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ANTECEDENTES
La vasculitis por IgA (VIgA), conocida previamente como púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) es la vasculitis más frecuente en la infancia, es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una erupción cutánea, clásicamente púrpura palpable, artralgias, afectación gastrointestinal y renal, que a menudo tiene un curso auto limitado1 y buen pronóstico;2 sin embargo, se ha reportado tanto la recurrencia de la enfermedad como complicaciones agudas y a largo plazo.3 Las principales morbilidades son la afectación renal, la perforación gastrointestinal y la disfunción del sistema nervioso central.4 Un subconjunto de pacientes puede llegar a presentar púrpura persistente y al menos 2% desarrollarán complicaciones graves.5
La PHS fue descrita por primera vez en 1802 por Heberden y reconocida por Schönlein en 1837 como la asociación de púrpura y artralgias; Henoch añadió a este síndrome la presencia de síntomas gastrointestinales y la afectación renal en 1874.6
METODOLOGÍA
Para esta revisión se utilizaron términos MeSH para la búsqueda en Pubmed y MDPI: IgA vasculitis; diagnosis [subheading]; epidemiology [subheading]; physiopathology [subheading]; IgA vasculitis biomarkers; IgA vasculitis prognosis; IgA vasculitis pregnancy. Se revisaron todo tipo de estudios, desde el año 2000 al 2024.
Epidemiología
La incidencia de la VIgA se ha reportado entre 6 a 24 por 100,000 niños por año en menores de 17 años de edad, la variabilidad depende del origen étnico (hasta 70 casos por 100,000 niños al año en las personas de origen asiático).7 No obstante, Xu L. et al. refiere que la incidencia puede ser mayor, debido a que los pacientes con compromiso exclusivamente cutáneo habitualmente no se hospitalizan y por lo tanto podría existir un subregistro institucional.8 Aunque se presenta a cualquier edad tiene una predilección por niños entre 3 y 12 años, reportándose con mayor frecuencia en niños de 4-7 años de edad;9 aproximadamente el 75% de los pacientes son < 8 años y hasta el 90% son < 10 años de edad. La relación mujer-hombre se reporta con predominio masculino, sin embargo, algunos autores reportan 1:1 y hasta 1.8:1.10,11 En una revisión sistemática que condujimos en el Instituto Nacional de Pediatría encontramos que el promedio de la edad fue de 7.1 años, con un discreto predominio masculino 1:1.3.12 Las características clínicas de la VIgA pueden ser atípicas en los extremos de la edad y más grave en adultos.13
La VIgA se presenta comúnmente después de la exposición a un desencadenante, el más frecuentemente asociado es el infeccioso, hasta 31% de los casos se asocian con infecciones de vías respiratorias y gastrointestinales en un 5%. Se han asociado también una amplia variedad de microorganismos, fármacos, vacunas y otros factores ambientales. El Streptococcus β–hemolítico del grupo A es de los más frecuentes, se ha reportado cultivo faríngeo positivo del 10-30% de los pacientes y títulos elevados de antiestreptolisinas entre el 20 y el 50%.11,13,14 Más recientemente y como consecuencia de la pandemia por SARS-CoV-2, se han reportado casos de VIgA asociados a este virus.15,16
Etiopatogenia
Se considera una entidad multifactorial, la predisposición genética y la exposición ambiental son claras, así como el papel de las inmunoglobulinas, citocinas, quimiocinas, complemento y autoanticuerpos en los mecanismos patogénicos.17,18 Se ha descrito también el desequilibrio entre las células TH17 y las células T reguladoras como factores que predisponen a la autoinmunidad.19 Uno de los mecanismos patogénicos fundamentales es la glucosilación aberrante de la IgA1.11,20,21 Una glucosilación aberrante, confiere una propensión a formar complejos inmunes de tipo IgA1-IgA1 o IgA1-IgG, los cuales activan la vía alterna del complemento con aumento consecuente de los niveles plasmáticos de C3a y C5a, éste último desempeña un papel en conjunto con los inmunocomplejos en la patogénesis de la enfermedad mediante la activación del endotelio de los vasos pequeños a nivel cutáneo y en el mesangio renal. La VIgA es considerada una enfermedad de complejos inmunes, aunque la hipocomplementemia no es común en la etapa aguda, se ha observado que los niveles de C3 se reducen significativamente en el periodo de convalecencia, lo cual correlaciona con el depósito de C3 evidenciado en biopsias de piel y riñón.22
Manifestaciones clínicas
El espectro clínico de la VIgA es altamente variable, la mayoría de los pacientes manifiestan púrpura cutánea.23 Las manifestaciones dermatológicas son el elemento característico de la enfermedad y se encuentra en el 100% de los pacientes, las lesiones clásicas son de púrpura palpable, de 2-10 mm de diámetro, rojo-violáceas, suelen concentrarse sobre las superficies extensoras de las extremidades inferiores, alrededor de los tobillos, sobre el dorso de los pies, nalgas y menos frecuentemente antebrazos, puede afectar la cara y rara vez el tronco; también pueden presentarse petequias, equimosis coalescentes, vesículas y ampollas dentro del espectro de las manifestaciones cutáneas.24 La erupción purpúrica es el motivo de consulta en más del 50% de los casos, la recurrencia de la misma podría estar asociada con el desarrollo de la afectación renal.25
