Introducción

Durante el siglo xx, los avances en la fisiopatología y el tratamiento de la hipertensión arterial fueron notables; el descubrimiento de la angiotensina, así como de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, cambiaron en forma radical el futuro de la hipertensión arterial¹-⁴. Sin embargo, a pesar de ello, el control de la hipertensión arterial y sus complicaciones dista mucho de lograrse, por lo que las consecuencias de la hipertensión mal controlada continúan siendo catastróficas, como lo es la insuficiencia renal crónica en fase terminal⁵.

La lesión renal en la hipertensión arterial se ha atribuido a mecanismos fisiopatológicos heterogéneos. Inicialmente se interpretó que la transmisión de la presión sistémica al glomérulo era la causa de la lesión glomerular; la hipertrofia de la arteriola aferente en respuesta a la hipertensión arterial era insuficiente para prevenir la lesión renal. El aumento de presión dañaba los capilares peritubulares, con salida de plasma y células al intersticio, que ocasionaban el desarrollo de inflamación tubulointersticial. Sin embargo, la lesión inflamatoria se observa desde el inicio y es fundamental para el desarrollo de alteraciones glomerulares que llevan a enfermedad renal terminal⁶-⁸.

Es importante mencionar que una lesión tubulointersticial leve puede inducir disfunción renal, así como retención de sodio y agua, que pueden progresar a hipertensión persistente⁹,¹⁰. Además, la activación de receptores purinérgicos parece tener una participación muy importante en el desarrollo de la sensibilidad a sal, ya que pueden estimular la producción de mediadores vasoactivos, como la endotelina-1, exacerbar la inflamación tubulointersticial y disminuir la excreción de sodio¹⁰,¹¹.

Receptores purinérgicos

El trifosfato de adenosina (ATP) es una de las moléculas más importante del organismo, pues provee la energía necesaria para el funcionamiento de procesos celulares múltiples; sin embargo, posee un sistema de receptores de membrana para nada relacionados con la producción de energía. Los efectos del ATP extracelular están mediados por la activación de los receptores purinérgicos P2¹². Los receptores purinérgicos están distribuidos por todo el organismo y pueden ser mediadores de inflamación y de muerte celular. El sistema de los receptores purinérgicos es heterogéneo y se han clasificado en dos tipos: los P1, que son activados por la adenosina, y los P2, que responden a ATP. A su vez, los receptores a ATP se subdividen en dos familias, los P2X (1 a 7) y los P2Y (1 a 6, 12 y 13). Las diferencias entre ellos consisten en que los receptores P2X se caracterizan por ser canales de la membrana celular acoplados a ligandos, en tanto que los receptores P2Y tienen siete dominios transmembranales y están acoplados a proteínas G¹²-¹⁴.

En el riñón, el ATP regula la resistencia vascular, de tal manera que cuando su concentración aumenta en el espacio extracelular también se eleva en el líquido intersticial renal, y aumenta la presión de perfusión al riñón¹⁵,¹⁶. Por otra parte, la estimulación de las células endoteliales produce ATP en respuesta al estrés por flujo, por activación de los receptores P2X4¹⁷,¹⁸. Además, la elevación constante del ATP modifica la distribución de los receptores purinérgicos, que se sobreexpresan en sitios donde existe hipoxia¹⁷-¹⁹.

