Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad en el mundo y se prevé que causen más de 23.3 millones de muertes hasta el año 2030¹. Según la Organización Mundial de la Salud, dichas alteraciones produjeron el 32% de todas las muertes en mujeres y el 27% en hombres en 2004². Si bien la mortalidad relacionada con la enfermedad coronaria es mayor en hombres, en las últimas décadas se ha observado un incremento desproporcionado de mortalidad en las mujeres^3,4. En España, la enfermedad coronaria también es más frecuente en los hombres, aunque en el síndrome coronario agudo (SCA) se han descrito notorias diferencias de género en cuanto a la fisiopatología, clínica, pronóstico y tratamiento^5,6.

La combinación de tratamiento antitrombótico (incluido la doble antiagregación) e intervencionismo coronario percutáneo (ICP) es el tratamiento regular en el SCA y reduce de manera significativa el riesgo de mortalidad y los eventos cardiovasculares adversos mayores (ECAM), a expensas de un mayor riesgo de sangrado^7,8. En este sentido, los nuevos y más potentes inhibidores de P2Y12 ticagrelor y prasugrel han demostrado una eficacia mayor que el clopidogrel en cuanto a prevención de eventos isquémicos^9,10, similar en ambos sexos^11,12. Sin embargo, se ha descrito un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con el ticagrelor y el prasugrel en comparación con el clopidogrel^9,10. Por otra parte, el sexo femenino supone un factor de riesgo independiente de sangrado en pacientes con SCA^3,12-14.

La evidencia en la práctica clínica sobre las diferencias existentes en función del sexo en el tratamiento antitrombótico que reciben los pacientes con SCA tratados con stent es escasa. El objetivo de este estudio es analizar las diferencias secundarias al sexo en el tratamiento con doble antiagregación plaquetaria (DAPT) y sus implicaciones pronósticas en cuanto a ECAM y sangrado.

Pacientes y métodos

Resultados

Se trató a un total de 283 pacientes con diagnóstico de SCA mediante ICP e implante de stent, 75 (26.5%) mujeres y 208 (73.5%) hombres. La edad media fue de 70.9 ± 13.4 y 66.5 ± 13.2 años, respectivamente. Las mujeres presentaron mayor prevalencia de hipertensión arterial (75.3 vs. 65.3%, p = 0.03) y menor de tabaquismo (26.2 vs. 45.7%, p = 0.007), sin diferencias significativas en cuanto al índice de masa corporal o prevalencia de dislipemia, diabetes, enfermedad renal crónica, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular previo.

Un 44% de mujeres se presentó como SCA con elevación del segmento ST frente a un 52.4% de los hombres (p = 0.21). Las mujeres mostraban un mayor riesgo de sangrado según la escala CRUSADE (37.92 vs. 29.14, p = 0.01), sin diferencias significativas en cuanto al riesgo isquémico medido por las escalas GRACE y TIMI en los pacientes presentados como SCA sin elevación del segmento ST (Tabla 1).

No se observaron diferencias respecto de la ICP primaria en pacientes con SCA con elevación de ST (93.5% mujeres vs. 92.6% hombres). El acceso radial fue el más utilizado en ambos sexos (89.2 y 89.9%). La prevalencia de enfermedad multivaso fue alta en ambos sexos (63.5 y 68.8%, p = 0.61). Se usaron inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en mayor medida en hombres (16.2 vs. 32.3%, p = 0.01) y stents farmacoactivos en mujeres (88.9 vs. 75.5%, p = 0.04).