La artritis es la segunda característica en frecuencia, afectando al 75% de los pacientes, usualmente es oligoarticular, afectando mayormente tobillos, rodillas y cadera; por lo general hay inflamación prominente periarticular con dolor, eritema y derrame, aunque este último es menos frecuente. La artritis no es deformante y se recupera al cabo de unas pocas semanas. Esta manifestación puede preceder a las lesiones cutáneas en el 15-25% de los pacientes.11
La afectación gastrointestinal o angina intestinal, se produce en el 50-75% de los casos, manifestándose como dolor abdominal tipo cólico, difuso, que se incrementa con la ingesta de alimentos. Una de las complicaciones más graves es la invaginación intestinal que afecta al 3-4% de los pacientes y en el 60% se limita al intestino delgado.25 Las manifestaciones gastrointestinales se presentan en la primera semana de la enfermedad hasta en el 75% de los niños y precede a las manifestaciones cutáneas hasta en el 36%.26
La afectación renal se produce en el 10-60% de los niños1 puede llegar a ser crónica y conducir a un daño permanente, lo que determina el pronóstico de la enfermedad a largo plazo.26 De los pacientes que desarrollarán afectación renal, el 85% lo hará dentro de las primeras 4 semanas, el 91% dentro de las primeras 6 semanas y el 97% dentro de los primeros 6 meses.27 El hallazgo más común es hematuria microscópica aislada, la proteinuria puede presentarse en grado variable y un pequeño porcentaje de pacientes tiene hematuria macroscópica.25
La nefritis por vasculitis por IgA (NVIgA) es una enfermedad glomerular secundaria,28 ocupó el tercer lugar de todas las glomerulonefritis agudas, sólo precedida por las posinfecciosas y la nefritis lúpica.29
Alrededor del 20% de los pacientes con NVIgA desarrollan síndrome nefrótico o nefrítico; 30-50% tienen alteraciones urinarias persistentes durante meses o años y del 1 al 3% progresan a insuficiencia renal terminal.27 En los niños con NVIgA y proteinuria masiva en los que se ha realizado biopsia renal, se ha encontrado formación de medias lunas en 56%, adhesión de la cápsula glomerular 52%, glomérulo esclerosis segmentaria 19%, proliferación endocapilar 67% y lesiones en las paredes de las arteriolas 62%.30, 31
Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes de la VIgA implican al sistema genital y urinario; orquitis, estenosis ureteral bilateral y afectación del pene se observan en el 9% de los pacientes.32,33 La hemorragia cerebral, crisis convulsivas, parestesias, neuropatía periférica, cefalea, vasculitis cerebral, déficit neurológico, isquemia e inclusive encefalopatía posterior reversible, son manifestaciones a nivel de sistema nervioso central y se presentan en el 2% de los pacientes.34–36 La afectación pulmonar es rara, se observa en menos del 2% de los casos y se manifiesta con hemorragia pulmonar; raramente afección cardíaca y ocular, con miocarditis y uveítis, respectivamente.37–41
Criterios de clasificación
Los criterios de clasificación para la PHS de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR), Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica (PRINTO) y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PRES) se muestran en el Cuadro 1.42
Cuadro 1. Criterios de clasificación para Vasculitis por IgA de EULAR/PRINTO/PRES.
| Criterio | Descripción | Sensibilidad | Especificidad |
|---|---|---|---|
| Púrpura (criterio indispensable) | Púrpura comúnmente palpable o petequias con predominio en las extremidades inferiores. No relacionada con trombocito penia. | 89% | 86% |
| Dolor abdominal | Dolor abdominal tipo cólico de inicio agudo, evaluado en la historia clínica o a la exploración física. Puede incluir invaginación intestinal y hemorragia gastrointestinal | 61% | 64% |
| Histopatología con vasculitis leucocitoclástica | Normalmente con depósito de IgA predominantemente o glomerulonefritis proliferativa con depósitos de IgA | 93% | 89% |
| Artritis o artralgias | Artritis se define como edema de las articulaciones o dolor en las articulaciones con limitación del movimiento. Artralgia se define como dolor agudo de las articulaciones sin inflamación articular o limitación del movimiento. | 78% | 42% |
| Afección renal | Proteinuria > 0.3g/24h o >30mmol/mg en la relación albúmina/creatinina en orina en una muestra matutina. Hematuria >5 eritrocitos por campo en microscopio de alta potencia, o en el sedimento urinario presencia de cilindros eritrocitarios o más de 2+ de sangre en el Labstix. | 33% | 70% |
IgA: Inmunoglobulina A; PHS: Púrpura de Henoch-Schönlein; EULAR: Liga Europea contra el Reumatismo; PRINTO: Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica; PRES: Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica.
