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Introducción
Desde hace algunas décadas se sabe que el sistema endocrino y el sistema inmune interactúan de una manera precisa y organizada (Kleynhans et al., 2017). Esta comunicación es posible, porque los órganos endocrinos expresan a los receptores de las citocinas y las células del sistema inmunitario cuentan con receptores para hormonas (Maruyama, 2022). Durante la infección, las citocinas producidas por las células inmunes alteran directa o indirectamente la respuesta endocrina y desarrollan una retroalimentación entre estos dos sistemas (Csaba, 2014).
Se ha relacionado a varias hormonas con la respuesta inmune innata, adaptativa y humoral, al actuar como efectoras o como intermediarias. Entre ellas a las del eje hipotalámico-pituitario, como la adrenocorticotropina (ACTH), la somatotropina y su hormona liberadora; también las tiroideas como la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3); las gonadales como la testosterona y los estrógenos; del tracto gastrointestinal como el polipéptido gástrico inhibitorio y la Ghrelina; pancreáticas como el péptido-C, la insulina y el glucagón; las hormonas derivadas del tejido adiposo como la adiponectina, la leptina, la lipocalina-2 y la resistina (Webber, Ronacher, Conradie & Kleynhans, 2022). Sin embargo, las que están más asociadas con el sistema inmune son las hormonas adrenales, como los glucocorticoides (GC), los mineralocorticoides y los andrógenos (Cain & Cidlowski, 2017).
El cortisol es un conocido modulador inmunitario, de hecho, los GC sintéticos se han utilizado clínicamente para controlar las afecciones inflamatorias, como el asma y recientemente los casos graves de COVID-19 (Lite, Ahmed, Juliet & Freddy, 2021). El cortisol se produce a partir del colesterol y se convierte en pregnenolona, precursor de los esteroides a nivel de la corteza suprarrenal (corticoesteroides). La señalización de los GC es a través de los receptores de los glucocorticoides (GR) y de los mineralocorticoides (MR), que se expresan de forma ubicua en la mayoría de las células del cuerpo humano (Suzuki et al., 1998).
Por otro lado, dentro de las hormonas adrenales se encuentra la dehidroepiandrosterona (DHEA), que también se produce a partir del colesterol, con predominio en la zona reticularis de las glándulas suprarrenales tras la estimulación con la ACTH, y en las gónadas tras la estimulación con las hormonas luteinizante y estimulante del folículo (Verthelyi & Klinman, 2000). Los receptores de la DHEA incluyen a los de los andrógenos (AR), a los estrógenos (ER), al alfa activado por el proliferador de los peroxisomas (PPARa), al del pregnano X y a los receptores de los neurotransmisores, como el del N-metil-D-aspartato (Lu, Mo, Hu, Garippa & Simon, 2003; Webber et al., 2022).
El objetivo de esta revisión es presentar lo que se conoce en la actualidad de los mecanismos y actividades de los corticoesteroides ante la respuesta inmune innata y adaptativa en las enfermedades infecciosas, con mayor énfasis en la tuberculosis.
Eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal: hormonas corticoesteroideas
La función primaria del eje hipotálamo pituitaria adrenal (HPA), es la liberación de los GC para promover las respuestas fisiológicas que contrarresten las condiciones estresantes y se restablezca el proceso homeostático. La recuperación de la homeostasis es dirigida por los sistemas nervioso, endocrino e inmune. Por décadas, se les consideró como componentes independientes que ejercían sus funciones de manera individual. Sin embargo, se ha descrito que los tres sistemas interactúan a través del HPA en respuesta al estrés y a través de múltiples interacciones de los tejidos, las células, los receptores y las moléculas efectoras (D’Attilio et al., 2018).