En cuanto a la selección de la DAPT, se identificó una menor prescripción al ingreso del ticagrelor en mujeres (32.8 vs. 48.5%, p = 0.02); el clopidogrel fue el fármaco preferido como antiplaquetario inhibidor de receptor de P2Y12 en el sexo femenino (60 vs. 42.6%, p = 0.01). En los hombres, por el contrario, el ticagrelor fue el fármaco inicial preferido. Al alta se prescribió clopidogrel en el 52% de las mujeres y en el 39.9% de los hombres (p = 0.07), así como ticagrelor en el 42.6% de mujeres y en el 50.9% de los hombres (p = 0.23). No hubo diferencias significativas en términos de la prescripción de prasugrel, que fue el fármaco utilizado con menor frecuencia. Se observó un cambio de antiagregante en el 15.9 y 21.6% de las mujeres y hombres, respectivamente (p = 0.31) (Tabla 2). En concreto, el cambio de clopidogrel a ticagrelor representó un 58.5% y el de ticagrelor a clopidogrel un 41.5%, sin diferencias en cuanto a sexos. Interrumpieron de forma prematura la DAPT un 10% de las mujeres y un 19.6% de los varones (p = 0.07). La revascularización fue completa en el 66.2% de las mujeres y en el 67.1% de los hombres, sin diferencias significativas.

No se registraron diferencias significativas en relación con el evento combinado de muerte cardiovascular, IAM no letal, necesidad de revascularización de la lesión causal y la trombosis definitiva del stent tras un año de seguimiento (5.3% en mujeres y 10.6% en hombres, p = 0.39). Las mujeres tuvieron una menor mortalidad total y cardiovascular no significativa (Fig. 1), con similares tasas de infarto de miocardio (5.3% en mujeres y 6.7% en hombres, p = 0.84) y trombosis del stent (2.5% en mujeres y 2% en hombres, p = 0.84). Asimismo, se observó una tendencia mayor no significativa de eventos cerebrovasculares y hemorrágicos en las mujeres. De manera específica, las mujeres presentaron tras un año de seguimiento un 23.3% de sangrado por todas las causas frente al 17.4% en hombres (p = 0.27); la incidencia de sangrado fue mayor un 8 y 5.2%, respectivamente (p = 0.40). La curva de Kaplan-Meier para sangrado por todas las causas (Fig. 2) muestra una mayor incidencia en el sexo femenino, no significativa (prueba log-rank = 0.27). Al analizar los distintos tipos de sangrado de acuerdo con su origen, no hubo diferencias estadísticamente significativas en función del sexo (Tabla 3).

Figura 1 Incidencia acumulada de eventos hemorrágicos en hombres y mujeres tras un año de seguimiento. 

Figura 2 Incidencia acumulada de mortalidad por todas las causas en hombres y mujeres tras un año de seguimiento. 

Discusión

Los principales hallazgos de este estudio de pacientes consecutivos con SCA tratados con stent son los siguientes:

Múltiples estudios previos han demostrado diferencias según el género en los pacientes con SCA. Por ejemplo, de manera característica las mujeres son 6 a 10 años mayores y poseen un perfil de riesgo mayor con más prevalencia de HTA, dislipemia y diabetes, aunque con menor tasa de tabaquismo^5,14. En este estudio, las mujeres eran más añosas y presentaban cifras más elevas de tensión arterial, sin diferencias en el resto de comorbilidades. Por otra parte, el dolor torácico es el síntoma más común en ambos sexos, si bien las mujeres pueden presentar una clínica de SCA más atípica³ y solicitar asistencia médica con mayor retraso¹⁶. Las mujeres representaban un porcentaje pequeño en esta cohorte: sólo ingresó una mujer por SCA tratada con stent por cada cuatro varones. En España, según datos del registro RECALCAR, en el año 2013 hubo una menor tasa de ingresos por SCA en mujeres para todas las edades, lo que representa una mayor tasa hospitalaria de mortalidad y complicaciones hemorrágicas¹⁷. En cuanto a la mortalidad relacionada con SCA, distintos estudios han descrito un mayor riesgo en las mujeres con respecto a los hombres^17-19. Las diferencias basales previamente descritas de mayor edad y comorbilidades, junto con un retraso en el tiempo de solicitud de asistencia sanitaria, podrían explicar este mayor riesgo isquémico reflejado en un incremento de mortalidad. Asimismo, se ha descrito que las mujeres tienen más a menudo mecanismos etiopatogénicos no ateroescleróticos en el SCA, como angina microvascular, disfunción endotelial y disección coronaria espontánea¹⁵. En consonancia con los datos de este estudio, las mujeres con SCA sufren por lo general infarto agudo de miocardio sin elevación de ST o angina inestable con mayor frecuencia, en comparación con los hombres, y es menos habitual su presentación en forma de infarto agudo de miocardio con elevación de ST¹⁵. De igual modo, en los últimos años se ha señalado que las mujeres reciben con menos frecuencia un tratamiento intervencionista^5,6,17. En este estudio, si bien sólo se incluyó a pacientes con SCA tratados con stent, destaca la elevada tasa de ICP primaria en ambos sexos por igual (93.5% mujeres vs. 92.6% hombres). También se distingue el acceso radial como el más utilizado, sin diferencias entre ambos sexos, de acuerdo con las recomendaciones actuales. Por último, en esta cohorte se usaron stents farmacoactivos en mayor medida en mujeres (88.9 vs. 75.5%), tal vez debido al menor diámetro de sus arterias coronarias en comparación con los varones.