Diagnóstico
No existe un dato patognomónico que nos permita diagnosticar la VIgA, por lo que la sospecha clínica es fundamental. El diagnóstico es clínico apoyado en auxiliares de diagnóstico y los criterios de clasificación.
Se solicitan estudios de rutina como la biometría hemática en donde podemos encontrar leucocitosis con desviación moderada hacia la izquierda, plaquetas normales o discretamente elevadas y el volumen plaquetario medio (VPM), si está disminuido, se relaciona con actividad de la enfermedad y la afectación gastrointestinal.43 En algunos casos, el examen general de orina (EGO) evidenciará hematuria con o sin proteinuria de grado variable. En caso de observar proteinuria, es prioritario hacer una cuantificación, mediante la determinación de la relación proteínas urinarias – microproteínas urinarias (UPr:Cr) que con un valor ≥ 0.2 es indicativo de proteinuria; otra forma de cuantificar la proteinuria es haciendo una recolección de orina en 24 horas.
Es importante solicitar exudado faríngeo y antiestreptolisinas por la asociación de VIgA con infecciones, así como la determinación de autoanticuerpos y complemento. Los anticuerpos antinucleares se reportan con baja frecuencia, pero en el Instituto Nacional de Pediatría (INP) se presentan hasta en el 33% de los casos; los niveles de C3 y C4 suelen estar normales, y se ha observado la presencia de anticuerpos anti-cardiolipinas y anti-B2 glicoproteína 1 en la fase aguda de la enfermedad. Existen reportes que correlacionan los niveles de Leucotrieno B4 aumentados y 25 Hidroxivitamina D3 disminuidos, en relación con la gravedad de la enfermedad.44,45
En los casos de dolor abdominal y con sospecha de invaginación intestinal, el ultrasonido debe ser realizado por un ecografista capacitado con experiencia en pediatría.46
Los depósitos de IgA son la principal característica de la VIgA, los niveles en sangre pueden observarse elevados junto con los de algunas citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral, que se sabe que no solo podrían activar el complemento, sino también a los neutrófilos con su consecuente infiltración en la pared de los vasos.15,43,47 También se ha observado un desequilibrio entre las células Th17 y la producción de IL-17 e IL-6, la disminución de linfocitos T reguladores (Treg) y la de IL-10 durante el proceso inflamatorio.48
Con base en las recomendaciones internacionales realizadas por Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE) en 2019, no se requiere biopsia de piel en lesiones típicas que afectan miembros inferiores y glúteos. En caso de duda diagnóstica, se podría realizar una biopsia cutánea que identificará los depósitos de complejos inmunes característicos, cabe señalar que la ausencia de depósitos de IgA no excluye el diagnóstico de VIgA. Por otro lado, la biopsia renal está indicada en pacientes que presenten proteinuria >250 mg/mmol al menos durante 4 semanas, o bien, cuando exista alteración en la tasa de filtración glomerular (TFG) <80 ml/min/1.73 m2.46 Las biopsias tienen la finalidad de detectar factores pronósticos de la afección renal.49
Tratamiento
La iniciativa SHARE se creó con el objetivo de mejorar y optimizar la atención de jóvenes con enfermedades reumáticas en Europa.46 Dentro de esta iniciativa se encuentran las siguientes recomendaciones:
Prescripción de analgésicos para las artralgias y artritis
Corticoesteroides en caso de orquitis, vasculitis cerebral, hemorragia pulmonar, entre otras manifestaciones potencialmente mortales. La dosis de corticosteroides es de 1 a 2 mg/kg/día. Se pueden considerar pulsos de metilprednisolona 10-30 mg/kg/día
En casos de NVIgA se debe consultar un nefrólogo pediátrico
Hasta este momento no se cuenta con evidencia de alta calidad que permita normar la conducta que prevenga o detenga la progresión de la NVIgA.50 Un metaanálisis en 2009 concluyó que el uso de corticosteroides no tiene ningún papel para la prevención de NVIgA en edad pediátrica.51
La terapia combinada con corticosteroides e inmunosupresores demostró en un metaanálisis del 2019 un aumento significativo en las tasas de remisión completa. La azatioprina (AZA) en combinación con corticosteroides mostró eficacia en las formas graves de NVIgA. Mientras que el micofenolato de mofetilo (MMF) en series de casos fue eficaz para inducir remisión y prevenir recaídas. La terapia combinada disminuye la proteinuria y aumenta los niveles séricos de albúmina. Tanto la AZA como el MMF pueden ser considerados en el tratamiento de primera o segunda línea en NVIgA y en la terapia de mantenimiento en casos graves. En NVIgA grave, los pulsos intravenosos de ciclofosfamida, metilprednisolona y/o prednisolona oral, están recomendados como parte del tratamiento de primera línea.46 Existen estudios que reportan al Tacrolimus y al MMF tan eficaces como la ciclofosfamida en el tratamiento de la enfermedad renal grave asociada a VIgA, sin embargo, aún se requiere de seguimiento para confirmar la eficacia.52,53