Las enfermedades con infección y/o inflamación crónica, afectan la homeostasis y alteran el circuito neuroendocrino, lo que provoca la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y del eje HPA. Cuando el hipotálamo es estimulado por sustancias endógenas generadas durante el estrés (citocinas y/o neuropéptidos), secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del núcleo paraventricular (PVN), que actúa en la glándula pituitaria anterior o adenohipófisis para estimular la síntesis de la ACTH, (Guillemin & Rosenberg, 1955; Saffran & Schally, 1955) el principal regulador del eje HPA (Rivier & Vale, 1983). Después, la ACTH actúa sobre la corteza suprarrenal, su principal órgano diana y provoca la secreción de los corticoesteroides a través de una circulación sistémica; principalmente de los GC de la zona fasciculata y los andrógenos de la zona reticularis.Además, laACTH regula a la aldosterona, un mineralocorticoide secretado de la zona glomerulosa (Figura 1). La actividad del eje HPA también es regulada por un ritmo circadiano típico y por un patrón ultradiano de liberación pulsátil de los GC, con intervalos de 1-2 horas, incluso en condiciones no estresantes (Gjerstad, Lightman & Spiga, 2018). Los patrones de liberación de la CRH aumentan en las primeras horas de la mañana, provocando la amplitud y la frecuencia de secreción tanto de la ACTH, como de los GC a la sangre (Stojiljkovic, Cupic, Macesic, Ivanovic & Kolar, 2022). La diferencia es que, durante la noche, la estimulación endógena de estas hormonas es influenciada por factores como la edad, el sexo y el índice de masa corporal (Veldhuis et al., 2011). No obstante, cualquier evento física y psicológicamente estresante superpuesto al ritmo circadiano y ultradiano, produce una alta liberación de GC. Estos últimos, al ser los efectores hormonales finales del eje HPA, su acción es primordial en el metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. Además, con un amplio efecto en el cuerpo en lo reproductivo, antiinflamatorio, cognoscitivo e inmunosupresor (Venneri et al., 2018). Cabe destacar, que los GC al modular a los centros reguladores extra-hipotalámicos, al hipotálamo y a la glándula pituitaria, originan un sistema cerrado de retroalimentación negativa, que suprime la actividad del eje HPA, restaura sus condiciones basales y, al mismo tiempo, limita los efectos catabólicos e inmunosupresores de estas hormonas (Pahl et al., 2021).
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Figura 1 Interacciones fisiológicas inmuno-suprarrenales y activación del eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal en condiciones de estrés que implican infección / inflamación. En situaciones de inflamación y/o infección, ocurre alteración de la homeostasis (1) lo que lleva a la liberación de mediadores endógenos que actúan sobre el hipotálamo (2), el cual libera CRH que estimula directamente la glándula pituitaria promoviendo la secreción de ACTH (3). La ACTH, después, estimula la secreción de la aldosterona, el cortisol y la DHEA/ DHEA-S de las zonas glomerulosa, fasciculata y reticularis respectivamente (4). El cortisol genera un efecto de retroalimentación negativa sobre la síntesis de corticoesteroides, al inhibir la secreción de la CRH y la ACTH del hipotálamo y la pituitaria anterior respectivamente (5). El sistema inmunológico mantiene una estrecha relación fisiológica dentro de la corteza suprarrenal (recuadro inferior izquierdo). En círculos púrpuras, se muestran los siguientes efectos del sistema inmune sobre las células adrenales: modulación de la síntesis de corticoesteroides por citocinas; las flechas verdes y rojas indican incremento y disminución de la síntesis de esteroides respectivamente (1), detección y eliminación de patógenos (2), fagocitosis de células dañadas (3) y síntesis de la DHEA por contacto directo de los linfocitos T con las células adrenales (4). Las células adrenales tienen un efecto inmunosupresor mediado por el cortisol sobre las células inmunes (círculo naranja, 1), además secretan per se citocinas proinflamatorias que activan a los macrófagos y/o linfocitos T (círculo naranja, 2). HPA, Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal; CRH, Hormona liberadora de la corticotropina; ACTH, Adrenocorticotropina; MǾ, Macrófago; DC, Célula dendrítica; T, Linfocito T CD4+ o CD8+.
Por otra parte, los corticoesteroides, la DHEA y su metabolito sulfatado DHEA-S, son sintetizados en la corteza suprarrenal a nivel de la zona reticularis y al igual que el cortisol, derivan del colesterol. Además, se generan de novo en ovarios y testículos. También, en el tejido cerebral se sintetiza la DHEA por un proceso de neuroesteroidogénesis, principalmente a partir de las neuronas de la corteza, los astrocitos y los oligodendrocitos; gracias a la expresión de las enzimas esteroidogénicas (Conley et al., 2012). Se considera que la DHEA y DHEA-S son los esteroides más abundantes en el ser humano (Rege et al., 2018), aunque suelen tener baja actividad androgénica, por lo que deben metabolizarse a compuestos más potentes (androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona) para ejercer sus efectos (Handelsman, Cooper & Heather, 2022). Al ser la ACTH la principal reguladora de andrógenos en la corteza suprarrenal, la secreción y la concentración de la DHEA y la androstenediona están sujetas a una regulación circadiana en relación con las concentraciones de la ACTH y los GC. Las hormonas esteroideas modulan diversos procesos biológicos, que incluyen los del sistema inmunológico, para redistribuir, potenciar o suprimir células de la respuesta inmune (Hamilton, Iob, Ajnakina, Kirkbride & Steptoe, 2023).