Los receptores purinérgicos en la hipertensión arterial

La activación de los receptores purinérgicos P2X puede producir hipertensión arterial, pues estimula el tono simpático y el sistema renina-angiotensina que regula la excreción de sodio, y puede producir vasoconstricción de las arteriolas pre- y posglomerulares. Sin embargo, los receptores P2 también se encuentran sobreexpresados en la hipertensión ya establecida²⁰, así como en la hipertensión dependiente de la angiotensina II²¹. Al respecto, se ha demostrado una sobreexpresión de receptores P2X7 en el glomérulo de ratas hipertensas transgénicas para renina²², así como en ratas Dahl sensibles a la sal²⁰. También se ha demostrado un aumento en la expresión de los receptores P2X1, P2X4, P2X7 y P2Y1 en los vasos intrarrenales, en la arteriola aferente y en la mácula densa²³,²⁴. La trascendencia de los receptores P2 renales radica en que participan en la regulación de varios mecanismos relacionados con el control de la presión arterial²⁵-²⁷, como son la natriuresis de presión²⁵, la autorregulación de la filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal²⁶,²⁷, el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular, y la excreción urinaria de sodio²⁸-³¹. En estudios en ratas con hipertensión dependiente de la angiotensina II se ha demostrado que los receptores purinérgicos participan en la progresión de la lesión renal por la hipertensión. En efecto, en la hipertensión arterial se altera la microcirculación glomerular; se produce una elevación de las resistencias aferente y eferente, así como de la presión capilar glomerular; el flujo sanguíneo glomerular disminuye, al igual que el coeficiente de ultrafiltración, y en consecuencia se produce una disminución de la filtración glomerular total y por nefrona²¹,²³.

La liberación de ATP en forma continua, como se ha encontrado en la hipertensión arterial, es un estímulo para la proliferación de células musculares lisas que afecta a los vasos renales produciendo hipertrofia e hiperplasia³²,³³; en estas condiciones, se producen infiltración de linfocitos y macrófagos, proliferación de células mesangiales, expresión de miofibroblastos, rarefacción capilar e hipertrofia de la arteriola aferente³⁴,³⁵. Estos cambios son mediados esencialmente por la activación de receptores purinérgicos P2X y AT1 de la angiotensina³⁶,³⁷.

Efecto del bloqueo de los receptores purinérgicos en la microcirculación renal en la hipertensión arterial

Los receptores P2X1 y P2X7 estimulan la liberación de sustancias vasoactivas y citocinas proinflamatorias, por lo se les han atribuido efectos adversos sobre la microcirculación renal³⁸,³⁹. El receptor P2X7 es el más activo en cuanto a liberación de citocinas (interleucina [IL] 1β, IL-18, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] y proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MPC 1) que pueden estimular vías de señalización asociadas con vasoconstricción¹⁸,³⁹-⁴¹. Los receptores P2X7 se encuentran sobreexpresados en el músculo liso de los vasos intrarrenales de las ratas hipertensas²¹; en cambio, el receptor P2X1 se encuentra tanto en las células endoteliales como en el músculo liso vascular⁴². Por consiguiente, bloquear la vasoconstricción con antagonistas de los receptores purinérgicos tiene efectos favorables en la microcirculación renal en caso de hipertensión. En el modelo de hipertensión dependiente de la angiotensina II, cuando se administró en forma aguda PPADS (pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'-disulfonic acid), un bloqueador específico de los receptores P2X y P2Y de ATP, disminuyeron las resistencias aferente y eferente, y aumentaron el flujo plasmático glomerular, el coeficiente de ultrafiltración y la filtración glomerular a valores similares a los controles (Fig. 1)³⁶. Graciano et al.³⁵ administraron al mismo tiempo la angiotensina II y el antagonista PPADS (14 días), y se evitó el desarrollo de las lesiones inducidas por la angiotensina II, como son la infiltración tubulointersticial y la hipertrofia de la arteriola aferente, sin que se modificaran la hipertensión arterial ni las concentraciones de angiotensina II.

Figura 1 Hemodinámica renal en ratas que recibieron 14 días de infusión de angiotensina II (Ang II), así como PPADS (un antagonista específico de los receptores P2X y P2Y de ATP) en forma aguda. Los grupos que recibieron PPADS tuvieron una disminución de las resistencias aferente y eferente, lo que permitió un aumento del flujo sanguíneo renal. Como consecuencia, la filtración glomerular por nefrona aumentó a valores similares a los normales. Estos resultados demuestran claramente que en la hipertensión inducida por Ang II, la vasoconstricción provocada por la Ang II puede ser revertida con un antagonista específico de ATP, lo que sugiere una importante contribución de los receptores de ATP. 