Los ensayos clínicos con alfacalcidol concluyen que su uso puede aumentar el nivel sérico de 25-(OH) D3 que a su vez, puede mejorar la función inmune celular y disminuir los niveles de los factores inflamatorios y consecuentemente el daño el renal.54
Factores pronósticos para nefritis crónica en pacientes con vasculitis por IgA
La evolución y el pronóstico a corto plazo de la VIgA generalmente son buenos ya que la enfermedad se auto limita en la mayoría de los casos y resuelve en 6 a 8 semanas; sin embargo, el pronóstico a largo plazo depende principalmente de la gravedad del compromiso renal. Los factores asociados para complicación renal incluyen edad > 8 años, sexo femenino, angina intestinal, recurrencia y proteinuria durante el seguimiento.55,56 El deterioro tardío de la función renal se ha observado en pacientes con nefritis complicada por síndrome nefrótico, síndrome nefrótico – nefrítico, y en quienes el síndrome nefrótico tiene una duración mayor a tres meses.57
En el INP se realizó un estudio retrospectivo en donde se encontró que hasta el 33% de los pacientes con PHS tuvieron persistencia de la afección renal, caracterizada por hematuria, proteinuria, y en algunos casos proteinuria en rango nefrótico.58 Por lo que se recomienda que el seguimiento de los pacientes se realice con EGO semanal durante el primer mes, posteriormente quincenal y mensual los primeros tres y seis meses de la enfermedad, debido a que más del 90% de los pacientes que desarrollarán nefritis lo harán en este periodo, continuando la vigilancia con EGO anualmente.
Vasculitis por IgA y lupus eritematoso sistémico
En nuestra Institución hemos identificado algunos casos en los que pacientes con diagnóstico inicial de VIgA han cumplido durante su evolución criterios de clasificación para lupus eritematoso sistémico (LES); por lo que condujimos un estudio de casos (VIgA con LES) y controles (VIgA) en donde reportamos como factores pronósticos la edad, el sexo femenino y un valor menor de hemoglobina al diagnóstico.12
Pocos casos en la literatura informan de la coexistencia de PHS y LES.59–64 Ambas enfermedades autoinmunes son capaces de afectar a múltiples órganos y con frecuencia se afectan algunos órganos de manera similar, como el riñón.
La IgA es la segunda inmunoglobulina en frecuencia después de IgG, se produce en dos formas principales: monomérica (sérica) y dimérica (mucosa secretora); es más abundante la forma monomérica hasta en 84%.65,66
La IgA elimina patógenos, toxinas o bacterias comensales que cruzan la barrera epitelial, neutraliza patógenos intracelulares y regula las respuestas proinflamatorias.67 La IgA sérica disminuye la capacidad fagocítica de los polimorfonucleares y reduce las citocinas proinflamatorias.67–69 Esta función antiinflamatoria se debe a la unión de la IgA monomérica al receptor Fc alfa (FcαRI), y la transmisión de las señales inhibitorias a través de células mieloides; sin embargo también se encontró que la IgA unida a patógenos o con la formación de complejos inmunes transmite señales de activación que conduce al incremento de fagocitosis, citotoxicidad dependiente de anticuerpos, aumento en la presentación de antígenos y liberación de citocinas; éste último mecanismo se observa con niveles de IgA elevados en respuesta a infecciones.70 Los pacientes con LES parecen sufrir de un estado infección-inflamación crónica con niveles alterados de proteínas del suero, tales como ficolinas y complemento. Adicionalmente, los pacientes con LES muestran una eliminación inadecuada de los complejos inmunes y cuando estos complejos inmunes persisten inducen liberación de citocinas provocando una respuesta inflamatoria crónica.71–74
La IgA1 (monomérica) se encuentra glucosilada en la región bisagra, en el sitio tres o cinco. Los pacientes que sufren de este tipo de enfermedades presentan glucosilación aberrante de IgA, lo que ocasiona cambios conformacionales que incrementan la formación de complejos inmunes.75 Los anticuerpos IgA con glucosilación defectuosa no sólo no son incapaces de llevar a cabo sus funciones normales, sino que se convierten en promotores de enfermedades autoinmunes como LES.76–78 Ver Figuras 1 y 2.
Biomarcadores asociados con VIgA y VIgA con nefritis
Los estudios actuales sobre biomarcadores se centran principalmente en la incidencia de complicaciones, si bien la biopsia renal sigue siendo el estándar de referencia para la evaluación de la lesión renal en NVIgA, es un procedimiento invasivo.8 Es deseable tener alternativas simples y seguras con alta sensibilidad y especificidad para la identificación temprana, el adecuado seguimiento, evaluación de la eficacia del tratamiento y el pronóstico de la enfermedad.
