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ANTECEDENTES
La reacción adversa a medicamentos es un evento nocivo e involuntario relacionado con el consumo de fármacos, con una incidencia del 15-20%.1
El Síndrome de Stevens-Johnson es una reacción adversa a medicamentos excepcional, grave, caracterizada por un proceso inflamatorio agudo mucocutáneo (afecta más del 10% de la piel), que puede evolucionar a necrosis y desprendimiento epidérmico, con subsiguiente necrólisis epidérmica tóxica (afecta más del 30% de la piel).2
La reacción se produce por hipersensibilidad retardada al fármaco, donde interactúan el antígeno leucocitario humano (HLA) y el receptor de células T (TCR), causando la activación descontrolada de células T citotóxicas (CD8+). Esto resulta en la liberación de proteínas citotóxicas y, eventualmente, en necrólisis epidérmica tóxica.3 La diversidad de alelos HLA ha evolucionado por presión selectiva de patógenos, y su polimorfismo se relaciona con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y reacciones adversas a medicamentos.4 En los fluidos de las ampollas, provocadas por necrólisis epidérmica tóxica, se encuentran proteínas citotóxicas, células asesinas naturales (NK) y células T auxiliares tipo 17 (Th17). La muerte de los queratinocitos y el desprendimiento epidérmico marcan la etapa final de la fisiopatología de necrólisis epidérmica tóxica.3
Las causas más frecuentes del síndrome se asocian con el consumo de fármacos en un 60% de los casos, por ejemplo: antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, anticonvulsivos y ciertos antibióticos. Existe elevada incidencia en pacientes con enfermedades autoinmunes, especialmente en el síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Still del adulto. Estas enfermedades autoinmunes y la reacción adversa a medicamentos pueden relacionarse a través de las "trampas extracelulares de neutrófilos" (NET); estructuras que exponen autoantígenos, desencadenando respuestas inmunes anormales que subyacen tanto en enfermedades autoinmunes como en reacciones a medicamentos.5
La clínica de esta enfermedad se caracteriza por un periodo prodrómico, que suele durar 7-9 días aproximadamente. La manifestación de las lesiones cutáneas puede iniciar con erupción exantemática, de distribución simétrica; sin embargo, pueden evolucionar en máculas violáceas y ampollas flácidas, llegando a causar desprendimiento epidérmico de zonas extensas del cuerpo, incluso podría evidenciarse el signo de Nikolsky positivo (zonas con erosiones, que al presionar suavemente pueden extender el área de desprendimiento).6 Estas lesiones cicatrizan luego de 21 días.
REPORTE DE CASO
Paciente femenina de 62 años, con antecedentes de hipertensión, quien padeció dolor abdominal luego de consumir diversos alimentos. Se automedicó con paracetamol e ibuprofeno, con los que disminuyó el dolor, pero a las 24 horas manifestó lesiones cutáneas eritemato-maculo-papulares, angioedema labial y fiebre. A pesar de recibir tratamiento médico, las lesiones empeoran, por lo que asistió al servicio de Alergología (Figura 1), donde le administraron metilprednisolona, difenhidramina, omeprazol y se sugirió hospitalizarla de urgencia; no obstante la paciente no aceptó.
En el servicio de Alergia se evidenció lo siguiente: conjuntivitis y lesiones en la mucosa oral, acompañadas de costras serosas-purulentas. En la piel: lesiones maculo-papulares-eritemato-violáceas, pruriginosas diseminadas.
Regresó al servicio de Urgencias con deterioro hemodinámico, por lo que decidió ingresarla a la Unidad de cuidados intensivos, donde se observó desprendimiento epidérmico y signo de Nikolsky positivo. Figura 2
Los exámenes complementarios informaron: leucopenia, plaquetopenia y anticuerpos asociados con lupus eritematoso. Cuadro 1
En la Unidad de cuidados intensivos se inició reanimación hídrica y se administraron múltiples tratamientos, incluidos metilprednisolona e inmunoglobulina IV. Luego de un mes de estancia en la unidad de cuidados intensivos, la paciente tuvo evolución favorable.
Figura 1 A y B) lesiones mucocutáneas en los labios, C) lesiones maculo-papulares-eritemato-violáceas diseminadas.
Figura 2 A) Desprendimiento epidérmico en el rostro, tórax y abdomen; B) desprendimiento epidérmico generalizado.