Receptores purinérgicos e inflamación

El ATP intracelular se libera a través de canales de la membrana celular llamados panexinas y conexinas, lo que permite un aumento en la concentración del nucleótido en el espacio intersticial⁴³-⁴⁵, donde funciona como una señal quimiotáctica, ya que las células inflamatorias poseen receptores P2X y P2Y⁴⁶. Por ello, el ATP constituye uno de los promotores más importantes de la inflamación, que se asocian a isquemia e hipoxia, así como a producción de radicales libres de oxígeno y procesos de necrosis y apoptosis⁴⁷,⁴⁸.

Durante la resolución de un proceso inflamatorio, la concentración local de ATP generalmente se reduce por acción de ectoenzimas como la apirasa, la ATPasa, la fosfatasa alcalina, las ectonucleotidasas, etc., que metabolizan el ATP a ADP y a adenosina⁴⁹,⁵⁰. Sin embargo, en la hipertensión arterial experimental se ha encontrado que la ectoadenosina desaminasa disminuye, lo que permite el aumento de la adenosina intersticial⁵¹, y esto es importante porque se puede producir una pérdida del balance de los receptores vasodilatadores y vasoconstrictores mediado por la adenosina, ya que sus receptores tienen efectos vasoactivos. Cabe señalar que las células inflamatorias tienen la capacidad de producir una liberación inespecífica de ATP ante estímulos nocivos, que estimulan la liberación de citocinas y de factores quimiotácticos⁴⁹,⁵⁰. Al respecto, la elevación intersticial de ATP modifica la expresión y la distribución de receptores purinérgicos. Por otra parte, la liberación constante de nucleótidos intrarrenales, así como la reacción inflamatoria, permiten el ensamble del inflamasoma NLRP3⁵⁰-⁵³, que es un paso esencial para el inicio de una reacción proliferativa y el desarrollo de fibrosis cuando la hipertensión es sostenida.

La activación de los receptores P2X7 se ha relacionado con el ensamble del inflamasoma NLRP3. Sin embargo, el mecanismo implicado en el acoplamiento por los receptores P2X solo se conoce parcialmente. A este respecto, el ATP extracelular induce la fosforilación de paxilina, que facilita la interacción del complejo P2X7-paxilina-NLRP3⁴⁵. Esta proteína modula la ubiquitinación y activa el inflamasoma NLRP3 ante elevaciones del ATP, así como la secreción de IL-1β y caspasa-1 en macrófagos y células dendríticas⁵⁴-⁵⁶. Por otra parte, el ATP también participa en la reparación tisular por su capacidad de atraer fagocitos y células dendríticas⁵⁷.

Es relevante mencionar que los inmunosupresores como el micofenolato de mofetilo, los antiinflamatorios no esteroideos (polisulfato de pentosano) y las manipulaciones genéticas se han asociado a una reducción de la inflamación tubulointersticial y del daño renal⁵⁸. Esto se debe a que el tratamiento reduce la acumulación renal de macrófagos que producen factor nuclear kappa B y citocinas inflamatorias (IL-1β, TNF-α) que participan en el ensamble del inflamosoma NLRP3⁵⁹. El tratamiento con inmunosupresores puede prevenir la elevación de la presión arterial; por ejemplo, la infusión de angiotensina II durante 14 días, seguida por una dieta alta en sal durante 5 semanas, produce hipertensión arterial grave asociada con una considerable vasoconstricción renal⁶⁰. Sin embargo, cuando además de la angiotensina II se administra micofenolato de mofetilo al mismo tiempo, la hipertensión que se desarrolla con la dieta alta en sodio es limítrofe y en la hemodinámica glomerular solo se observa una elevación moderada de las resistencias renales; el flujo sanguíneo y la filtración glomerular por nefrona se mantienen en valores cercanos a lo normal, y estos cambios se asociaron a una disminución significativa del infiltrado intersticial⁶⁰.

