Introducción

La esquizencefalia es una alteración del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por una o más hendiduras de la corteza cerebral, desde el revestimiento pial de la corteza hasta la superficie ependimaria ventricular, rodeada por sustancia gris, anormalmente constituida y usualmente asociada a polimicrogiria. La hendiduras pueden ser uni- o bilaterales, y cerradas (tipo I) o abiertas (tipo II)¹. Es una condición rara, con una prevalencia de 1.48 casos por cada 100,000 nacidos vivos, que se desarrolla en el segundo trimestre gestacional e inicia desde la fase de migración de neuroblastos subependimarios y continúa en la etapa de organización cortical después de la semana 22²,³. No hay datos locales sobre la incidencia de esta alteración.

Su etiología no está clara, pero se cree que va asociada a problemas de disrupción vascular y compromiso hipóxico-isquémico secundarios en periodos críticos del desarrollo neuronal. Esta posibilidad está soportada por la asociación con otros fenómenos disruptivos gastrointestinales, como gastrosquisis y atresia intestinal, entre otros⁴. Algunas posibles asociaciones son el consumo de cocaína, alcohol o ciertos fármacos (como la warfarina) durante la gestación, infecciones in utero del complejo TORCH (toxoplasmosis, otras infecciones, rubéola, citomegalovirus, herpes simple) y parotiditis, trombocitopenias y trombofilias; sin embargo, en la mayoría de los casos no hay una causa clara y son eventos esporádicos¹. La expresión clínica temprana (periodo neonatal) vendrá determinada por la extensión de la lesión, y esto con la posibilidad de un diagnóstico prenatal⁵,⁶. Por defectos pequeños o sin diagnóstico prenatal, muchos casos son diagnosticados de forma tardía e incluso en la vida adulta. La sintomatología clásica de estas alteraciones son trastorno motor, discapacidad intelectual y convulsiones⁷. Hay poca información sobre el espectro clínico en el periodo neonatal.

El objetivo de este reporte es, por su baja frecuencia, la posibilidad de un diagnóstico prenatal cada vez más frecuente, el abordaje neonatal y la expresión clínica temprana. Además, faltan estudios sobre la epidemiologia propia de esta alteración neurológica. Presentamos tres casos que ilustran el abordaje inicial y las pautas tempranas según las manifestaciones clínicas, con implicaciones medicas y éticas.

Caso clínico 1

Recién nacido de sexo masculino, producto de madre de 22 años, G5P4C1V5, sin controles prenatales. Sin embargo, al momento del ingreso se realizaron estudios serológicos para evaluar infecciones perinatales (TORCH), los cuales fueron negativos. Niega consumo de medicaciones durante la gestación o consumo de drogas psicoactivas. Cesárea en la semana 40, por preeclampsia. Al nacer, con buena adaptación, pero presentó dificultad respiratoria y requirió oxígeno por cámara cefálica. Peso de 3140 g, macrocránea con perímetro cefálico de 38.5 cm (Z: + 2.43 SD Fenton). En la exploración física, fontanelas amplias, diástasis de sutura metópica, facies inexpresiva, sugestiva de parálisis del VI y VII pares craneales, hipertelorismo, pupilas de 3 mm no reactivas, paladar ojival, exotropía ocular bilateral, hipertonía de forma global, ausencia de reflejos de succión y de Moro, y reflejo de presión palmo-plantar débil. Durante su estancia presentó eventos recurrentes de hipoxemia y taquipnea, secundario a mal manejo se secreciones, requiriendo asistencia respiratoria recurrente (oxígeno, aspiración de secreciones) y alimentación por sonda.