Se han descrito en la literatura biomarcadores relacionados con el desarrollo de nefritis, como Myd88 (R848), CD89, y los complejos CD89-IgA1 e IgA1-IgG tanto en sangre, como en orina y en saliva. Estos y otros biomarcadores se han mostrado útiles particularmente en nefritis. 79–89
Existe relativamente poca información sobre biomarcadores específicos de nefritis en la edad pediátrica; sin embargo, los marcadores biológicos más utilizados hasta el momento son las inmunoglobulinas, la relación neutrófilo – linfocito y plaquetas – linfocito, la identificación de defectos en la glicosilación de la IgA y de complejos inmunes, la lipocalina asociada a gelatinasa del neutrófilo (NGAL) y algunas citocinas. En la afectación gastrointestinal durante la fase aguda existe una disminución en la actividad del factor XIII que ocurre debido a la acción de enzimas proteolíticas liberadas durante la inflamación.80, 90–92, 94–95
Entre las citocinas séricas y urinarias presentes en VIgA y NVIgA están la IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17A, TNF-α e IFN-γ, de las cuales algunas citocinas inflamatorias como la IL-6 y el TNF-α participan en el proceso de patogénesis. Por otro lado, también es posible hacer la medición de la IgA urinaria, determinar la IgA1 con glicosilación aberrante, y los complejos IgA1-dG, IgA1-dG-IgA, IgA1-dG-IgG e IgA-dG-sCD89.96–97
Sugino H. et al. investigaron sobre los biomarcadores para la predicción de nefritis por VIgA en orina y reportó la molécula de lesión renal-1 (KIM-1), la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y N-acetil-β-glucosaminidasa (NAG), relacionándolos con la gravedad de la nefritis.96
Held et al. en un estudio reciente del 2024 realizado en pacientes con VIgA (86 pacientes de los cuales 26 presentaron nefritis) y 70 sanos, investigó la posible relación de la proteína de grupo de alta movilidad box 1 (HMGB1), la protocadherina-1 (PCDH1), el receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE) y la IgA-dG en la patogénesis de la VIgA, encontrando que las concentraciones séricas y urinarias de estas moléculas se mantuvieron más elevadas en los pacientes con VIgA en comparación con el grupo control (p < 0.001). La concentración urinaria de HMGB1 fue mayor en los pacientes con nefritis comparado con los de VIgA sin nefritis P 0.049, y tuvo una correlación positiva con la relación UPr:UCr (p < 0.05) y hematuria (p < 0.05).
En la fase aguda, las concentraciones de HMGB1 y RAGE se mantuvieron elevadas cuando se compararon al inicio y a los 6 meses, por lo que podrían ser un marcador de actividad de la enfermedad.97
Por otra parte, Xu L. et al, mencionaron al angiotensinógeno urinario (UAGT), como otro biomarcador asociado con la gravedad, que en conjunto con KIM-1 y NAG, participan con la inflamación, aumentan después de la lesión tubulointersticial y su concentración urinaria disminuye en la remisión.8 En un estudio de cohorte pediátrica realizado por Dyga et al. en 2020 en 29 niños con VIgA (11 de ellos con NVIgA) y 39 controles, reportaron que los niveles séricos y urinarios de NGAL, KIM-1 y la proteína de unión de ácidos grasos hepáticos (L-FABP) estuvieron significativamente más elevados en la fase aguda de VIgA en comparación con el grupo control (p < 0.001) y disminuían con el tiempo.98
En el 2021 Williams et al. lograron identificar 23 biomarcadores urinarios relacionados con NVIgA. Los más relevantes fueron la medición de la proteína en orina durante 24 horas (24 h-UPRO), la relación proteína-creatinina en orina (UPr:UCr), la concentración de albúmina en orina (Malb), la beta-2 microglobulina (β2-MG), KIM-1, MCP-1, NAG y UAGT.99
Algunos biomarcadores en orina están en estudio con el uso de tecnología proteómica, como la proteína zinc-alfa-2-glicoproteina (AZGP1), reportada a la alza en un estudio en pacientes pediátricos con VIgA y NVIgA en comparación con niños sanos100 y otros como el factor activador de células B (BAFF), apolipoproteína M, metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), pentraxina 3, actina alfa del músculo liso y c-Met que también pueden diferenciar a pacientes con nefritis de los pacientes con IgA sin nefritis y los controles sanos.101
Frkovic et al. en el 2024 investigaron la actividad de glutatión S-transferasa de los eritrocitos (e-GST) a nivel sérico, del cual se sabe que está relacionado con múltiples padecimientos renales. Incluyó 149 niños menores de 18 años, 97 de ellos con VIgA (34 con NVIgA) y 52 controles. Al comparar los resultados de e-GST, la actividad fue significativamente mayor en los niños con NVIgA en comparación con el grupo sin nefritis y el grupo control. El e-GST fue reportado como un biomarcador económico y fácil de aplicar en pacientes con deterioro de la función renal.102 El Cuadro 2 muestra un listado de biomarcadores.
