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Introducción
La depresión mayor es un trastorno mental que se caracteriza por una tristeza profunda y una pérdida del interés; además de una amplia gama de síntomas emocionales, cognitivos, físicos y del comportamiento (1). Estos síntomas incluyen el llanto, la irritabilidad, el retraimiento social, la falta de libido, la fatiga y la disminución de la actividad, la pérdida del interés y el disfrute de las actividades en la vida cotidiana, además, de los sentimientos de culpa e inutilidad. (2). También, se encuentran a la baja los sentimientos de autoestima, existe una pérdida de la confianza, sentimientos de impotencia, y en una gran parte de la población que padece la depresión mayor se presenta una ideación suicida, intentos de autolesión o suicidio (1).
A nivel mundial, aproximadamente 350 millones de personas, uno de cada diez adultos, sufre de depresión, y aproximadamente 60% de estos individuos no reciben la ayuda necesaria, a pesar de que el tratamiento disminuye los síntomas en más de 50% de los casos (3). Según las estimaciones, la prevalencia del trastorno depresivo mayor varía en todo el mundo, desde 3% en Japón hasta 16.9% en los Estados Unidos de América. Para los demás países, el trastorno depresivo tiene una prevalencia que va desde 8 a 12% (4).
Este trastorno afecta, aproximadamente, al doble de mujeres con respecto a los hombres (3,5,6). En México, el panorama es similar y los resultados de la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica del año 2005 (7), muestran que, 8.8% de los mexicanos ha presentado, por lo menos, un cuadro depresivo en algún momento de su vida y, 4.8%, lo presentó en el transcurso del año previo a la encuesta, lo que da como resultado una elevada utilización de los servicios de salud y un descenso de la productividad laboral (8). Para Yucatán, se observa que alrededor de 5% de las mujeres y 2% de los hombres presentan cuadros depresivos (9).
Notablemente, la depresión puede llevar al suicidio, una muerte trágica asociada a la pérdida de alrededor de 850.000 vidas cada año. Para México, más de la mitad de los suicidios son consumados por personas con trastornos depresivos (10). Entre los años 2000 y 2013, la tasa de suicidios presentó un incremento, ya que se elevó de 3.5 a 4.9 suicidios por cada 100 mil habitantes. Las diferencias por sexo son perceptibles, siendo la tasa de mortalidad por esta causa de 8.1 por cada 100 mil hombres y de 1.7 suicidios por cada 100 mil mujeres. En este estudió se reportó que, en el año 2013, Yucatán obtuvo una tasa de suicidios de 7.3 casos por cada 100 mil habitantes, que lo coloca, según las estadísticas, en los primeros lugares del país, muy por arriba de la media nacional (11).
La etiología de la depresión mayor es compleja, puede tener un origen genético, fisiológico u hormonal o ser provocada por condiciones de estrés y / o factores psicológicos y sociales. Las primeras investigaciones se centraron en las aminas biogénicas (serotonina, norepinefrina y dopamina), en gran parte por el mecanismo de acción de los antidepresivos (12,13). Posteriormente, se reportó un mayor riesgo para las personas de desarrollar el trastorno depresivo por la interacción de la vulnerabilidad genética con el ambiente (14,15). Adicionalmente, existe evidencia que relaciona el estrés crónico con el trastorno depresivo, lo que ocasiona un deterioro de las neuronas que les impide hacer las adaptaciones apropiadas para el funcionamiento normal del sistema nervioso central (16).
En cuanto al tratamiento de la depresión mayor, se reporta que, el tratamiento convencional es por medio de medicamentos antidepresivos y de la terapia cognitiva, que demostró ser eficaz en cerca de 60% de los pacientes. Por otra parte, la depresión resistente al tratamiento se produce hasta en 40% de los pacientes (17,18).
En esta revisión se abordará, primeramente, la evidencia de que la depresión mayor es una enfermedad crónica y recurrente. Además, se describirá, a nivel estructural y funcional, el impacto que tiene la depresión mayor en los sitios neuro-anatómicos asociados con la regulación del humor y del ánimo. Posteriormente, se describirán los procesos moleculares que han sido implicados en el trastorno depresivo mayor. Así como el papel de los múltiples sistemas de neurotransmisores y su participación en la restauración y la recuperación de la depresión mayor, y en la última sección, se discutirán las estrategias del tratamiento antidepresivo.
Clasificación de los síndromes depresivos. Las múltiples clasificaciones de los síndromes depresivos, las cuales obedecen a perspectivas muy diferentes, se encuentran plasmadas en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V) (19), y la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10) (20), ambas basadas en la clasificación de síntomas que buscan un consenso en aras de una aplicación práctica y de un lenguaje común que permita el trabajo científico entre investigadores y clínicos. En el manual DSM-V, la depresión es considerada como un trastorno del estado de ánimo y se subdivide en las siguientes categorías: trastorno depresivo mayor, trastorno distímico y trastorno depresivo no especificado. En la CIE-10 la depresión se incluye entre los trastornos del humor (afectivos) y se clasifica en: episodio depresivo leve, moderado, grave sin síntomas psicóticos, grave con síntomas psicóticos y otros tipos de episodios depresivos (estados depresivos sin especificación o atípicos), mismos que suelen acompañarse de un cambio en la actividad general asociada con otros síntomas, la mayoría de las veces secundarios.
El trastorno de depresión mayor suele ser recurrente y, a menudo, el inicio de un episodio depresivo se relaciona con la presencia de acontecimientos o situaciones estresantes (20).
Los criterios de diagnóstico para la depresión mayor del manual DMS-V, así como de la CIE-10, suelen concordar en diversos puntos, los cuales se muestran en el Cuadro 1.
Cuadro 1 Los criterios de diagnóstico para la depresión Tomado de la Asociación Americana de Psiquiatría, 2005 (21)
| Pr Presencia de 5 o más de los siguientes síntomas, diariamente durante un período de 2 semanas, de los cuales uno de ellos debe ser el 1 o el 2: |
| Estado de ánimo depresivo o irritable (tristeza profunda). |
| Disminución del interés en las actividades placenteras y la capacidad de experimentar placer (anhedonia). |
| Significativo aumento o pérdida de peso (cambio de > 5% en un mes). |
| Insomnio o hipersomnia. |
| Agitación o retardo psicomotor. |
| Fatiga o pérdida de energía. |
| Sentimientos de inutilidad o de culpa excesiva. |
| Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse. |
| Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio. |
estudios en seres humanos que fueron expuestos a estrés crónico, y que conduce a la hipótesis de que este último puede inhibir la neurogénesis y retraer los procesos dendríticos que conducen a la pérdida neuronal en el hipocampo. La mayoría de los hallazgos reportados están de acuerdo con la reducción de los volúmenes del hipocampo en los sujetos depresivos (28-33).