Por el compromiso neurológico, se realizó una tomografía computarizada (TC) de cráneo simple que evidenció una hendidura que comprometía las regiones frontotemporales de ambas convexidades, comunicación del espacio subdural con los ventrículos laterales y ausencia del septo pelúcido, y el tercer ventrículo dilatado. Con estos hallazgos se estableció el diagnóstico de esquizencefalia de labio abierto bilateral (Fig. 1 A y B). Presentó crisis epilépticas dentro de las primeras 24 horas de vida, por lo cual se inició manejo con fenobarbital con dosis de impregnación de 20 mg/kg y luego de mantenimiento entre 5 y 7.5 mg/kg/día. Se realizó un videoelectroencefalograma que mostró pobre diferenciación del ciclo sueño-vigilia, actividad epileptiforme de aspecto lesional central derecha y dos progresiones eléctricas bilaterales hasta por 20 segundos con manifestación clínica de movimientos clónicos del brazo izquierdo (Fig. 1C). Por lo anterior, se adicionó levetiracetam a dosis de 30 a 60 mg/kg/día, pero persistió la clínica de crisis epilépticas, por lo cual se adicionó vigabatrina a dosis de 50 mg/kg/día cada 12 horas. Por su inestabilidad clínica no se pudo realizar resonancia magnética (RM) cerebral. Los estudios complementarios, como ecocardiograma y ecografía abdominal, fueron normales. La valoración de oftalmología reportó el hallazgo de sinequias posteriores, pupila fija adherida al cristalino e hipoplasia del nervio óptico bilateral. Fue valorado por genética, donde solicitaron cariotipo bandeo G como estudio inicial, el cual fue 46,XY. Durante su estancia cursó con trastorno grave de la succión y la deglución, y convulsiones recurrentes de difícil manejo. Teniendo en cuenta el deterioro clínico, el compromiso grave por TC y el mal pronóstico funcional del paciente, el caso fue llevado a junta de ética, donde se determinó iniciar cuidado paliativo y 33 días después del ingreso falleció.

Figura 1 Caso 1. A y B: tomografía computarizada de cráneo simple, cortes axial y sagital. Se observan una hendidura que compromete las regiones frontotemporales de ambas convexidades (A), comunicación del espacio subdural con los ventrículos laterales y ausencia del septo pelúcido; imágenes compatibles con esquizencefalia de labio abierto bilateral con tercer ventrículo dilatado (B). C: videoelectroencefalograma con registro de actividad interictal de ondas agudas y asimetría central derecha con posterior evidencia de evoluciones bilaterales hasta por 20 segundos; clínicamente, realización de movimientos clónicos del brazo izquierdo. 

Caso clínico 2

Recién nacida de sexo femenino, producto de madre de 19 años, G1C1V1, con diagnóstico prenatal en la semana 25 de malformación cerebral tipo esquizencefalia del lado izquierdo. Estudio de TORCH negativo. Niega consumo de medicación por patologías y de drogas psicoactivas. Parto por vía cesárea en la semana 36 debido a presentación podálica y estado fetal no satisfactorio. Al nacimiento, peso de 1940 g, talla de 48 cm y perímetro cefálico de 30.5 cm (Z: −1.19 SD Fenton). Presentó cianosis temprana, hipotonía y esfuerzo respiratorio pobre, por lo cual se inició ventilación a presión positiva, con mejoría progresiva. Apgar de 2, 5 y 10 a 1, 5 y 10 minutos de vida, respectivamente. En la exploración clínica se evidenció retraso del crecimiento intrauterino simétrico, soplo cardiaco II/VI, pie equino varo bilateral y leve hipotonía. Al día 2 de vida se le realizó una TC de cráneo simple que reportó doble esquizencefalia frontal izquierda de labio abierto y esquizencefalia de labio abierto en la transición parietooccipital-temporal derecha, displasia del septo interventricular y adelgazamiento del cuerpo calloso. Ambulatoriamente se realizó una RM cerebral que corroboró los hallazgos de esquizencefalia frontal bilateral, ambas de labio abierto, rodeadas de sustancia gris heterotópica de predominio izquierdo y asociadas a polimicrogiria frontoparietal bilateral de predominio izquierdo, ausencia de cavidad del septo pelúcido y ligera irregularidad del nervio óptico izquierdo (Fig. 2 A y B). El tallo cerebral, el cerebelo y los núcleos grises de la base no mostraban otras alteraciones. Se realizó un primer videoelectroencefalograma que reportó buen patrón de sueño y vigilia para la edad, con ocasional actividad epileptiforme sobre la región centrotemporal derecha, sin evoluciones ictales ni crisis clínicas (Fig. 2C). La paciente evolucionó durante sus primeros días de vida con estabilidad cardiopulmonar y progresión de tolerancia al aporte enteral sin complicaciones. No hubo deterioro neurológico, con adecuada succión y sin crisis clínicas. Se inician terapias de rehabilitación integral y es dada de alta con indicación de seguimiento por neuropediatría. Durante los controles se evidenciaron espasmos infantiles y videoelectroencefalograma 1 mes después con patrón de hipsarritmia (Fig. 2D), por lo que requiere tratamiento anticonvulsivante con vigabatrina a dosis inicial de 50 mg/kg/día, logrando un aceptable control de las crisis.