Comunicación inmunoendocrina en la glándula suprarrenal y en el eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal
En condiciones fisiológicas, las células inmunes, incluidos los macrófagos, las dendríticas (DC), los mastocitos y los linfocitos, cumplen importantes funciones a nivel de la corteza suprarrenal: modulación de la síntesis de corticoesteroides, reconocimiento y eliminación de los patógenos y la fagocitosis de células dañadas (Bethin, Vogt & Muglia, 2000; Helmy et al., 2006; Wolkersdorfer et al., 1999). Las citocinas del sistema inmunológico cumplen un rol fundamental en esta comunicación inmuno-suprarrenal y, dado que, fisiológicamente, tienen bajas concentraciones plasmáticas, estas proteínas no ejercen un efecto sobre las células adrenales. Por lo tanto, las citocinas se producen dentro de la corteza adrenal y sus dos principales fuentes son las propias células suprarrenales y las células inmunes que ahí residen (Hume, Loutit & Gordon, 1984). Los macrófagos secretan una variedad de citocinas, como las interleucinas (IL-1 e IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), lo que permite (Gonzalez-Hernandez et al., 1994) estimular a las células adrenales cercanas (Path, Bornstein, Ehrhart & Scherbaum,1997). En lo que se refiere a IL-1β e IL-6 promueven la síntesis de cortisol y la DHEA (Bethin et al., 2000; Weber, Michl, Auernhammer & Engelhardt,1997; Wei et al., 2020). El TNF-α presenta efectos inhibitorios en la síntesis de corticoesteroides (Jaattela et al., 1991) a nivel de la glándula suprarrenal. Sin embargo, sus efectos pueden ser duales; en las células adrenales fetales disminuye la producción de cortisol a través de la supresión de las enzimas del citocromo P450 (CYP11A1, CYP11B2, CYP17 y CYP21A2) (Jaattela, Ilvesmaki, Voutilainen, Stenman & Saksela, 1991), y, en cambio, puede dar lugar a la síntesis de andrógenos (Jaattela, Carpen, Stenman & Saksela,1990). Asimismo, se ha reportado que las células adrenales (17-α hidroxilasa positivas) producen TNF-α y expresan determinantes antigénicos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) tipo II, de manera que, pueden interactuar directamente con los linfocitos T CD4+ y CD8+. Esta interacción, conlleva a una alta producción de la DHEA cuando se encuentran en co-cultivo (Wolkersdorfer et al., 1999) (Figura 1). Además, al considerar que el TNF-α es un potente inductor de MHC-II (Guo et al., 2020) y, dado que las células adrenales de la zona reticularis expresan determinantes antigénicos de este complejo (Khoury, Greenspan & Greenspan,1987), es plausible, y un tanto controversial, que estas células regulen su propia expresión de MHC-II y, por lo tanto, modular la respuesta inmune local (Kanczkowski et al., 2013). Aunque los mecanismos moleculares de cómo las citocinas median la función de las células adrenales no están completamente esclarecidos, estos hallazgos remarcan la estrecha comunicación entre los sistemas inmune y endocrino sobre la glándula suprarrenal, y dejan claro cómo es que ambos pueden interactuar y regularse a diferentes niveles del eje HPA.
Además, el sistema inmune se comunica con el nervioso central, principalmente, a través de las citocinas. En situaciones de estrés que implique la activación de los procesos inmunológicos (p. ej., cáncer, infección y/o inflamación), se secretan citocinas proinflamatorias, incluido el TNF-α y las IL-1 e IL-6, que tienen la capacidad de estimular la producción y secreción de la ACTH (Bodera, Stankiewicz & Kocik, 2014). Las citocinas y los GC son clave en la regulación del eje HPA, se ha estudiado su actividad y capacidad secretora tras esta estimulación y, el efecto neto es el incremento plasmático de la ACTH y los GC. Por ejemplo, la IL-6 incrementa los niveles plasmáticos de la ACTH y la corticosterona, entre 4 y 24 horas después de su inyección en ratas (Harbuz, Stephanou, Sarlis & Lightman, 1992). A pesar de sus efectos estimulantes, se considera que la IL- 6 tiene una menor potencia sobre la actividad del eje HPA. No obstante, esta y otras citocinas actúan en sinergia y modulan la actividad de esta red, al aumentar los niveles de la ACTH y la corticosterona en los roedores (Gadek, Tadeusz, Rachwalska, Spyrka & Bugajski, 2012).