Los pacientes con depresión mayor y que presentan una reducción en el volumen del hipocampo son, según los reportes, los menos propensos a remitir después de un tratamiento farmacológico de un año (34). Resulta interesante que después de un seguimiento de tres años, el mismo grupo de personas con depresión mayor mostró una mayor reducción en el volumen del hipocampo (35).
Un episodio de depresión mayor se caracteriza por manifestar cinco de los síntomas diariamente o casi todos los días durante al menos 2 semanas. La severidad se considera como leve, moderada o grave, en función del grado de deterioro laboral y social, y no debe estar relacionada con el abuso de sustancias psicoactivas o un trastorno mental orgánico (21).
Anatomía de los circuitos nerviosos que participan en las emociones. La identificación de los circuitos neuronales y sus mecanismos moleculares son fundamentales para comprender la fisiopatología del trastorno depresivo. En este sentido, se han realizado estudios genéticos en humanos y en modelos de roedores con el fin de identificar los circuitos cerebrales involucrados en este trastorno mental. En el ser humano, el control de las emociones está regulado por el sistema límbico, el cual desencadena respuestas autónomas, endocrinas y del comportamiento ante los retos que comprometen la homeostasis, la supervivencia y la reproducción de un organismo, garantizando que éstos sean almacenados en la memoria para ser recordados durante eventos futuros (22). El funcionamiento del sistema límbico está regulado por diversas vías nerviosas que liberan transmisores químicos como la noradrenalina (NA), dopamina (DA), la serotonina (5-HT) y la acetilcolina (ACh), entre otros, los cuales interaccionan de una manera compleja para dar origen tanto a las emociones placenteras como a las desagradables (23). Debido a esto ha sido denominado el “cerebro emocional”.
El sistema límbico juega un papel preponderante en las alteraciones de la homeostasia emocional (23). Diversos estudios mostraron fisiológicamente que los pacientes con depresión mayor presentan un mayor flujo sanguíneo y un mayor metabolismo en zonas de la amígdala, la corteza orbital y el tálamo medial, así como una disminución de la actividad en las zonas dorso-medial y dorso-antero lateral de la corteza prefrontal y de la zona ventral anterior de la corteza cingulada (24). Estas alteraciones comprometen regiones talámicas, y diversos circuitos hipotalámicos, con la participación de la amígdala, la corteza orbital medial, y diversas regiones del estriado (25).
Las últimas investigaciones han permitido observar alteraciones neurobiológicas en pacientes deprimidos, entre los que destacan: cambios estructurales, cambios neuroendocrinos, además de cambios celulares y moleculares. Las áreas cerebrales que se cree están implicadas con la depresión mayor son la amígdala, la corteza cingulada, la corteza prefrontal y el hipocampo, donde se observa una reducción en el volumen y el grosor de estas áreas (26, 27).
La disminución de los volúmenes del hipocampo se ha encontrado en una serie de
Por otro lado, la reducción del volumen del hipocampo ha sido reportada en niños (36) y en adultos jóvenes con el trastorno depresivo mayor (37, 38). Notablemente, otros estudios reportan reducciones en el volumen y densidad celular en diversas áreas del sistema nervioso central (Cuadro 2).
Cuadro 2 Cambios estructurales que ocurren en la depresión mayor
| Hallazgo | Área cerebral implicada | Referencias |
|---|---|---|
| Reducción del volumen de la corteza dorsolateral frontal y reducción de la densidad neuronal. | Capas III y IV de la corteza dorsolateral frontal. | 33 |
| Reducción de la densidad neuronal. | Capas V y VI de la corteza prefrontal. | 34 |
| Reducción del volumen y de la densidad neuronal. | Capa VI de la corteza cingulada. | 35 |
| Reducción del número de interneuronas inmunoreactivas a calbindina. | Capa II de la corteza cingulada anterior y en la región CA2 del hipocampo. | 36 |
| reducción en el número de células gliales. | Corteza prefrontal, corteza cingulada y amígdala. | 34, 35, 37 y 38 |
| Reducción de su volumen. | Hipocampo. | 29-33 |
Todos estos cambios estructurales y funcionales que ocurren en el trastorno depresivo mayor, se cree son mediados por múltiples procesos moleculares que ocurren durante los episodios depresivos. Sin embargo, para entender un poco del cómo se originan, es necesario dar una mirada a la etiología del trastorno depresivo.
Etiología del trastorno depresivo mayor.
Hipótesis de las monoaminas en la depresión mayor: Desde hace 5 décadas, el enfoque biológico de la depresión ha sido dominado por la hipótesis de las monoaminas. La hipótesis propone que la depresión es causada por un déficit funcional de los neurotransmisores noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT), en las regiones límbicas (emocionales) del cerebro. Esta hipótesis se apoyó por el hallazgo de que el tratamiento con reserpina (un fármaco antihipertensivo, que agota las reservas de las monoaminas), causó episodios depresivos en algunos pacientes. La versión básica de esta hipótesis, con respecto al trastorno depresivo, especuló que la depresión se debe a una reducción en la disponibilidad de los neurotransmisores 5-HT y NA, resaltando que los fármacos antidepresivos ejercen su acción terapéutica mediante el aumento de la disponibilidad extracelular de estos neurotransmisores (12, 13, 45, 46, 47). Estos sistemas monoaminérgicos se distribuyen ampliamente en toda la red de neuronas del sistema límbico, el estriado y los circuitos neuronales corticales prefrontales, quienes proporcionan las manifestaciones conductuales y viscerales de los trastornos del estado de ánimo. (12, 13, 45, 46, 47).