Cuadro 2. Descripción de biomarcadores en pacientes con vasculitis por IgA.
| Biomarcadores | Observación | Referencia |
|---|---|---|
| NLR | Niveles altos en pacientes con NVIgA, puede ser útil como factor pronóstico independiente. | Makay B. et al.,
2014 Nagy GR. et al., 2017 Brogan P. et al., 2018 Jaszczura M. et al., 2019 Xu L. et al., 2022 |
| Factor XIII | Disminución de la actividad de este factor durante la fase aguda de la VIgA y sus niveles se relacionan con la gravedad de la afectación gastrointestinal. | d’Angelo DM et al.,
2020 Xu L. et al., 2022 |
| e-GST | Niveles elevados en pacientes con NVIgA con deterioro de la función renal | Frkovic et al., 2024 |
| TfR/CD71 | Favorece la formación de IgA1-dG en NVIgA. Se relaciona con los hallazgos histopatológicos. | An JK, Xia D. et
al., 2018 Xu L. et al., 2022 |
| IgA | Las concentraciones séricas de las inmunoglobulinas e interleucinas estuvieron elevadas en pacientes con NVIgA en comparación con los controles y con los pacientes sin nefritis. | Pillebout E. et
al., 2017 Sugino H. et al.,2021 |
| IgG | ||
| IgM | Su hallazgo en orina podría
identificar a los pacientes con NVIgA en el momento del
diagnóstico. Además la IL-6 se observó incrementada en pacientescon colitis por VIgA. |
|
| Igλ/Igκ ratio | ||
| IL-6 | ||
| IL-8 | ||
| IL-10 | ||
| TNF-α | Se observaron niveles séricos más elevados en pacientes con NVIgA y en la fase activa de la VIgA en comparación con los controles. Se relaciona con daño endotelial. | Del Vecchio GC et
al., 2008 Ye Q. et al., 2015 Sugino H. et al., 2021 |
| IFN-γ | Elevado en VIgA. | Sugino H. et al., 2021 |
| PTX 3 | Los niveles séricos y urinarios elevados en pacientes con VIgA. | Ge W. et al., 2014 |
| HMGB1 | Elevación de las concentraciones séricas y urinarias en pacientes con VIgA y NVIgA en comparación con el grupo sano. | Held M. et al.,2024 |
| PCDH1 | ||
| RAGE | ||
| NGAL | Los niveles urinarios de NGAL se asocian con la gravedad de la VIgA. | Dyga K. et al.,
2020 Sugino H. et al., 2021 |
| MCP-1 | Se encuentra elevada en pacientes con NVIgA en comparación con vasculitis por IgA y los grupos controles. | Fuentes Y. et al.,
2014 Wang J. et al., 2017 Williams CEC. et al., 2021 |
| NAG | Se encontraron niveles más altos en pacientes con VIgA. Además, el NAG urinario discriminó a los pacientes con NVIgA. Es el primer indicador de daño tubular. | Williams et al., 2021 |
| KIM-1 | Valores urinarios incrementados en niños con VIgA y NVIgA en comparación con los controles. | Dyga K. et al.,
2020 Williams et al., 2021 |
| L-FABP | Niveles elevados en la fase aguda de pacientes con VIgA. | Dyga K. et al., 2020 |
| IgA1-AECA | Niveles séricos aumentados | Xu L. et al.,
2022 Held M. et al., 2024 |
| 24 h-UPRO | Niveles elevados en pacientes con NVIgA. | Williams et al., 2021 |
| Malb (orina) | Incrementada en NVIgA comparado con pacientes con VIgA y se relaciona con los hallazgos patológicos. | Williams et al., 2021 |
| β2-MG (orina) | Incrementada en pacientes con NVIgA en comparación con pacientes con VIgA y controles. Se propone como predictor de la respuesta al esteroide en pacientes con NVIgA. | Ge et al.,
2014 Chen X. et al., 2020 Williams et al., 2021 |
| UAGT (orina) | Incrementado en pacientes con NVIgA y se relaciona con la gravedad de la enfermedad. | Williams et al.,
2021 Xu L. et al., 2022 |
| IgA (orina) | Niveles altos al inicio de la enfermedad podrían predecir un peor pronóstico. | Pillebout et al.,
2021 Xu L. et al., 2022 |
| IgA1-dG (orina) | Niveles elevados en pacientes con VIgA. Su incremento se correlaciona con la presencia de NVIgA. | Xu L. et al..,
2022 Held M. et al., 2024 |
| IgA1-sCD89 | Puede identificar pacientes con daño
renal al inicio de la enfermedad y predecir el grado de
NVIgA. Niveles séricos y urinarios incrementados en NVIgA en comparación con niños sanos y pacientes sin nefritis. |
Pillebout et al., 2017 |
