumen en el Cuadro 1. Las vacunas con mayor prevalencia de sensibilización fueron AstraZeneca y Sputnik, cada una correspondiendo a 7 (31.8%) de los pacientes sensibilizados (Figura 1).

Figura 1. Pacientes sensibilizados según la vacuna aplicada. 

Se presentaron reacciones adversas durante las pruebas cutáneas en 5 pacientes (9.09%) y el evento adverso más frecuente fue cefalea. En una paciente con antecedente de hipotensión como reacción adversa sistémica inmediata posterior a la aplicación de la vacuna CanSino se presentó prurito faríngeo y rinorrea posterior a realizar las pruebas intradérmicas (dilución 1;1000), se mantuvo en observación y monitoreo de signos vitales, con remisión de los síntomas al cabo de unos minutos, sin embargo, debido al antecedente no se realizaron las pruebas intradérmicas con los excipientes a la concentración mayor (1:100). Ningún paciente desarrolló involucro multisistémico o requirió traslado al servicio de urgencias.

DISCUSIÓN

Durante la pandemia de COVID-19 se ha enfatizado en la necesidad de la aplicación de vacunas para prevenir la enfermedad y sus complicaciones, por lo cual se centró la atención en sus posibles efectos secundarios; dos excipientes, PEG y PS se han identificado como posibles desencadenantes.¹⁴

Debido a que entidades regulatorias sanitarias mundiales habían señalado que las reacciones adversas podrían ocurrir con más frecuencia en pacientes alérgicos se han llevado a cabo pruebas cutáneas con PEG y PS en concentraciones no irritantes para garantizar la seguridad y mejorar la aceptación de las vacunas contra COVID-19.

En el presente estudio la frecuencia de pacientes sensibilizados fue alta, aunque las reacciones inmediatas posterior a la aplicación de las vacunas no fueron significativas; en contraste a lo descrito por Wolfson et al, donde se reportó sensibilización en menos de la cuarta parte de los pacientes y la mayoría de las reacciones postvacunación fueron inmediatas.¹⁵ En ambos predominó el género femenino, esto podría deberse a que los excipientes se encuentran también en cosméticos y podría relacionarse a una mayor sensibilización por vía cutánea en mujeres. La media de edad en los pacientes sensibilizados fue mayor a 30 años lo que podría indicar que se requiere de mayor tiempo de exposición a los excipientes para lograr la sensibilización.

En la investigación realizada el diagnóstico alergológico más prevalente fue la rinitis alérgica, de manera similar Xin Rong et al, reportaron a la rinitis alérgica y al asma como las condiciones atópicas más comunes en pacientes en quienes realizaron a pruebas cutáneas con PEG y productos que contenían PS. En cuanto a las reacciones adversas posterior a la aplicación de las vacunas fueron en orden decreciente: cutáneas, en vías respiratorias inferiores, cardiovasculares, en vías respiratorias superiores y gastrointestinales, en algunos pacientes existía el antecedente de anafilaxia.¹⁶ El hecho de que en ambos estudios predominó la rinitis alérgica como diagnóstico alergológico se podría explicar por su alta prevalencia dentro de las enfermedades alérgicas y además al ser la causa más común de atención en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica de nuestro hospital. A diferencia de lo reportado por Xin Rong et al, en esta investigación en ningún paciente se reportaron reacciones de vías respiratorias inferiores, cardiovasculares o gastrointestinales, posterior a la aplicación de las vacunas, lo anterior podría deberse a que ninguno de los pacientes tenía el antecedente de reacciones adversas sistémicas graves.

Este estudio reportó una baja frecuencia de reacciones adversas durante las pruebas cutáneas de manera diferente a lo reportado por Bruusgaard-Mouritsen et al, donde una tercera parte de los pacientes desarrollaron urticarial durante las pruebas cutáneas. Estos autores reportaron además que los pacientes con un intervalo más largo desde el diagnóstico dieron negativo a PEG de peso molecular más bajo y positivo principalmente a concentraciones más altas de PEG 20 000.¹⁷ El uso de PEG con pesos moleculares más altos podría relacionarse con la presencia de mayores efectos adversos.

Mortz C et al, reevaluaron 19 de 21 pacientes diagnosticados antes del 2021, así como cuatro pacientes nuevos mediante pruebas cutáneas y liberación de histamina por basófilos para PEG, polisorbatos y vacunas COVID-19 aprobadas, se encontró como inductores primarios más frecuentes de las reacciones adversas a los esteroides de depósito y los laxantes.¹⁸ Por lo que debe tomarse en cuenta que la exposición de los pacientes en estudio a estos grupos de medicamentos pudiera ser responsables de la sensibilización incluso antes de la vacunación. Al momento de iniciar con la presente investigación no se contaba con suficiente evidencia respecto al uso de pruebas cutáneas con PEG o PS, del mismo modo el uso de vacunas contra COVID 19 para realizar pruebas cutáneas incluso a la fecha se ve limitado en nuestro medio.

CONCLUSIONES

Este estudio determinó la sensibilización a PEG 2000 y PS 80 en pacientes alérgicos con reacciones adversas sistémicas a vacunas contra COVID-19 en quienes se demostró una alta frecuencia de sensibilización. Debido a que en este momento no se cuenta con un esquema definitivo de vacunación contra COVID-19 y el hecho de que aún se sigan presentando casos de esta enfermedad, la vacunación debe continuar y en los pacientes sensibilizados se pueden recomendar alternativas con vacunas que no contengan los excipientes a los que resultaron positivos con el fin de evitar el riesgo de eventos adversos posteriores.

Aunque actualmente, de acuerdo con la bibliografía, pueden utilizarse otros métodos diagnósticos tanto in vitro, ex vivo e in vivo como las pruebas cutáneas con las vacunas contra COVID-19 estas opciones no están disponibles fácilmente en nuestro medio, por lo que las pruebas cutáneas con los excipientes pueden ser una herramienta para la toma de decisiones en los futuros esquemas de vacunación.