Importancia de la Serotonina en la depresión mayor. La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un neurotransmisor sintetizado a partir del aminoácido esencial L-triptófano, que se obtiene de la dieta (48), y que por la acción de la enzima triptófano hidroxilasa (TOH) se transforma primero en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) y luego éste, por acción de la 5-HTP descarboxilasa, se transforma en la 5-HT, la cual es almacenada en vesículas presinápticas que se liberaran posteriormente al espacio sináptico. Una vez que se encuentra en la hendidura sináptica, la serotonina actúa sobre receptores pre y post sinápticos, siendo retirada de este espacio por medio de su recaptura mediante transportadores específicos localizados en la membrana pre sináptica, evitando de esta forma que la neurotransmisión se prolongue indefinidamente (56). Un gran número de fármacos antidepresivos usados en la actualidad se unen con gran afinidad a este transportador y lo inhiben (inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina, ISRS), prolongando la permanencia de la 5-HT en la hendidura sináptica y por tanto prolongan su efecto en las neuronas blanco (48, 49). La acción de la 5-HT termina cuando es convertida en el ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) por acción de la monoaminoxidasa (MAO) mitocondrial (50). Las acciones de la 5-HT en el cerebro están mediadas por 14 receptores de membrana, agrupados en 7 familias: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
Diversas funciones cerebrales se ven influenciadas por la 5-HT y sus receptores, incluyendo el sueño, la actividad motora, percepción sensorial, el apetito, el comportamiento sexual, regulación de la temperatura, la nocicepción y la secreción de las hormonas. Notablemente, se ha mostrado que la disminución de los niveles de 5-HT en el cerebro, mediante una dieta pobre en L-triptófano, induce síntomas depresivos tanto en pacientes en remisión durante el tratamiento con ISRS, como en sujetos con predisposición a desarrollar depresión (48, 51). Estos resultados han representado una evidencia sólida de que los ISRS ejercen su efecto terapéutico aumentando la disponibilidad de la 5-HT en las sinapsis y reduciendo los síntomas depresivos (48). Es por ello que se ha hipotetizado que un aumento en la expresión del transportador de la recaptura de la 5-HT, podría ser un indicativo de una mayor capacidad de reabsorción de la 5-HT en respuesta al estrés o la depresión mayor (52).
Además, diversos estudios han relacionado al receptor 5-HT1A serotoninérgico con el trastorno depresivo mayor. Los resultados por la técnica de tomografía de emisión de positrones (PET) sugieren una reducción del receptor 5-HT1A en personas con depresión mayor (53-55). Estudios post-mortem proporcionan pruebas adicionales de la reducción en la expresión del receptor 5-HT1A en la corteza prefrontal ventrolateral, la corteza temporal (56) y en el hipocampo (57), áreas implicadas en los trastornos del ánimo.
Papel de la noradrenalina en la depresión mayor. A lo largo de los años, se ha sugerido una disminución en la liberación de la noradrenalina (NA) en personas deprimidas, que indica una alteración en el sistema noradrenérgico en la fisiología de los trastornos afectivos. La NA es un neurotransmisor sintetizado a partir del aminoácido esencial L-tirosina; la primera reacción es catalizada por la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), la cual da origen a la L-hidroxifenilalanina (L-DOPA); esta última experimenta una descarboxilación catalizada por la descarboxilasa de la L-DOPA que utiliza como cofactor el fosfato de piridoxal (vitamina B6), dando lugar a la dopamina (DA). Finalmente, la DA es convertida en la NA por la acción de la enzima dopamina-β-hidroxilasa. Posteriormente es almacenada en vesículas sinápticas a través del trasportador monoaminérgico vesicular (TMAV). Para llevar a cabo sus funciones, la NA debe ser liberada de las vesículas sinápticas mediante exocitosis y sus reacciones terminan cuando es recapturada por el trasportador específico localizado en la membrana pre sináptica (58).
Muchos fármacos antidepresivos se unen con gran afinidad a este trasportador y lo inhiben, prolongando la permanencia de la NA en la hendidura sináptica y su efecto en sus neuronas blanco (59). El destino final de la NA es la degradación metabólica catalizada por la MAO o la catecol-O-metil transferasa (COMT). Los fármacos que inhiben a estas enzimas también tienen una acción antidepresiva ya que aumentan la disponibilidad de la NA en las sinapsis (60).
Las neuronas noradrenérgicas que inervan el cerebro se encuentran localizadas en el locus coeruleus, situado en el piso del cuarto ventrículo y en el área tegmental lateral, desde donde proyectan sus axones al tálamo, la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, y la corteza cerebral (61). La NA es un neurotransmisor que se ha relacionado con la motivación, el estado de alerta-vigilia, el nivel de conciencia, la percepción de los impulsos sensitivos, la regulación del sueño, el apetito, la conducta sexual, la neuromodulación de los mecanismos de recompensa, el aprendizaje y la memoria (61), funciones que con frecuencia se encuentran alteradas en el paciente deprimido (58).
Estudios con antidepresivos tricíclicos, que inhiben la recaptación de monoaminas en la membrana presináptica, y los fármacos inhibidores de la enzima monoaminoxidasa (IMAO) que degrada e inactiva a la 5-HT y a la NA, contribuyeron a reforzar la hipótesis de que la depresión se produce como resultado de una deficiencia en la transmisión de la 5-HT y la NA (5,25,60,62,63). Sin embargo, existe un consenso creciente de investigaciones, que sugieren que las alteraciones en la transmisión serotoninérgica y adrenérgica son insuficientes para explicar la etiología de los trastornos depresivos (64,65), y que posiblemente los antidepresivos actualmente utilizados en la clínica, modulan otros sistemas neuroquímicos que tienen un papel fundamental en el entendimiento de la depresión mayor (64 65).
En años y décadas posteriores, la hipótesis de las monoaminas, registró varias modificaciones en el intento de resolver sus contradicciones inherentes. La principal es la discrepancia temporal entre los efectos inmediatos de los fármacos antidepresivos (minutos, horas) y sus efectos terapéuticos (varias semanas) (65-67). A pesar de sus inconvenientes, la hipótesis de la monoaminas ha seguido proporcionando el marco teórico predominante para la comprensión de la depresión y ha proporcionado múltiples evidencias para el desarrollo de nuevos tipos de antidepresivos.
Hipótesis del estrés crónico en la depresión. Una hipótesis más reciente, sugiere que los trastornos depresivos representan modificaciones en el sistema nervioso central en respuesta a niveles crónicos de estrés. Está teoría se encuentra respaldada por una gran cantidad de evidencias epidemiológicas que demuestran que el estrés es un importante factor de vulnerabilidad para los trastornos del estado de ánimo (68-70). Esta evidencia incluye la alteración de la función del eje HPA en los pacientes con depresión mayor (71,72), polimorfismos en diferentes genes que están asociados con trastornos del estado de ánimo (73), así como datos obtenidos en experimentos con roedores, que muestran que la administración de hormonas relacionadas con el estrés, pueden producir conductas similares a los síntomas observados en la depresión mayor, y que se invierten por el tratamiento con fármacos antidepresivos (74, 75).