| IgA1-dG-IgG | El nivel sérico es mayor en pacientes con NVIgA en la fase aguda y se relacionan con la actividad de la enfermedad y el pronóstico renal. | Xu L. et al., 2022 |
| IgA1-dG-IgA | Niveles séricos elevados se asocian con VIgA y NVIgA y se correlacionan con la actividad de la enfermedad, pero no NVIgA |
VIgA: vasculitis por IgA; NVIgA: nefritis por VIgA; NLR: Relación neutrófilos/linfocitos; Factor XIII: Factor XIII de la coagulación; e-GST: Glutatión S-transferasas de los eritrocitos; TfR/CD71: Receptor de transferrina; A IgA: Inmunoglobulina; IgG : Inmunoglobulina G; IgM: Inmunoglobulina M; Igλ/Igκ: Inmunoglobulina λ; IL-6: Interleucina 6; IL-8: Interleucina 8; IL-10: Interleucina 10; TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa; IFN-γ: Interferon gamma; PTX 3: Pentraxina 3; HMGB1: Proteína de grupo de alta movilidad box 1; PCDH1: Protocadherina-1; RAGE: Receptor de productos finales de glicación avanzada; NGAL: Lipocalina asociada a gelatinasa del neutrófilo; MCP-1: Proteína quimiotáctica de monocitos 1; NAG: β-N-acetilglucosaminidasa; KIM-1: Molécula de lesión renal-1; L-FABP: Proteína de unión a ácidos grasos hepáticos; 24 h-UPRO: Proteínas en orina de 24 h; Malb: Concentración de microalbúmina en orina; β2-MG: β2-microglobulina; UAGT: Angiotensinógeno urinario; IgA: Inmunoglobulina A; IgA1-dG: Inmunoglobulina A-1 deficiente de Galactosa; IgA1-sCD89: Inmunoglobulina A-1/CD89 soluble; IgG: Inmunoglobulina G; AECA: Anticuerpos anti-célula endotelial.
Existen múltiples biomarcadores en la literatura; sin embargo, la mayoría están en investigación o son poco accesibles en práctica clínica cotidiana. La medición inmunoglobulinas séricas, el cálculo de NLR, la determinación de Malb, el EGO con la cuantificación de proteínas urinarias 24h–UPRO o la relación proteínas creatinina urinairas (U Pr:Cr), son los biomarcadores más útiles y accesibles. Algunos que podrían estar disponibles en hospitales de tercer nivel de atención son el Factor XIII y la determinación de algunas IL e inmunocomplejos.
Pronóstico
Se sabe que los pacientes con VIgA limitada a la piel presentan un curso auto limitado de la enfermedad y tienen un buen pronóstico; sin embargo, el pronóstico a largo plazo dependerá principalmente de la presencia y gravedad de la afectación renal. Las recaídas, descritas como reaparición de las lesiones cutáneas imitando a las del primer episodio que se acompañan del involucro de los mismos órganos afectados, suelen ocurrir en los primeros seis meses después de la fase aguda.103,26
Está descrito que la recuperación es espontánea en la mayoría de los pacientes, los síntomas se resuelven en alrededor de cuatro semanas y en el 94% de los casos se logra una recuperación completa en 2 años. No obstante, existen factores relacionados con la progresión y un pronóstico desfavorable, como el inicio de la enfermedad en niños >6.5 años quienes desarrollan dependencia a los corticosteroides y enfermedad refractaria, las recaídas en pacientes mayores de 8 años,104 la distribución atípica de las lesiones, las lesiones necróticas y ulcerativas o la presencia de una erupción generalizada, que se relaciona con una afectación gastrointestinal grave (hematoquecia, sangrado masivo del tracto gastrointestinal y intususcepción o perforación intestinal) y una mayor frecuencia de nefritis en comparación con los pacientes que tenían lesiones típicas.105
Otro de los aspectos estudiados en la VIgA, es la relación neutrófilos - linfocitos (NLR por sus siglas en inglés). Un estudio en adultos91 concluyó que los niveles de NLR se asociaron con la presencia de mayor proteinuria, medias lunas y necrosis fibrinoide, así como mayor frecuencia de enfermedad renal crónica terminal y un decremento del 30% del índice de filtración glomerular estimado, concluyendo que el NLR puede servir como un factor pronóstico independiente para una mala evolución renal en pacientes con NVIgA.