Figura 2 Caso 2. A y B: resonancia cerebral simple, cortes coronal y axial. Se observan esquizencefalia de labio abierto en las regiones frontal izquierda y en la transición parietotemporal derecha, con polimicrogiria frontoparietal bilateral de predominio izquierdo y ausencia del septo pelúcido. C y D: videoelectroencefalograma que muestra actividad interictal ocasional en forma de complejo punta onda irregular de mediana amplitud en la región centrotemporal derecha (C), y registro de espasmos epilépticos (D) sin patrón de hipsarritmia. 

Caso clínico 3

Recién nacido de sexo masculino, hijo de madre de 26 años, G1C1V1, de alto riesgo por embarazo gemelar bicorial y biamniótico. En el gemelo 1 se hizo diagnóstico prenatal de macrocránea y ventriculomegalia. Estudio de TORCH negativo. Nace a las 34.5 semanas de gestación por vía cesárea ante el inicio prematuro de trabajo de parto y por trastorno hipertensivo del embarazo. Al nacimiento, peso de 2920 gramos, talla de 46 cm y perímetro cefálico de 45 cm (Z: + 9.29 SD Fenton). Durante la adaptación requiere oxígeno a flujo libre por no cumplir las metas de oximetría de pulso y presentar cianosis con Apgar de 7, 9 y 10 a 1, 5 y 10 minutos, respectivamente. Al inicio con mal manejo de secreciones, requiriendo aspiración frecuente en los primeros minutos de vida. En la exploración física destaca macrocránea con fontanelas amplias normotensas. En la primera evaluación con ecografía transfontanelar se describe un gran aumento en el volumen del sistema ventricular, con desviación del septo interventricular a la derecha e importante disminución del espesor del parénquima cerebral. Hay aparente hipoplasia del parénquima cerebeloso. Al tercer día de vida se realiza una TC de cráneo simple que reporta trastorno de la migración neuronal con extensa esquizencefalia de labio abierto, asociada a hidrocefalia, disgenesia/agenesia del cuerpo calloso y marcada alteración de las estructuras de la fosa posterior (Fig. 3 A y B). No se pudo realizar RM cerebral para confirmar los hallazgos tomográficos y posibles diagnósticos diferenciales. Presentó crisis epilépticas desde el primer día de vida, con necesidad de tratamiento anticonvulsivante intravenoso con fenobarbital a dosis de 15 mg/kg/dosis en de impregnación y con mantenimiento de 5 mg/kg/día. Se realizó monitorización videoelectroencefalográfica, que fue anormal por atenuación de los ritmos de fondo esperados para la edad y lentificación de estos, compatible con un grado de encefalopatía moderado a grave, y además correlacionados con signos de atrofia cortical o compromiso estructural craneal, con evidencia de descargas aisladas e irregulares de onda aguda y punta onda lenta de mediana amplitud que se producen de manera intermitente con zonas de mayor compromiso frontocentral bilateral con actividad irritativa focal en esta localización (Fig. 3C). Por difícil control de las crisis requirió reimpregnación con fenobarbital a dosis de 20 mg/kg, ajustando el mantenimiento a 7.5 mg/kg/día, y se adicionó levetiracetam a dosis de 30 mg/kg/día, logrando el control de las crisis. Además, presentó un aumento del perímetro cefálico por encima de 2 desviaciones estándar para su edad, que requirió derivación ventriculoperitoneal. Fue valorado por oftalmología, con único hallazgo de papila hipoplásica con indicación de seguimiento ambulatorio. Inició terapia de rehabilitación y logró adecuada succión. Con esto y el control de las crisis, fue egresado con recomendaciones de seguimiento multidisciplinario.

Figura 3 Caso 3. A y B: tomografía computarizada de cráneo simple, cortes axial y sagital. Se observan esquizencefalia de labio abierto con compromiso de la región parietooccipital derecha (A) e hidrocefalia grave asociada con marcada disminución de volumen de la corteza cerebral (B). C: electroencefalograma con actividad interictal aislada e irregular en forma de ondas agudas y punta onda lenta de mediana amplitud, con mayor compromiso frontocentral bilateral y temporal derecho. 