La hipótesis del estrés pone de manifiesto que los trastornos depresivos son causados por alteraciones de las funciones tróficas que impiden la función adecuada de las neuronas y producen una alteración de la plasticidad neuronal (25, 76,77). Cada evento estresante que experimentamos puede tener impactos importantes y duraderos en nuestro cerebro, alterando su estructura y función. En este sentido, el estrés sostenido (crónico), se ha asumido como desencadenador de graves consecuencias cognitivas, lo cual puede propiciar en una serie de trastornos psiquiátricos como el estrés postraumático y la depresión mayor (78). A lo largo de los años, se ha estudiado el impacto del estrés agudo y crónico en la estructura y función del sistema nervioso central. En un estudio se encontró que el estrés en la edad temprana bajo condiciones de maltrato o abuso, ocasionó una disfunción del eje HPA durante la niñez y la adolescencia, incrementando el riesgo de desarrollar la depresión mayor en edades adultas (16).
Es interesante que, en algunos individuos, la exposición a ciertas formas de estrés excesivo induce una interacción patológica entre el sistema nervioso central, el sistema inmune innato y el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) que desencadenan el proceso depresivo. En apoyo de esta teoría, se ha observado que muchos pacientes con cáncer o con hepatitis C y que reciben inmunoterapia, desarrollan síntomas de depresión (79,80).
También se ha reportado consistentemente que el nivel de cortisol se encuentra elevado en las personas deprimidas (81). De hecho, la falta de inhibición sobre la hormona liberadora de corticotropina (CRH), provenientes de las neuronas parvocelulares en el núcleo paraventricular del hipotálamo, es la causa inmediata de las elevaciones de cortisol (82). Además, se ha observado en pacientes con depresión mayor que la administración de dexametasona produce una disminución de la concentración del cortisol en las regiones de la corteza prefrontal e hipocampo (83). Otros estudios encontraron que el tratamiento antidepresivo dio como resultado una disminución de los niveles de cortisol y un retorno a la función normal del eje HPA (84,85).
Recientemente, en un estudio realizado en ratones, se observó que después de someterlos a un periodo de estrés de 40 minutos (donde recibían descargas eléctricas), se incrementó la concentración extracelular de la hormona del estrés (corticosterona), la cual incrementó los niveles del neurotransmisor glutamato en la corteza prefrontal (PFC). Debido a que el glutamato es un neurotransmisor excitador, esto causó un incremento en la excitabilidad de las neuronas de la PFC. Interesantemente, después de 24 horas los investigadores notaron que una gran cantidad de las neuronas de la PFC experimentaron daños. Específicamente, las dendritas de estas neuronas sufrieron atrofia (una reducción en tamaño y con pérdida de espinas dendríticas donde se realizan las sinapsis con otras neuronas) y muerte celular (86). En otros estudios se han reportado los mismos efectos del estrés crónico en el hipocampo, corteza cingulada, entre otras áreas (87-89).
La hiperactividad del eje HPA se ha asociado con diversos trastornos neuropsiquiátricos debido a sus efectos negativos sobre el sistema nervioso central, en especial, promueve la atrofia de las proyecciones dendríticas neuronales, disminuye la neurogénesis y la neuroplasticidad, así como incrementa la muerte neuronal (71,90,91). En consecuencia, una amplia gama de funciones cognitivas puede ser alterada por la disfunción del eje HPA, al incrementarse la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), produciendo un exceso de glucocorticoides (GR) y una híper-activación de sus receptores. Notablemente, los estudios epidemiológicos y clínicos muestran que las alteraciones en la función del eje HPA se han asociado con cambios biológicos que ocurren en la depresión mayor (92,93).
Un estudio de meta-análisis mostró una asociación significativa entre la hiperactividad del eje HPA y la presencia de depresión melancólica, acción mediada por elevados niveles del cortisol (94). Por otro lado, Owens y cols. (2014, 95), mediante un estudio longitudinal en adolescentes con síntomas depresivos encontraron niveles altos de cortisol en saliva. Además, Waters y cols (2015, 96) mencionan que la hormona liberadora de corticotropinas (CRH) se asoció con el aumento de los síntomas depresivos de anhedonia y la regulación del apetito.
Como se mencionó anteriormente, la activación del eje HPA, producto del estrés, produce cambios estructurales en el hipocampo y otras regiones cerebrales por acción del cortisol y los glucocorticoides, los cuales favorecen la atrofia neuronal y reducen la neurogénesis en las diferentes regiones del sistema nervioso central en respuesta al estrés. El estrés a su vez afecta la expresión y la liberación de neurotrofinas como el BDNF y NGF, que juegan un papel clave en la plasticidad neuronal, la neurogénesis, la formación de espinas dendríticas y en el nacimiento de nuevas sinapsis (97-99). Tanto el estrés agudo como el crónico desencadenan la disminución en la liberación del BDNF en el hipocampo, lo que se traduce en una reducción de la neurogénesis y en la atrofia neuronal (100).
Hipótesis Neurotrófica de la depresión mayor. Las neurotrofinas como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), son proteínas que influencian los procesos de neurogénesis y la plasticidad neuronal tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico (101). Diversos estudios reportan la formación anormal de las sinapsis y una interrupción de la neurogénesis en pacientes deprimidos. Por lo que se cree que la reducción en los niveles de estas neurotrofinas (NGF y BDNF), afectan las funciones de las áreas cerebrales límbicas que participan en el control del ánimo y en las funciones cognitivas (102-104). Notablemente, se han reportado reducciones en los niveles de BDNF en regiones corticales de pacientes con depresión y en personas que llevaron a cabo el suicidio (105). Algunas investigaciones encontraron una recuperación en los niveles de BDNF en los pacientes que respondieron a un tratamiento antidepresivo (106-109). En adición, algunas investigaciones muestran que, en modelos animales de depresión, la aplicación del BDNF mejora el funcionamiento y el crecimiento de las neuronas serotoninérgicas produciendo respuestas antidepresivas (97, 110, 111). Esto ha permitido de cierta manera, formular la hipótesis neurotrófica de la depresión.
Hipótesis pro-inflamatoria de la depresión. Durante las dos últimas décadas se han publicado numerosas observaciones con la relación entre las citosinas pro-inflamatorias y los estados del ánimo (112-114). Esta hipótesis se basa en los efectos depresivos que producen las terapias inmunológicas (interferón alfa e interleucina-2) en pacientes que padecen hepatitis B o C, VIH-SIDA y cáncer (115). Además, de las investigaciones que analizan los niveles de citosinas en el plasma sanguíneo de pacientes deprimidos y de estudios que muestran una reducción en los niveles de las citosinas pro-inflamatorias en respuesta a los diferentes tratamientos antidepresivos (79,113-117).