En los ensayos clínicos también se ha estudiado el impacto de las citocinas sobre la actividad del eje HPA. Las IL-1α/β tienen la capacidad de modular su actividad al incrementar los niveles plasmáticos de la ACTH o del cortisol cuando son administradas de manera exógena en las ratas (Harbuz et al., 1992). Se observó el mismo efecto con la IL-6, que induce valores máximos de la ACTH y el cortisol a los 90 y 120 minutos respectivamente, por lo que retorna a sus valores basales entre 4-6 horas (Tsigos et al., 1997). También se elevan estos mediadores endocrinos en el plasma por acción del TNF-α (Nolten et al., 1993). Por otra parte, como se ha demostrado en los estudios del comportamiento en humanos, el IFN -α tiene efectos diferenciales con respecto al ritmo circadiano, al disminuir las concentraciones de la ACTH y el cortisol en las actividades matutinas y aumentarlas en los periodos vespertinos (Raison et al., 2010).
Receptores hormonales en las células de la respuesta inmune
Las hormonas esteroideas son reconocidas principalmente por su participación en los procesos del metabolismo, de cognición y de respuesta al estrés. Aunque también se tiene un especial interés en su función sobre el sistema inmunológico (Shimba et al., 2018) . Como se ha mencionado, las células inmunes cuentan con receptores que responden a la acción de estas hormonas. Es el caso de los GR (Li et al., 2021), que actúan como un factor de transcripción activado por un ligando y están expresados en muchos tejidos (Sevilla et al., 2021). Al referirnos en específico a las células inmunes, se han identificado receptores hormonales en los mielocitos, los monocitos, los macrófagos, los granulocitos, las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), el natural killer (NK), las DC y los linfocitos B y T (Busada et al., 2021; Meers, Bohnenberger, Reichardt, Luhder & Reichardt, 2018; Li et al., 2021). La evidencia indica que el GR está implicado en la severidad de diversos estados patológicos, con una menor expresión en los linfocitos B, T reguladores (Treg) y en NK tanto en condiciones de sepsis como de un shock séptico (Li et al., 2021). Además, la insuficiencia de los corticoesteroides se presenta en enfermedades críticas, principalmente por síndrome de dificultad respiratoria aguda, por sepsis o por insuficiencia renal (Marik et al., 2008). El papel del GR en la inmunidad se ha asociado, en parte, a su capacidad de inducir el gen GILZ (cremallera de leucina inducida por los GC) que inhibe las vías de señalización del NF -κB y de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPK) en las células inmunes, lo que conduce a un estado antiinflamatorio al limitar el crecimiento, la activación y la diferenciación celular (Bereshchenko, Migliorati, Bruscoli & Riccardi, 2019). Recién se ha determinado a GILZ como un regulador funcional de los neutrófilos. En un modelo de ratón GILZ-knockout se identificó que los neutrófilos presentaban mejor habilidad para eliminar una infección por Candida albicans . Esto a un aumento en la fagocitosis y una mayor activación de las vías de señalización involucradas en el estallido respiratorio, como MAPK, que originan la expresión de algunas isoformas de la NADPH oxidasa como NOX2 y p47phox (Ricci et al., 2019). Aunado a esto, en un modelo murino de peritonitis se observó un aumento de GILZ tras la administración de la dexametasona (DEX), un GC sintético el cuál inhibe la migración de los neutrófilos hacia el sitio inflamado (Ricci et al., 2017). Por lo tanto, la actividad inmune de los neutrófilos disminuiría con la activación del GR y la inducción de GILZ. Aunado a lo anterior, se demostró que la activación del gen también influye en la captura, el procesamiento y la presentación de los antígenos por parte de las DC (Vetillard & Schlecht-Louf, 2018). Los estudios de expresión génica en este tipo celular han mostrado que la ausencia de GILZ favorece la regulación positiva de los genes estimulados por el IFN-β, lo que destaca la capacidad de GILZ para reprimir la respuesta del IFN tipo I; clave en el control de las infecciones virales y los procesos cancerígenos (Yang et al., 2019).