Discusión

El diagnóstico de esquizencefalia en el periodo neonatal está determinado por un diagnóstico prenatal, como en los casos 2 y 3, además de los síntomas tempranos por la gravedad de la lesión. A la fecha, la gran mayoría de los reportes de esquizencefalia en niños son fuera del periodo neonatal; sin embargo, con la mejoría del diagnóstico prenatal es posible un diagnóstico cada vez más temprano⁶,⁸-¹⁰. Se puede establecer un diagnóstico prenatal ultrasonográfico desde la semana 24, pero con mayor frecuencia a partir de la semana 28. Es probable que el tipo o la gravedad de la lesión estructural determinen la posibilidad del diagnóstico prenatal¹¹,¹². El ultrasonido es la clave en la sospecha diagnóstica inicial. Hay mejoría en los últimos años con la sensibilidad de establecer un diagnóstico prenatal, y este puede ser complementado por RM fetal, que podría confirmar el diagnóstico, establecer marcadores de pronóstico o permitir el diagnóstico diferencial con holoprocensefalia o hidranecefalia, asociado a otras anomalías como displasia septo-óptica o ausencia del septo pelúcido¹⁰. Estudios complementarios como la determinación de los niveles de alfa-fetoproteína sérica materna y en líquido amniótico se han usado como marcadores de defectos del tubo neural. Sin embargo, no son específicos de esta condición y otras alteraciones fetales pueden asociarse a su elevación, como el corioangioma, los defectos de la pared abdominal, el síndrome nefrótico, algunos síndromes genéticos relacionados con esquizencefalia, la porfiria y la aplasia cutis congénita, entre otras. Hoy son de ayuda cuando no se confirman los defectos del tubo neural y para el diagnóstico de otras causas, incluyendo síndromes genéticos, algunos de ellos asociados a esquizencefalia¹³.

En el año 2012, Howe et al.¹⁴, en su estudio basado en registros de esquizencefalia, reportaron que más de la mitad de los casos fueron diagnosticados antenatalmente, en especial desde el segundo trimestre de gestación. Además, ello permite determinar estudios complementarios para citomegalovirus, una de las infecciones asociadas a la esquizencefalia¹²,¹⁴,¹⁵. La importancia del diagnóstico temprano está relacionada con remisiones oportunas, cuidados posnatales por el riesgo de compromiso respiratorio (tal como se presentó en los tres casos que describimos) y crisis neonatales tempranas, pero además por el riesgo de complicaciones obstétricas y perinatales, como asfixia perinatal, amenaza de aborto, hipertensión gestacional y líquido amniótico meconial, entre otras⁹.

Los pacientes neonatos pueden ser asintomáticos o presentar compromiso neurológico grave temprano¹², como ocurrió en nuestros casos, relacionado con el daño cerebral grave y extenso. Pueden existir alteraciones del perímetro cefálico (macro- o microcránea), hemiparesia congénita y crisis convulsivas de inicio temprano, como en todos los casos clínicos descritos. También pueden presentar otros signos, como problemas de succión, dificultad respiratoria y algunos con alteraciones hidroelectrolíticas como hipoglucemia e hiponatremia¹². Ante la sospecha clínica, es relevante establecer la gravedad clínica por medio una exploración minuciosa, la evaluación de posibles síndromes genéticos y estudios de extensión que permitan definir la gravedad, entre ellos la RM cerebral para evaluar con mayor precisión la condición anatómica alterada¹⁶. La ausencia de RM cerebral en dos de nuestros pacientes y una evaluación genética profunda en todos los casos, son una gran limitación de nuestro reporte. Las condiciones técnicas y del sistema de salud retrasan la realización de los estudios anotados, los cuales se indicó realizar de forma ambulatoria. Algunas características genéticas asociadas son los síndromes de Adams-Oliver, Aicardi, Arima, Delleman, Galloway-Mowat y Vici, la displasia septo-óptica y el síndrome de alcohol fetal (Tabla 1)¹⁷-²¹; algunos de ellos con gran compromiso neurológico temprano que condiciona la muerte precoz⁵,¹². A pesar del conocimiento actual y de los avances en biología molecular, aún no se ha logrado establecer una asociación genética. Inicialmente se planteó una mutación en el gen Homeobox EMX2, localizado en el cromosoma 10q26.1. Sin embargo, no se ha podido mantener una fuerte relación entre esta alteración y la esquizencefalia¹². No obstante, recientes estudios genéticos reportan otras alteraciones genéticas asociadas a defectos de la migración neuronal. Una de estas es la mutación COL4A1, que codifica la cadena alfa 1 del colágeno tipo IV de las membranas basales y se ha relacionado con esquizencefalia y porencefalia, aunque el mecanismo que lleva al trastorno neurológico no está del todo claro. También se han sugerido otros factores genéticos en su patogenia, como SHH y SIX3, que podrían actuar como factores de susceptibilidad²². A pesar de estas posibles asociaciones genéticas, en la mayoría de los casos es una condición esporádica y no heredada, lo que hace difícil determinar la etiología en la gran mayoría de los casos. Algunos factores asociados han sido infecciones urinarias o respiratorias durante la gestación, ciertos teratógenos como cocaína, tabaco y warfarina, y exposición a rayos X y alcohol, los cuales deberían ser explorados en los antecedentes. Por otro lado, las mujeres jóvenes parecen ser más afectadas²³,²⁴. Lo anterior condicionaría una falla local en la inducción de la migración neuronal o necrosis por isquemia focal con destrucción glial radial en el primer y el segundo trimestres de la gestación²⁴.