Estos hallazgos se encuentran respaldados por estudios con técnicas de neuroimagen y modelos experimentales en animales, que muestran que las citosinas pre-inflamatorias producen alteraciones en la neuroplasticidad, causando la atrofia y la muerte neuronal, y que, en última instancia, favorecen las manifestaciones depresivas incluyendo, la anhedonia, la fatiga, el apetito y el retraso psicomotor (118,119). Las citosinas pro-inflamatorias ejercen su efecto depresivo al incrementar la activación del factor liberador de corticotropinas (CRF), acción que causa la hiperactividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), con un aumento en los niveles de glucocorticoides (120,121). Los glucocorticoides poseen receptores en las células serotoninérgicas que incrementan la recaptura de la 5-HT y alteran la función de este sistema (121,122). Por otro lado, la interleucina-6 (IL-6) se ha asociado con trastornos del sueño en pacientes deprimidos (123), o mediante una asociación entre el aumento de las citosinas IL-6 y el TNF-α con la depresión atípica (124). Además, de niveles altos de IL-6 en personas que padecen depresión mayor (125).
Por otro lado, se ha reportado que los efectos de los tratamientos antidepresivos se asocian con una disminución de las citosinas pro-inflamatorias (126), y con una reducción en los niveles de TNF-α después del tratamiento antidepresivo (127, 128). Del mismo modo, Hannestad y cols. (129) reportaron una disminución en los niveles de IL-1b después del tratamiento antidepresivo.
Hipótesis del déficit de GABA en la depresión mayor. La evidencia más fuerte que implica al sistema GABAérgico en los trastornos depresivos se basa en la reducción de los niveles de GABA en el plasma sanguíneo (130-132) y en el fluido cerebroespinal (133) o en el tejido cortical de los pacientes deprimidos (134). Aunque los resultados iniciales fueron controversiales (135) o carecían de significación estadística (136), las evaluaciones más recientes de los déficits de GABA en el cerebro, utilizando la técnica de espectroscopia de resonancia magnética muestran reducciones dramáticas del neurotransmisor GABA en la corteza occipital (137,138), pero aún más, existen reducciones significativas en la concentración de GABA en la corteza cingulada anterior y dorsomedial / dorsolateral de la corteza prefrontal (139,140) de los pacientes con el trastorno de depresión mayor. Este fenotipo neuroquímico es consistente con una pérdida selectiva de las interneuronas GABAérgicas positivas a la calbindina observados en la corteza prefrontal dorsal de los pacientes deprimidos (141). Curiosamente, los déficits de GABA son más pronunciados en los subtipos de personas melancólicas y resistentes al tratamiento de la depresión (-50%) (134,137), mientras que las reducciones en los pacientes deprimidos que no cumplen con los criterios de la melancolía (137,142) son menos graves (-20%).
Hipótesis del glutamato en la depresión. Un gran número de estudios clínicos sugieren que la fisiopatología de la depresión se asocia con una exacerbación del sistema glutamatérgico (143-145). Además, de cambios morfológicos y citoarquitecturales en un gran número de áreas del cerebro que median comportamientos cognitivos y emocionales. Al mismo tiempo, una gran cantidad de datos obtenidos en modelos animales muestran que los diferentes tipos de estrés ambiental mejoran la liberación del neurotransmisor glutamato en las áreas límbicas y corticales. Además, de ejercer sus efectos en la remodelación de las espinas y los trocos dendríticos de las neuronas, causando la reducción de las sinapsis y posiblemente reducciones volumétricas que se asemejan a las observadas en los pacientes deprimidos (146, 147). Debido a que una gran mayoría de las neuronas y de sus sinapsis en estas áreas cerebrales usan el glutamato como su neurotransmisor, se debe reconocer que este sistema (glutamatérgico) es un mediador primario de la patología depresiva y, potencialmente, también una vía final común para la acción terapéutica de los agentes antidepresivos (148). La evidencia convincente de estos estudios clínicos sugiere que la transmisión de glutamato es anormalmente regulada en las áreas límbicas y corticales en el cerebro de los individuos deprimidos (149).
Por otra parte, el aumento de la evidencia sugiere que cambios en la señalización glutamatérgica se asocian con cambios de una mala adaptación en la estructura y función de los circuitos excitadores, por ejemplo, existen reportes de cambios volumétricos medidos por histopatología post mortem y por la resonancia magnética (RM) (143, 150, 151). Al mismo tiempo, una gran cantidad de datos en modelos animales sometidos al estrés, han mostrado que los diferentes tipos de estrés ambiental mejoran la liberación de glutamato, inducen una reducción en el número de células gliales, y alteran la transmisión sináptica en áreas límbicas y corticales (152).
El estrés también induce efectos poderosos sobre la estructura y morfología en el cerebro de roedores, estos cambios incluyen una remodelación dendrítica, reducciones de las sinapsis, la pérdida de la glía, y posiblemente reducciones volumétricas que se asemejan a las observadas en los pacientes deprimidos (146,147,152-154). Como un corolario adicional, y como lo demuestran varios estudios, es que la mala adaptación de la plasticidad cerebral por el incremento del glutamato en modelos animales, al menos en parte, puede ser revertida por los tratamientos terapéuticos, incluyendo los tratamientos antidepresivos (155,156).
Las raíces de la “hipótesis de glutamato” se remontan a la década de 1990, cuando los primeros resultados mostraron que antagonistas de los receptores de NMDA poseen una acción antidepresiva (143). Uno de estos fármacos, la ketamina, se ha demostrado que reduce rápida y radicalmente los síntomas de la depresión. No obstante, posee efectos adversos, incluyendo síntomas psicóticos y adicción (133,148). Debido a que la ketamina actúa bloqueando un tipo de receptor gluatamatérgico conocido como NMDA, los científicos centraron sus esfuerzos para dilucidar las propiedades antidepresivas de este fármaco. Al hacerlo, esperaban desarrollar nuevos tratamientos que pudieran aliviar la depresión sin producir las distorsiones mentales por las cuales es famosa la ketamina. Interesantemente, este equipo de científicos aisló un solo compuesto que se produce cuando el organismo metaboliza la ketamina, el 2R-6R-HNK, que, al parecer, es responsable de tener el efecto antidepresivo y que no produce ningún efecto secundario indeseable. Sorprendentemente, este metabolito no bloquea a los receptores NMDA sino que activa a los receptores de glutamato de tipo AMPA y a diferencia de la ketamina, no es una sustancia adictiva (148).
Factores genéticos en el trastorno de depresión mayor. En fechas más recientes se ha propuesto que la depresión tiene su origen en la interacción de factores genéticos y ambientales que desencadenan alteraciones en la liberación de las monoaminas (157). Estudios de meta-análisis reportan que las investigaciones realizadas en familiares de pacientes que padecen depresión mayor produjo una odd ratio estimada en 2.84, sugiriendo un mayor riesgo de depresión mayor en parientes de primer grado (158). Notablemente, en dos estudios se reportó que la depresión mayor hereditaria, afecta más a mujeres que a hombres, 40% en mujeres versus 30% en hombres (159), y un 42% en mujeres versus 29% en hombres (160). En adición a estos resultados, los mismos autores reportan asociaciones entre la depresión mayor y aspectos genéticos relacionados al sexo, arrojando correlaciones de +0.63 y +0.55, respectivamente (159,160).