Por otra parte, no se han demostrado diferencias acordes con el sexo en la respuesta al tratamiento farmacológico del SCA. Según las guías de práctica clínica^7,8, el tratamiento antiplaquetario en pacientes con SCA tratados con stent consiste en la combinación de ácido acetilsalicílico y un segundo antiagregante inhibidor de P2Y12, ticagrelor (90 mg/12 h) o prasugrel (10 mg/24 h). El clopidogrel (75 mg/24 h) se recomienda en caso de contraindicación para ticagrelor o prasugrel, incluidos los pacientes con antecedente de sangrado intracraneal o cuando el riesgo hemorrágico del paciente es elevado (indicación de anticoagulación, etc.).

En este sentido, los estudios más recientes con respecto a la doble antiagregación han demostrado una eficacia similar en mujeres y hombres, si bien las mujeres presentan en especial un mayor riesgo hemorrágico¹². En cuanto al clopidogrel, un metaanálisis ha demostrado que reduce en grado significativo el riesgo de infarto de miocardio por igual en ambos sexos en comparación con la monoterapia con ácido acetilsalicílico, a expensas de incrementar el riesgo hemorrágico (en ambos sexos)²⁰. El estudio PLATO¹⁰ evidenció una reducción de la mortalidad en pacientes con SCA tratados con ticagrelor en comparación con aquéllos tratados con clopidogrel, sin diferencias significativas entre mujeres y hombres. El estudio TRITON-TIMI 38⁹ para prasugrel fue el único en demostrar una mayor reducción absoluta (2.4 vs. 1.6%) y relativa (21 vs. 12%) del riesgo de ECAM en hombres con respecto a mujeres en comparación con el clopidogrel. En cualquier caso, las guías vigentes especifican que no existe una evidencia suficiente para diferenciar en función del sexo los distintos tipos y pautas de tratamiento, y que el ticagrelor y el prasugrel, junto con el ácido acetilsalicílico, es la doble antiagregación de primera elección tanto en hombres como en mujeres^7,8,21. Sin embargo, no sólo se ha descrito un tratamiento invasivo menos frecuente en las mujeres, sino también un infratratamiento farmacológico²². En este estudio, de manera estadísticamente significativa, el clopidogrel fue el antiagregante inicial preferido en las mujeres junto con el ácido acetilsalicílico, mientras que el fármaco de primera elección en la admisión en varones fue el ticagrelor. Al alta, aunque las diferencias fueron menos evidentes y el ticagrelor era el fármaco de elección en ambos sexos, persistió un mayor uso del clopidogrel en las mujeres. Es creciente la evidencia al respecto, con otro estudio reciente que obtuvo resultados similares: el clopidogrel se prescribe en mayor medida en mujeres que en hombres²³. Asimismo, en esta cohorte hubo un mayor uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en hombres (16.2 vs. 32.3%), también un indicador del tratamiento antitrombótico más radical realizado en los varones.