El tratamiento de la esquizencefalia es sintomático, basado en aportar confort, apoyo respiratorio según el grado de compromiso, soporte nutricional y detección temprana de crisis por la clínica o por estudios de videoelectroencefalografía. La rehabilitación integral precoz es importante para promover la activación de los mecanismos de plasticidad cerebral y disminuir las secuelas¹⁰,¹¹ (casos 2 y 3). En algunos casos se requiere manejo quirúrgico de la hidrocefalia (caso 3), que podría condicionar hipertensión endocraneana o epilepsia refractaria. La esquizencefalia de labio abierto ocasiona una comunicación unidireccional de tipo valvular, que provoca un gradiente de presión con aumento del líquido cefalorraquídeo que termina en hidrocefalia. Esta podría desarrollarse de forma temprana o tardía, y la derivación ventriculoperitoneal podría mejorar algunas condiciones clínicas²⁴. No obstante, persistirán las secuelas propias de la enfermedad, como son cuadriparesia espástica, retraso mental y alteraciones visuales y del lenguaje. La gravedad de estas determinará un manejo interdisciplinario, soporte y comunicación familiar de forma continua por las condiciones cambiantes en la evolución clínica. Sin embargo, existen marcadores pronósticos tempranos que podrían predecir un compromiso neurológico grave a corto y largo plazo. Algunos de estos son microcefalia, agenesia del cuerpo calloso y compromiso del nervio óptico⁶ (casos 2 y 3). Por los datos actuales, se reconoce que un 70.4% tendrán retraso motor, un 55.7% déficit neurocognitivo y un 74.1% crisis convulsivas. Cuando el compromiso neurológico es grave y se asocia con falla ventilatoria u otro trastorno orgánico significativo, se debe considerar el manejo paliativo; no obstante, existe una mejoría de la sobrevida de los neonatos con malformaciones congénitas en las últimas décadas²⁵. Los manejos deben ser individualizados de acuerdo con el daño neurológico establecido, además del soporte del sistema sanitario y familiar.

Las convulsiones son manifestaciones clínicas tempranas en neonatos con estas malformaciones del SNC y van a depender de la extensión de ellas. En la actualidad, los estudios electroencefalográficos son una herramienta primordial en el abordaje inicial, dada la complejidad de la crisis clínicas en el periodo neonatal, siendo un desafío por la expresión clínica, como movimientos tónicos, clónicos o mioclónicos, pero también con formas tan sutiles como signos autonómicos y apneas, en ocasiones indetectables²⁶,²⁷. De acuerdo con la literatura y lo aportado por nuestros casos, sugerimos la realización de videoelectroencefalograma de forma temprana en pacientes con anormalidades estructurales del SNC como la esquizencefalia, incluso si no presentan convulsiones clínicas evidentes.

Conclusiones

La expresión clínica de la esquizencefalia en el periodo neonatal puede presentar signos y síntomas variables, desde casos asintomáticos hasta un compromiso sistémico grave relacionado con la extensión de la afectación cerebral que determine descartar de forma temprana convulsiones, en ocasiones con retos clínicos y éticos. Las convulsiones son un síntoma temprano y deben ser evaluadas durante las primeras horas de vida mediante videoelectroencefalografía, además de completar la evolución anatómica mediante RM cerebral. La valoración integral e interdisciplinaria es un objetivo prioritario, así como el seguimiento y el apoyo a los padres.