Por otro lado, hasta la fecha se han reportado casi 200 genes involucrados con el trastorno depresivo mayor (161-163). De todos los genes asociados, siete se reportan con mayor significancia: 5HTTP / SLC6A4, APOE, DRD4, GNB3, HTR1A, MTHFR, y SLC6A3.
La identificación de cada uno de estos genes asociados a la depresión mayor ha sido complicada debido a una influencia poligénica, con interacciones entre variantes genéticas y las exposiciones ambientales (163,164). Sin embargo, existen reportes de algunos genes relacionados con la afectación del volumen de áreas cerebrales como el hipocampo y en pacientes con depresión mayor y que incluyen: el gen de la COMT (165), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (166) y el receptor de glucocorticoides (NR3C1) (167). Por otro lado, las mutaciones en las regiones genéticas implicadas en la función anómala del eje HPA (como el alelo FKBP5) también se han asociado con un mayor riesgo de depresión y se asocian de forma similar, con concentraciones anormales de cortisol y de la hormona ACTH en el plasma (168,169).
Adicionalmente, se ha reportado que los patrones de metilación en el ADN que codifica para el BDNF, se han asociado con la severidad de la depresión y la presencia de ideación suicida (170-172). También se ha reportado que un polimorfismo promotor de inserción/deleción (5-HTTLPR) del gen que codifica para el transportador de la recaptura de la serotonina (SLC6A4), se encuentra relacionado con la ansiedad (173) y con la resiliencia a la adversidad (174).
Tratamiento del trastorno depresivo mayor. Los trastornos del estado de ánimo afectan a una gran proporción de la población y una pregunta importante es la de ¿cómo tratar con eficacia estos trastornos? Medicamentos estabilizadores del estado de ánimo son los tratamientos farmacológicos más recetados para el trastorno depresivo en el mundo. Los antidepresivos suelen tomar varias semanas antes de que sus beneficios terapéuticos tengan efecto, y estudios recientes han dado esperanza a la posibilidad de una nueva generación de agentes antidepresivos de acción rápida y más eficaz que puede resultar beneficiosa para el tratamiento de los trastornos del ánimo. En esta sección se revisa lo que se conoce actualmente sobre su mecanismo de acción.
Desde principios de la década de los 60´s, los antidepresivos tricíclicos representaron el tratamiento farmacológico para la depresión mayor. Estos antidepresivos, en general han sido considerados como un grupo homogéneo de fármacos, que difieren principalmente en su potencia para inhibir la recaptura de la 5-HT y de la NA. Su eficacia en el tratamiento de la depresión mayor está bien establecida. Sin embargo, estos antidepresivos presentan efectos adversos, los cuales pueden aparecer al inicio del tratamiento o tras aumentar la dosis de su administración. Muchos de estos efectos aparecen antes de alcanzar el efecto antidepresivo.
Estos medicamentos se pueden dividir en dos clases principales, por un lado, la imipramina y la amitriptilina, que son fármacos duales inhibidores de la recaptura de la 5-HT y la NA, y que tienen una alta carga de efectos secundarios anticolinérgicos. Por otro lado, la nortriptilina y la desipramina, son más selectivos en el bloqueo de la recaptura de la NA. Los antidepresivos tricíclicos inducen efectos anticolinérgicos, efectos secundarios cardíacos que están relacionados con su acción sobre los receptores muscarínicos (M1), y efectos anti-histaminérgicos a través de los receptores de la histamina (H1) (175) (Cuadro 3).
Cuadro 3 Tratamientos antidepresivos disponibles en la actualidad.
| Tipo de tratamiento | Modo de acción | Referencias |
|---|---|---|
| Tricíclicos | Inhibición de la recaptura de 5-HT, de NA, o mixta. | 175 |
| ISRS | Inhibición selectiva de la recaptación de la 5-HT. | 146, 177 |
| ISRN | Inhibición selectiva de la recaptación de la NA. | 146, 177 |
| Inhibidores de la recaptura de la noradrenalina y serotonina | Inhibidores mixtos de los transportadores de la recaptura de la NA y 5-HT. | 187-189 |
| Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) | Inhibición de la monoaminoxidasa. Impiden que la 5-HT y la NA se metabolicen. | 176 |
| Antidepresivos atípicos | Aunque estos fármacos han supuesto mecanismos basados en la monoaminas estas acciones no son necesariamente los mecanismos que subyacen los beneficios de la droga | 184-186 |
Otro tipo de fármacos son los inhibidores de la MAO han sido efectivos en producir una mejoría de los pacientes con depresión mayor. Su efecto consiste en aumentar la función de los sistemas monoaminérgicos (5-HT y NA). Sin embargo, su efecto es lento y puede observarse después de varias semanas de administración (176). Para las décadas de los 80´s y 90´s se produjo el desarrollo de nuevos fármacos que producían un menor número de efectos adversos y que se basaron en inhibir la recaptura de la 5-HT y de la NA, con la finalidad de obtener una respuesta terapéutica más rápida, los inhibidores selectivos de la recaptura de la 5-HT (ISRS) y la NA (ISRN), respectivamente (Cuadro 3) (146, 177). Entre los ISRS, se encuentran el citalopram, la sertralina y la fluoxetina, los cuales han reemplazado a los fármacos antidepresivos tricíclicos porque tienen menos efectos adversos. Por otro lado, la reboxetina, fue el primer fármaco de los ISRN utilizado en el tratamiento de la depresión (178). Actúa principalmente uniéndose al transportador de la NA bloqueando su recaptación (179). Diversos estudios muestran que la reboxetina tiene una eficacia superior al uso de placebo y una similar eficacia a la de otros antidepresivos (178-180). Sin embargo, la relevancia clínica de este fármaco ha sido cuestionada por sus efectos colaterales y porque es el fármaco con más altas tasas de abandono (181).