Es probable que la explicación fundamental para estos datos sea el hecho de que las mujeres posee un mayor riesgo hemorrágico, tal y como se ha descrito de manera consistente en las publicaciones médicas^{3,6,15,17,23,24}. En un reciente estudio prospectivo de 1.214 pacientes sometidos a cateterismo en un hospital terciario español²⁵ no se hallaron diferencias significativas en función del sexo en el tratamiento y pronóstico de dichos pacientes. Sin embargo, es destacable que un menor porcentaje de mujeres se trató con los nuevos antiagregantes más potentes, diferencia que según los autores del estudio podría explicarse por presentar un mayor riesgo hemorrágico. En el estudio de los autores, las mujeres mostraban un mayor riesgo de sangrado de acuerdo con la escala CRUSADE, sin diferencias significativas en cuanto al riesgo isquémico medido con las escalas GRACE y TIMI. El análisis del registro CRUSADE ya reveló una mayor tasa de sangrado mayor intrahospitalario en mujeres, en particular relacionado con el acceso vascular¹⁶. En fecha reciente, varios trabajos prospectivos observacionales en pacientes con SCA tratados con stent han señalado un mayor riesgo hemorrágico en las mujeres, sin demostrar mayor tasa de episodios isquémicos^23,24. A su vez, otro estudio descriptivo recién publicado basado en una amplia cohorte de pacientes contemporáneos de EE.UU. sometidos a ICP reconoció una mayor incidencia de mortalidad intrahospitalaria y sangrado mayor²⁶. Sin embargo, los grandes protocolos clínicos (TRITON-TIMI 38⁹, PLATO¹⁰, CHAMPION PHOENIX²⁰) no han evidenciado que exista una relación significativa entre el tratamiento antiagregante y el sexo femenino en cuanto al riesgo hemorrágico. De igual manera, según resultados recientes del estudio DAPT²⁷, mujeres y hombres tienen un riesgo tardío (más allá del primer año) isquémico y hemorrágico similar tras ICP con stent. Estas discrepancias entre los análisis de subgrupos de los estudios clínicos y los estudios observacionales de vida real podrían deberse a la reducida representación de las mujeres en los protocolos clínicos, además de un posible exceso de dosificación de antiagregantes en la práctica real al no ajustarse al peso y función renal de las mujeres^12,15. En cualquier caso, en esta cohorte no se identificaron diferencias significativas de pronóstico en función del sexo tras un año de seguimiento. Se observó una tendencia de mayor incidencia de ECAM totales en los hombres, fundamentalmente a expensas de una mayor mortalidad cardiovascular y por todas las casusas. Asimismo, se reconoció una tendencia mayor no significativa de eventos hemorrágicos en las mujeres (sangrado mayor y menor). La curva de Kaplan-Meier para sangrado total muestra una mayor incidencia en el sexo femenino no significativa. Tampoco hubo diferencias significativas en términos del sexo tras analizar los distintos tipos de sangrado según su origen.

Este trabajo tiene ciertas limitaciones. Primero, se trata de un estudio observacional y unicéntrico, por lo que se dificulta la extrapolación de los resultados y puede estar sujeto a diferentes tipos de sesgos. Segundo, el tamaño de la muestra quizás supuso una limitación para obtener resultados con significación estadística al carecer de la potencia suficiente para detectar diferencias en los eventos adversos, sobre todo en la trombosis del stent.

Conclusiones

En este estudio de pacientes consecutivos con diagnóstico de SCA tratados con stent, las mujeres representan un porcentaje pequeño. Asimismo, existen diferencias de acuerdo con el sexo en cuanto a la prescripción de los más potentes antiagregantes inhibidores de P2Y12 y se observó una mayor prescripción de clopidogrel en las mujeres y de ticagrelor en los hombres. No hubo diferencias de pronóstico según el sexo tras un año de seguimiento, si bien las mujeres presentaron una menor incidencia de mortalidad y mayor de sangrado no significativo por todas las causas.