Además, la activación del GR afecta el conteo de distintas poblaciones celulares. Existe un aumento dosis- dependiente en el conteo de los neutrófilos en el plasma tras la administración de DEX. En contraste, los monocitos, los linfocitos, los basófilos y los eosinófilos disminuyen en las 4 horas posteriores a la administración de los GC; el resultado es un incremento de rebote después de 24 horas (Barden et al., 2018). Resultados similares se presentan en los modelos de pez cebra, donde se inhibe la migración de los neutrófilos hacia un sitio de lesión tras el tratamiento con beclometasona (BEC), otro GC sintético, esto debido a que la expresión de los genes que codifican a los quimioatrayentes específicos, como la IL-8 y CXCL18b, es atenuada por la BEC. Genes que codifican para CCL2 y CXCL11aa, quimiocinas necesarias para el reclutamiento de los macrófagos no se alteran (Xie et al., 2019). Estos datos indican que la activación del GR inhibe la migración de los neutrófilos hacia el sitio dañado permitiendo que se concentren en el torrente sanguíneo. Por consiguiente, varios estudios han demostrado que los GC pueden inducir la eosinopenia tanto en humanos como en macacos, aunque esto no se observa en los ratones. Este fenómeno está mediado por el receptor de la quimiocina CXCR4 tras la administración de la metilprednisolona (GC sintético) y de la prednisona (corticoesteroide sintético), de manera que se promueve la migración de los eosinófilos a la médula ósea, bajando su conteo sanguíneo (Hong et al., 2020). Además, se sugiere que, fuera de la circulación, las células son llevadas a apoptosis, pues existe una sobreexpresión de las proteínas proapoptóticas (Khoury et al., 2018).
BEC no está implicada en la migración de los macrófagos, pero sí en su diferenciación, concretamente al inhibir el fenotipo M1 (proinflamatorio). En un análisis transcriptómico del pez cebra se observó una disminución en los genes asociados a M1 (como el TNF-1 y las IL-1β e IL-6) tras la administración de BEC (Xie et al., 2019). Acorde con esto, Meers y colaboradores, utilizaron un modelo de colitis infecciosa en los ratones con deleción del GR específica en células mieloides (GRLysM), y reportaron una alta expresión de las IL-1β e IL-6. Además, también se ven afectados los genes característicos del fenotipo M2 (antiinflamatorio), con una disminución en los receptores scavenger CD163 y CD206, así como en la citocina antiinflamatoria IL-10 (Meers et al., 2018). El GR no sólo está implicado en la inmunidad innata, también participa en la respuesta adaptativa. En modelos murinos se ha mostrado un aumento de las células Treg en el timo tras el tratamiento con GC, y esto se relaciona con el aumento de las citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGFβ (Ugor et al., 2018). Los estudios han demostrado que los linfocitos B también expresan al GR y que su activación lleva directamente a la apoptosis, pues incrementa BCL2L11 (mediador de la muerte celular que interactúa con Bcl-2), y actúa como un factor proapoptótico en este tipo celular (Sakurai et al., 2019; Courties et al., 2019).
Además del GR, también se ha estudiado el papel del MR en la respuesta inmune; este pertenece a la familia de receptores de los esteroides y se comportan como factor de transcripción dependiente del ligando, al igual que el GR (Griesler, Schuelke, Uhlig, Gadasheva & Grossmann, 2022). Se ha descrito que la inhibición del MR puede modular la inflamación al favorecer al fenotipo M2 en los macrófagos, ya que durante un tratamiento con finerenona (antagonista de MR) se da una disminución cercana al 50% de los marcadores del fenotipo M1 en los macrófagos, respecto a los específicos para M2 que aumentan su expresión (Barrera-Chimal et al., 2018). En contraste, al estimular el MR se presentan respuestas de la inmunidad adaptativa que promueven el proceso proinflamatorio, además se ha determinado que este receptor participa en la activación de las células Th17 (linfocitos T cooperadores proinflamatorios), y en la expresión de la IL-6 (Amador et al., 2014).