En adición, existen fármacos inhibidores selectivos de la recaptación dual de la 5-HT y de la NA. Uno de ellos es la venlafaxina, que posee menos efectos indeseables durante su administración y con efectos más rápidos en su acción terapéutica. Además, de una mayor tasa de remisión en comparación de los ISRS (182,183). Al contrario de los ISRS y ISRN, otro grupo de fármacos han sido empleados para el trastorno de depresión mayor, los antipsicóticos atípicos, los cuales aumentan la recaptura selectiva de la 5-HT y de la NA (184). Entre ellos se encuentran la quetiapina, olanzapina, risperidona. tianeptina y la ziprasidona, que han demostrado ser eficaces en pacientes deprimidos (185,186). Un caso especial es el de la tianeptina, fármaco que incrementa la recaptura de la 5-HT pero que también afecta a la transmisión sináptica glutamatérgica, y que ha mostrado la debilidad de la hipótesis monoaminergica de la depresión mayor.
En general, todos estos fármacos son usados para el tratamiento de la depresión mayor y afectan a los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. Sin embargo, todos ellos tienen efectos adversos. Más aún, tardan un mínimo de dos a tres semanas para iniciar su efecto antidepresivo. No obstante, son los fármacos de primera elección para el tratamiento y solo son efectivos en un 50 o 60% de las personas con depresión. Las nuevas hipótesis de la depresión mayor y la búsqueda de nuevos fármacos para su tratamiento, han involucrado a otros sistemas neuroquímicos, incluyendo, al eje HPA, el sistema GABAérgico y glutamatérgico y hasta al sistema inmune en las áreas cerebrales relacionadas con las funciones afectivas, con la finalidad de identificar el retraso que ocurre en la acción de los tratamientos antidepresivos (187-189). De tal forma, que se han evidenciado diferentes mecanismos que van más allá de la explicación original de que el incremento en los sistemas monoaminérgicos y que involucran diversos mecanismos de señalización intracelular y de procesos de adaptación en la expresión genética, los cuales propician cambios en la expresión de receptores, un incremento de la neurogénesis y cambios estructurales y fisiológicos de las neuronas de las áreas que procesan la información afectiva. En este sentido y como se mencionó anteriormente, los tratamientos antidepresivos reducen los niveles del cortisol y de las hormonas ACTH y CRH, restableciendo la función “normal” del eje HPA (84,85). Así como, una recuperación en los niveles de BDNF en los pacientes que respondieron a un tratamiento antidepresivo (106-108). No está demás mencionar que el sistema inmune tiene una participación importante en la etiología de la depresión mayor, por lo que los efectos de los tratamientos antidepresivos farmacológicos deberían compensar sus efectos. Interesantemente, los tratamientos antidepresivos se asocian con una disminución de las citosinas pro-inflamatorias (50). En resumen, los tratamientos antidepresivos estimulan cambios plásticos y adaptativos apropiados en el sistema nervioso central, que explican parcialmente el retraso de los efectos terapéuticos. Todo esto parece indicar, que la depresión mayor es causada por múltiples factores que propician una plasticidad cerebral aberrante.
Por otro lado, aparte de los tratamientos de farmacoterapia, existen tratamientos como la terapia cognitiva y la psicoterapia interpersonal para la depresión mayor, y que han sido reportados como tratamientos eficaces, ya sea aplicados en forma separada o en combinación con el tratamiento farmacológico (190-194). Una de las teorías y tratamientos con mayor eficacia es la teoría cognitiva y la terapia cognitiva conductual de la depresión de Beck (195-197). A la fecha múltiples investigaciones clínicas han evaluado la eficacia de la terapia cognitiva conductual para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Los resultados de estos estudios indican que la terapia cognitivo conductual es un tratamiento eficaz (198, 199), y que, además, puede tener un efecto profiláctico en la reducción de las recaídas y en la recurrencia de episodios depresivos (198). Estos estudios sugieren que la terapia cognitiva conductual sola, o en combinación con la farmacoterapia, es eficaz para el tratamiento agudo de la depresión. De hecho, en un estudio realizado por DeRubeis y cols. (2005, 200), comparó el uso de la terapia cognitivo conductual con la farmacoterapia en sujetos con depresión moderada o grave. El estudio se realizó en las clínicas de investigación de la universidad de Pensilvania y en la universidad de Vanderbilt, con 240 pacientes (120 en cada grupo), los cuales fueron asignados al azar. Los resultados mostraron que las tasas de terminación del tratamiento fueron comparables entre la terapia cognitiva y los grupos de medicación (Cuadro 4).
Cuadro 4 Estudios comparando farmacoterapia y terapia cognitiva para la depresión.
| Estudio | Principal hallazgo | Número de pacientes en el tratamiento | Duración del tratamiento | % de pacientes con recuperación |
|---|---|---|---|---|
| Derubeis et al., 2005 (200) | La terapia cognitiva fue igual de efectiva que el tratamiento farmacologico | 240 | 16 semanas | Terapia cognitiva (40%).Terapia farmacológica (45.8%). |
| Hollon et al., 1992 (201) | La terapia cognitiva fue igual de efectiva que el tratamiento farmacológico y el tratamiento combinado. | 107 | 12 semanas | Terapia cognitiva (50%). Terapia farmacológica (53%). Tratamiento combinado (78%). |
| Beck et al., 1985 (202) | La terapia cognitiva y el tratamiento combinado son efectivos para el tratamiento de la depresión | 33 | 12 semanas | Terapia cognitiva (58%). Tratamiento combinado (82%) |
| Murphy et al., 1984 (203) | La terapia cognitiva fue igual de efectiva que el tratamiento farmacológico y el tratamiento combinado. | 87 | 12 semanas | Terapia cognitiva (53%). Terapia farmacológica (56%). Tratamiento combinado (78%). |
| Blackburn et al., 1981 (204) | El tratamiento combinado (fármacos y terapia cognitiva) fue más efectivo que los tratamientos por separado. | 88 | 12-15 semanas | Terapia cognitiva (77%). Terapia farmacológica (60%). Tratamiento combinado (86%). |
Después de 16 semanas de terapia, el 85% del grupo de terapia cognitiva y el 84% del grupo de farmacoterapia permanecieron en tratamiento. Las tasas de mejoría determinadas por la escala de Hamilton fueron 46% para los medicamentos y 40% para la terapia cognitiva. En otro estudio Hollon y cols. (1992,201) realizaron una comparación entre el tratamiento con terapia cognitiva y la farmacoterapia con imipramina, individualmente y en combinación en 107 pacientes los cuales se asignaron al azar para el tratamiento. De los 107 pacientes asignados a los diferentes tratamientos, el 40% (43 pacientes) abandonaron el estudio antes de completar la fase de tratamiento (12 semanas). Los resultados no encontraron diferencias en las mediciones de los síntomas depresivos entre los grupos de tratamiento (terapia cognitiva vs fármacos). Más aun, muestran que en los tres grupos estudiados (terapia cognitiva, tratamiento farmacológico y grupo combinado), los pacientes mejoraron sustancialmente.