Jaszczura M. et al.,93 realizaron un estudio en 71 niños con vasculitis por IgA en quienes se determinó la gravedad de la enfermedad utilizando la escala de puntaje modificada de Musla et al. y De Matia et al. modificada por Fessatou S. et al., definiendo una VIgA grave si el paciente tenía 4 o más puntos o leve si tenía menos. Un punto de corte para el NLR de 2.77 (1.59 a 3.93) se asoció con enfermedad grave mientras que los que tuvieron un NLR de 1.8 (1.28 a 2.84), tenían una enfermedad leve, P < 0.000. Más recientemente, un estudio en China que incluyó 1,179 niños con VIgA identificó un punto de corte para el NLR de 4.40 (2.33 a 7.79) en pacientes que tuvieron una afección gastrointestinal severa comparado con los que no la tuvieron, P 0.000.106
Es crucial realizar una clasificación histológica en las primeras etapas de la enfermedad, la clasificación de Oxford podría proporcionar información sobre la progresión de la afectación, ya que la presencia de fibrosis intersticial y daño glomerular pueden correlacionarse con el desenlace a largo plazo.107
Está descrito en la literatura que la afección renal determina el pronóstico de la enfermedad, los estudios más relevan-tes al respecto son los de Goldstein y Davin.108, 57 Goldstein et al. publicaron en 1992 un estudio que incluyó 78 adultos con nefritis por VIgA de inicio en la infancia a quienes siguieron por un promedio de 23.4 años, encontrando que la gravedad de la presentación inicial si bien correlaciona con el pronóstico, no es realmente predictiva para la enfermedad renal crónica. El 5% de los pacientes con hematuria con o sin proteinuria leve al inicio de la enfermedad desarrolló enfermedad renal crónica, pero más del 50% de los que debutaron con síndrome nefrítico-nefrótico lo hicieron.
Davin, retomó el estudio de Goldstein y además calculó el riesgo relativo del incremento de la proteinuria en el seguimiento y la proteinuria mínima al inicio comparado con la presencia de síndrome nefrótico con un RR 1.77 P < 0.001 (por cada gramo de incremento en la proteinuria) y RR 4.74 p < 0.17, respectivamente para el desarrollo de enfermedad renal crónica.57
Otra de las aportaciones del estudio de Goldstein et al., fue el reporte del desenlace de 56 embarazos que tuvieron 24 mujeres. Se reportaron 7 abortos y 1 prematuro que murió en etapa neonatal; el 36% de los embarazos se complicaron con hipertensión o la presencia de proteinuria, si bien 12 pacientes se recuperaron por completo, 4 continuaron con complicaciones incluyendo enfermedad renal crónica.
Nossent et al. en un estudio de casos y controles en Australia con mujeres con VIgA (n = 121 y 247 embarazos) y un grupo control de pacientes (n=284 y 556 embarazos) que acudieron a controles prenatales de 1980 a 2015, encontró que las mujeres con VIgA tuvieron mayor probabilidad de aborto espontáneo con un OR 1.9 [IC 95% 1.1 a 3.1] P 0.04, parto prematuro con un OR 2.0 [IC95%: 1.1 a 3.9] p = 0.02 y tuvieron más visitas obstétricas y mayor prevalencia de hipertensión gestacional con un OR 4.7 [IC95%:2.3 a 9.8] p < 0.01 en comparación con el grupo control.109 En otro estudio, Besse et al. compararon las complicaciones obstétricas en 15 pacientes con diagnóstico de VIgA previo al embarazo (26 embarazos), 7 pacientes con VIgA diagnosticada después del embarazo (15 embarazos) y 52 mujeres sanas (52 embarazos). Los resultados mostraron que las pacientes con diagnóstico de VIgA previo al embarazo tuvieron un aumento en la frecuencia de hipertensión gestacional (23 vs 0 vs 0%, p < 0.01) y preeclampsia (12 vs 7 vs 0%, p = 0.04).110
En el estudio retrospectivo realizado por Becca et al. identificaron 20 pacientes y 30 embarazos, con diferentes tipos de vasculitis, evaluaron resultados maternos, obstétricos, fetales y neonatales. En esta cohorte estaban incluidos 3 pacientes con antecedente de VIgA y 4 embarazos registrados, los cuales lograron llegar a término. Tres embarazos se presentaron mientras las pacientes no tenían tratamiento durante el embarazo y no presentaron complicaciones o actividad de la enfermedad. El otro embarazo se presentó mientras la paciente estaba en tratamiento con azatioprina y prednisona, en esta paciente los resultados fueron distintos, desarrolló síndrome nefrótico y preeclampsia a las 24 semanas de gestación, requirió tratamiento inmunosupresor, pulsos de metilprednisolona, anticoagulante, aspirina y antihipertensivos.111
La repercusión de la vasculitis en el embarazo puede depender de varios factores, como la actividad de la enfer-medad previa y actual y el tipo de vasculitis, sin hacer a un lado las comorbilidades subyacentes y los daños orgánicos acumulativos, por lo que la planificación del embarazo es fundamental y debe llevarse a cabo por un equipo multidisciplinario.
CONCLUSIONES
La vasculitis por IgA es la vasculitis más frecuente en la edad pediátrica; aunque en la literatura se describe como una enfermedad benigna de curso auto limitado, la etiopatogenia y su curso a largo plazo no están del todo dilucidados. Se sabe que el mejor determinante del pronóstico es la afectación renal; sin embargo, más recientemente se ha descrito su asociación con otras enfermedades autoinmunes que también podrían empobrecer el pronóstico. El seguimiento a largo
plazo debe garantizarse debido a la posibilidad de afectación renal posterior y en el caso de las mujeres, asegurar su vigilancia por la presencia de complicaciones cada vez más reconocidas relacionadas con el embarazo y la salud neonatal.