El desarrollo de hipertensión arterial, sensibilidad a la sal y receptores purinérgicos se puede simplificar de la siguiente manera. Ante una hiperactividad del sistema nervioso simpático, una excesiva estimulación del sistema renina-angiotensina o bien una susceptibilidad genética, ciertas situaciones de estrés pueden producir una elevación transitoria de la presión arterial⁸,⁹,⁶¹,⁶². Cuando esta elevación sobrepasa los límites de la autorregulación renal, puede inducir un aumento en la concentración de ATP del líquido intersticial renal, ocasionando una lesión intersticial leve. La transmisión de la presión arterial elevada a los capilares peritubulares lesiona sus paredes, permitiendo la salida de plasma y de leucocitos al túbulo-intersticio; los leucocitos promueven la inflamación local y aumentan la gravedad de la lesión microvascular y tubulointersticial⁶³,⁶⁴. Estas alteraciones producen isquemia focal, liberación de citocinas, regulación al alta de moléculas de adhesión y rarefacción capilar, prolongando la respuesta inflamatoria⁸,⁹. Bajo estas condiciones, los efectos de la angiotensina II, la elevación del ATP y la inflamación tubulointersticial son factores críticos para la progresión de la lesión renal²¹,³⁴; estos factores, a su vez, aumentan la sensibilidad de los mecanismos renales que regulan la presión arterial y la excreción de sal y agua, con lo que se desarrolla retención de sodio (Fig. 2)⁶⁵.

Figura 2 Mecanismo para explicar el efecto de la infusión de angiotensina II (Ang II) durante 14 días y la vasoconstricción inducida por los receptores P2X1 y P2X7. La infusión de Ang II produce vasoconstricción e hipertensión sistémica, así como aumento del ATP en el líquido intersticial renal. Las células musculares de las arteriolas poseen receptores P2X1 y P2X7, que al activarse aumentan las resistencias aferente (RA) y eferente (RE). La contracción de las células mesangiales produce una disminución del coeficiente de ultrafiltración (Kf). Esto conduce a una caída en la filtración glomerular (FG) por nefrona. De forma concomitante, las células inflamatorias del intersticio tubular producen una mayor elevación de ATP y una sobreexpresión de los receptores P2X en las arteriolas y en las células inflamatorias. Colectivamente, estos cambios inducen la producción de citocinas y factores de crecimiento y quimiotácticos; sustancias que exacerban la infiltración por células inflamatorias e intensifican la vasoconstricción renal. La isquemia renal induce estrés oxidativo, con aumento de la producción local de adenosina (ADO), de Ang II (SRA) y del tono simpático (SNS), con disminución del óxido nítrico (NO), y estas alteraciones modifican la excreción de sodio esperable ante la elevación de la presión arterial. FSR: flujo sanguíneo renal. 

A medida que la presión arterial aumenta, la perfusión glomerular mejora, ya que disminuyen la hipoxia y la isquemia tubular, con lo que la oxigenación y la perfusión del riñón regresan a valores cercanos a lo normal²⁶. Al mismo tiempo, la elevación del flujo sanguíneo renal estimula la producción de óxido nítrico, con lo que se incrementa la excreción de sodio²⁷; la presión arterial permanece elevada como resultado de las alteraciones tubulointersticiales mencionadas, pero se requiere de esta elevación para mantener una excreción normal de sodio⁶⁵. Entonces se desarrolla hipertensión sensible a la sal y se restablece la homeostasis, pero a expensas de la hipertensión²⁶,²⁷. Por consiguiente, la lesión tubulointersticial sin lesión glomerular es una condición frecuente en etapas tempranas de la hipertensión. La resistencia vascular, que aumenta inicialmente en respuesta a la hipertensión, produce hipertrofia de la arteriola aferente. A pesar de estos cambios adaptativos, después de cierto tiempo se desarrollan hiperperfusión e hipertensión glomerular, así como daño a los capilares glomerulares, con la subsecuente disminución en la excreción de sodio⁶³,⁶⁵,⁶⁶.

Conclusión

Para que se desarrolle hipertensión arterial se requiere una combinación particular de factores renales, tales como aumento de ATP extracelular y concentraciones elevadas de angiotensina II intersticial, aumento en el estrés por flujo y activación de los receptores P2X, con infiltración de células inflamatorias en el intersticio renal que producen interleucinas y factores de crecimiento. La alteración de varios mecanismos fisiopatológicos induce la vasoconstricción renal que se observa en la hipertensión arterial; la hipoxia, el estrés oxidativo y la inflamación son parte de estos mecanismos fisiopatológicos que inducen sensibilidad a la sal y progresión de la lesión renal que puede llevar a insuficiencia renal terminal.