Las intervenciones típicas del comportamiento, reestructuración cognitiva y las hipótesis utilizadas en la terapia cognitiva se han asociado con resultados clínicos eficaces como los de cualquier otro tratamiento para la depresión mayor y con efectos potenciales a largo plazo más fuertes que la farmacoterapia (205). Además, dada la preocupación acerca de los efectos secundarios de algunos medicamentos antidepresivos, se recomienda el uso de la terapia cognitiva para el tratamiento de la depresión. Sin embargo, a pesar de su eficacia general, no todos los pacientes deprimidos (30%) responden a la terapia cognitiva (206-208). Por lo que el tratamiento con la terapia cognitiva sugiere que hay mucho que aprender sobre el fracaso del tratamiento y las recaídas en episodios depresivos. Por otro lado, en un ensayo clínico de pacientes hospitalizados con depresión, las tasas de respuesta de 101 pacientes que recibieron una combinación de psicoterapia interpersonal (modificada para pacientes hospitalizados) y farmacoterapia fueron más altas que las de pacientes que recibieron farmacoterapia sola (209). Finalmente, el psicoanálisis es una terapia bien conocida que se orienta más hacia la reconstrucción global de la personalidad y se centra en la resolución de los procesos de neurosis infantil (210). Sin embargo, el tiempo teórico para la mejora de un paciente deprimido en este tipo de terapia requiere de cuatro a cinco sesiones por semana durante un periodo de tres a seis años en promedio. Debido a esto, existen problemas evidentes en la realización de estudios clínicos con estos enfoques terapéuticos prolongados. (210)
Conclusiones
Las nuevas teorías de las causas de la depresión mayor van más allá de la primera hipótesis desarrollada a finales de los años 50´s (hipótesis del déficit de las monoaminas). A lo largo de los años y con ayuda de nuevas tecnologías y técnicas de investigación (estudios genéticos, moleculares y de neuroimagen), han permitido avanzar en la comprensión de las bases y mecanismos neurobiológicos del trastorno depresivo mayor. Estos mecanismos involucran a las monoaminas, sus receptores y múltiples sistemas de señalización en el sistema nervioso central que incluyen al sistema endocrino, sistema inmune, así como diferentes vías de señalización intracelular que comprometen la expresión genética, ocasionando cambios estructurales y funcionales en gran parte del sistema nervioso central.
Lo anteriormente expuesto ha contribuido, entre otras cosas, a acumular evidencias bioquímicas, moleculares, farmacológicas y terapéuticas que indican una relación directa entre los múltiples factores en los trastornos del ánimo. En este sentido, la nueva teoría de la depresión incorpora a los factores propuestos en las hipótesis desarrolladas previamente y que incluyen: a las monoaminas (la 5-HT y la NA) y, su interacción con el sistema inmune y la actividad del eje HPA. Cuando esta relación se ve alterada durante el exceso de estrés en individuos genéticamente susceptibles se produce un desbalance que produce un incremento en la actividad del eje HPA y del sistema inmune los cuales alteran los niveles de la 5-HT y la NA y, en última instancia, producen los cambios conductuales característicos del trastorno depresivo.
Esto último se apoya en evidencias que sugieren, que, en los pacientes deprimidos ocurren alteraciones en el funcionamiento del eje HPA, así como polimorfismos en diferentes genes que se encuentran asociados a la depresión mayor. Otras evidencias sugieren un papel importante de la inflamación en la etiología de la depresión. Estos hallazgos incluyen elevadas concentraciones de marcadores pro-inflamatorios a nivel central y periférico en individuos que padecen depresión. Estos biomarcadores inmunológicos como las elevadas concentraciones de la IL-6 o TNFα podrían conducir a encontrar marcadores específicos que puedan ser utilizados para el diagnóstico y el tratamiento de la depresión mayor. En adición, en esta revisión se describieron estudios que indican un importante papel de diversos genes y de influencias ambientales como el estrés temprano, que tienen una importante contribución en el desarrollo del trastorno depresivo. Estas evidencias sugieren una posible relación entre los efectos adversos de largo plazo inducidos por un estrés temprano y los cambios en la expresión génica que se observan en el trastorno depresivo. De tal forma que se ha hipotetizado que algunas modificaciones epigenéticas, también pueden ser utilizadas en futuras investigaciones como potenciales biomarcadores para el diagnóstico de la depresión mayor.
Por otro lado, aun cuando los enfoques tradicionales para el descubrimiento de fármacos antidepresivos han dado como resultado en la generación de agentes terapéuticos útiles, está claro que todavía se requieren nuevos y mejores antidepresivos. En este sentido, los avances revolucionarios en biología celular y molecular deberían permitir una caracterización más completa de los cambios en la expresión génica, lo cual puede explicar el retardo temporal de las respuestas antidepresivas y que subyacen el último mecanismo de acción de estos agentes farmacológicos. Esto a su vez, puede revelar nuevos blancos moleculares para el desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos. Dada la importante contribución de los factores genéticos en la etiología de la depresión mayor, se propone que la identificación de genes con susceptibilidad, probablemente proporcionaran a corto plazo nuevos enfoques terapéuticos para un manejo más efectivo e incluso para la prevención de este trastorno. En resumen, las investigaciones en modelos animales y los estudios clínicos en el campo del trastorno depresivo mayor, han establecido para cada uno de los tratamientos, su eficacia general. Sin embargo, este campo de investigación requiere de futuros estudios basados en la evidencia, que examinen los predictores de cada uno de los tratamientos.
Otras líneas de investigación indican que las intervenciones psicológicas pueden mejorar directa o indirectamente el desempeño cognitivo de los individuos con depresión mayor. Por lo que se hace posible que un enfoque integrado y que incluya tratamientos farmacológicos y no farmacológicos podría conducir a mejores efectos en el tratamiento y remisión de las personas que padecen el trastorno depresivo mayor.
Por último, ninguna de las hipótesis actuales, ha identificado un marco molecular unificado y que sea ampliamente aceptado en la etiología del trastorno depresivo mayor, por lo que todavía es incierto hasta qué punto las conclusiones de los estudios neurobiológicos pueden ayudar a mejorar los resultados clínicos y funcionales de las personas con el trastorno depresivo mayor. Así como tampoco es posible dar una respuesta a todas las interrogantes y contradicciones sobre la etiología de la depresión mayor. No obstante, la integración de cada una de las respuestas proporcionadas por las diferentes teorías e hipótesis, permitirán en un futuro cercano, la generación de biomarcadores para el trastorno depresivo; así como establecer nuevos blancos de acción terapéuticos, con acciones más electivas y rápidas que puedan prevenir las consecuencias de del trastorno depresivo mayor.