Cuadro 1 Estudios complementarios
| Examen de laboratorio | Abril | Mayo | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Sangre | 2 | 15 | 28 | 2 | 16 |
| WBC | 3.94 | 2.96 | 5.83 | 7.23 | 6.01 |
| RBC | 5.19 | 4.31 | 3.40 | 3.09 | 3.17 |
| LIN | 16% | 32.4% | 30.4% | 23.8% | 32.60% |
| EO | 9% | - | 3.9% | 2.4% | 1.2% |
| MONO | 3% | 11.10% | 5.30% | 5% | 8.80% |
| SEG% | 58% | 54.8% | 55.60% | 60.9% | 56.90% |
| HGB | 13.9 | 11.6 | 9.10 | 8.60 | 10 |
| HCT | 38.8 | 26.9 | 27.90 | 26 | 28.6 |
| PLT | 140 | 62 | 157 | 233 | 368 |
| TP | 12.50 | ||||
| TPT | 39.10 | ||||
| Proteinograma y otros exámenes | |||||
| PROT | 7.05 | 5.13 | |||
| ALB | 3.66 | 2.41 | |||
| Globulina | 3.39 | 2.72 | |||
| Urea | 88 | 113.5 | 87.4 | 56.4 | 35.4 |
| Creatinina | 1.16 | 0.64 | 0.33 | 0.38 | 0.36 |
| PRO BNP | 1887.0 | ||||
| Na | 134 | 153 | 142 | 150 | 135 |
| K | 4.10 | 5.30 | 3.30 | 3 | 3.50 |
| Cl | 110 | 125 | 123 | 123 | 107 |
| Ca | 8.03 | ||||
| Mg | 2.75 | ||||
| Ácido láctico | 3.80 | 4.30 | |||
| AST | 214.50 | 119.8 | |||
| ALT | 151.80 | 81.50 | |||
| LDH | 1496.0 | 481.0 | |||
| FA | 267.00 | 298.0 | |||
| GGT | 3301.0 | 436.0 | |||
| AL | 46.50 | ||||
| C3 | 65.00 | ||||
| ANTI LA | 200.00 | ||||
| ANTI RO | 199.00 | ||||
| ANAS | 5.44 | ||||
| ANCAS | negativo | ||||
DISCUSIÓN
El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son alteraciones mucocutáneas poco frecuentes, que pueden evolucionar rápidamente y causar graves complicaciones si no se tratan a tiempo. Su etiología suele asociarse con una respuesta descontrolada del sistema inmunitario por ciertos fármacos. La mayoría de los casos orbitan por medicamentos; no obstante, se han informado algunos eventos provocados por infecciones y factores genéticos 3.
Incluso se ha informado que existe relación con alelos HLA de clase I, asociados con la etnicidad, por lo que pueden predecirse diversas reacciones adversas graves a medicamentos 3. Un estudio realizado hace varios años reportó que los pacientes de raza negra y asiáticos muestran tasas más altas de incidencia comparados con la población de Latinoamérica 7.
El diagnóstico diferencial con lupus eritematoso cutáneo es importante, pues los pacientes con enfermedades del tejido conectivo tienen mayor riesgo de padecer el síndrome de Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica; sin embargo, las manifestaciones del lupus eritematoso pueden simular clínicamente a la necrólisis epidérmica. Los pacientes con lupus manifiestan lesiones cutáneas distribuidas de manera uniforme y erupción facial localizada (erupciones en mariposa), y es poco frecuente la afectación de la mucosa genital y ocular 8. La paciente del caso aquí expuesto tuvo erupción generalizada y afectación de la mucosa oral y ocular, sin antecedentes que sugirieran lupus eritematoso sistémico; por tanto, fue un hallazgo fortuito, pero clave, para establecer el diagnóstico y tratamiento.
El diagnóstico debe establecerse con la historia clínica exhaustiva; sospechar alguna reacción adversa cutánea grave en cualquier paciente con lesiones mucocutáneas dolorosas repentinas y antecedentes de exposición reciente a medicamentos 9. Es importante observar ciertas características, por ejemplo: edema facial y pústulas, para descartar otros diagnósticos diferenciales.
La granulisina es un marcador diagnóstico importante, producida por las células NK. Chen y colaboradores observaron que las concentraciones de granulisina en fluidos de ampollas fueron significativamente más altos que en el plasma, lo que sugiere su relevancia en la patología 10.
Las pruebas de parche e intradérmicas pueden identificar el fármaco responsable; sin embargo, tienen baja sensibilidad para el síndrome de Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica. Un estudio in vivo y ex vivo evidenció que estas pruebas carecen de sensibilidad 9 - 24% para SSJ/NET 11.
El tratamiento en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica consiste en el cuidados de las lesiones, corrección y control de los trastornos electrolíticos y desequilibrio ácido-base, apoyo nutricional, control de signos vitales, la prevención y tratamiento de las infecciones 12.
Si existe alguna infección subyacente deben administrarse antibióticos, realizando el cultivo respectivo. Es importante suspender la medicación sospechosa que causó el cuadro. En la paciente de este caso se tomaron las medidas recientemente descritas.
Un metaanálisis acerca de la repercusión de las intervenciones médicas, mortalidad y reepitelización en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica evidenció que los sujetos con mortalidad baja recibieron tratamiento con etanercept (bloquea el factor de necrosis tumoral (TNF)), comparados con quienes recibieron inmunoglobulina IV, que tuvieron una tasa de mortalidad más alta. El tiempo promedio de reepitelización fue de 13 días, más rápido en el grupo tratado con ciclosporina y más lento en el grupo tratado con corticosteroides. Se requieren ensayos clínicos aleatorizados y controlados de alta calidad para obtener evidencia más sólida del tratamiento óptimo en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.13
Un aspecto crítico es el "sesgo protopático", donde se asocian erróneamente los medicamentos administrados para aliviar los síntomas iniciales con la reacción presentada. Es decisivo evaluar la cronología de la exposición a los fármacos, porque los síntomas suelen aparecer entre 4 días y 4 semanas después de la exposición.
CONCLUSIONES
El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica SSJ son reacciones adversas graves que requieren reconocimiento temprano y tratamiento adecuado para prevenir las complicaciones graves y la mortalidad. La mayoría de los casos se originan por fármacos; no obstante, se han informado infecciones y factores genéticos como posibles desencadenantes. La identificación de los fármacos implicados es decisiva para evitar la reexposición. La mortalidad varía según la extensión de la afectación cutánea, edad y comorbilidades del paciente. El tratamiento consiste en la suspensión inmediata del medicamento sospechoso, tratamiento de soporte, reanimación hídrica y control del desequilibrio ácido-base. Se requieren investigaciones adicionales para entender mejor la relación entre el perfil genético y la susceptibilidad de estas enfermedades, incluso para definir protocolos de tratamiento más efectivos.