Por otro lado, tenemos al AR, que de igual forma regula la transcripción genética al translocar al núcleo, posterior a la interacción con su agonista (Chang, Yeh, Lee & Chang, 2013). Este receptor se ha identificado en células tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa, y su activación se asocia a un papel inmunosupresor (Vom Steeg et al., 2020; Chang et al., 2013) , principalmente inhibiendo la respuesta quimiotáctica hacia un sitio de daño o infección. Esto se comprobó en un modelo de inflamación pulmonar, donde los ratones castrados (es decir, que no expresan moléculas androgénicas) contaban con mayor cantidad de eosinófilos en el fluido de lavado broncoalveolar (BALF) en comparación con aquellos ratones a los que se les administró dihidrotestosterona (DHT), ligando natural del AR. Se presenta así, la función del receptor para suprimir la inflamación generada en el pulmón (Becerra, Strickland, Keselman & Heller, 2018). En otros estudios se ha reportado también un incremento de neutrófilos monocitos, eosinófilos y linfocitos T CD8+, en ratones infectados con influenza AH1N1 que cuentan con gonadectomía, esto tras la administración de testosterona (Vom Steeg et al., 2020). Adicionalmente, el AR es capaz de activarse en ILC2. Blanquart y colaboradores utilizaron ratones transgénicos, en los que la expresión del gen de la luciferasa era inducido por la unión endógena del AR a sus elementos de respuesta. En este estudio, se produjo una fuerte actividad de la luciferasa en las ILC2, y de esta forma demostraron la expresión de un AR endógeno funcionalmente activo por parte de estas células. Además, posterior a la administración de testosterona a los ratones con gonadectomía, se redujo a la mitad la población pulmonar de ILC2 (Blanquart et al., 2022); por lo que el AR también está implicado en la inhibición de este tipo celular. Con énfasis en el desempeño del receptor en la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M2, dentro de un análisis genético en un modelo murino de inflamación pulmonar, se identificó que una reconstitución de DHT en ratones castrados reducía la expresión de Ym1 (rodent-specific chitinase-like Protein, CLP), una proteína relacionada al fenotipo M2 (Becerra-Diaz et al., 2018). Existen reportes que muestran una asociación negativa entre los niveles de testosterona y el factor activador de las células B (BAFF), que está relacionado con en el desarrollo, proliferación, activación y supervivencia de los linfocitos B (Battaglino, Nguyen, Summers & Morse, 2019).
Regulación de la inmunidad innata y adaptativa a través de los GC y los andrógenos
En la circulación sanguínea, los GC son transportados por la globulina de unión a los corticoesteroides (CBG). Una vez que los GC alcanzan sus tejidos diana, se unen al GR, que se dimeriza y transloca al núcleo para unirse a los elementos de respuesta al GR (GRE) en las secuencias promotoras de genes asociados a la respuesta inmune. Como se ha mencionado anteriormente, los GC actúan sobre una variedad de células y su efecto sobre el sistema inmunológico es, principalmente, inmunosupresor y antiinflamatorio. Tanto la inmunidad innata como la adaptativa son reguladas en múltiples niveles por el cortisol; esta hormona modula el tráfico, metabolismo y crecimiento de las células, así como su diferenciación y apoptosis. De igual forma, los GC interfieren también en la adhesión y migración celular inmune. De manera in vitro, se ha demostrado que, a través del GR, se reduce la adhesión endotelial de los linfocitos al inhibir LFA-1 y CD2 (factores implicados en este proceso) (Pipitone et al., 2001). Además, in vivo, previenen la síntesis de una variedad de citocinas proinflamatorias (Quatrini & Ugolini, 2021). NF-κB es un factor de transcripción clave en la respuesta inflamatoria mediada por células inmunes, que promueven la producción de citocinas. Es interesante que el GR activado interactúe directamente con p65 y p50 (subunidades de NF-κB) bloquean su translocación al núcleo y evitan la expresión génica de TNF-α e IL-1 (McKay & Cidlowski, 2000). Los GR son un componente vital para el efecto antiinflamatorio por cortisol. Macrófagos y DC que no lo expresan producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias (Bhattacharyya, Brown, Brewer, Vogt & Muglia, 2007; Li, Munitic, Mittelstadt, Castro & Ashwell, 2015). Los GC también pueden interferir con la maduración y activación de las DC al regular a la baja marcadores de maduración (B-7 y MHC-II), además de disminuir su capacidad de activar linfocitos T CD8+ (Falcon-Beas et al., 2019; Bain et al., 2018). Por otra parte, varios estudios destacan la capacidad de los GC para la respuesta inmune antitumoral (Chen, Jondal & Yakimchuk, 2018). También se ha encontrado que disminuyen la secreción de las IL-12 e IL-18 en monocitos y macrófagos, al reducir, a su vez, la respuesta Th1, clave en el mecanismo antimicrobiano (Ma et al., 2004). A los GC, se les atribuye la capacidad para promover la apoptosis en los linfocitos T (Luchak et al., 2020). Además, el GR puede establecer interacciones proteína-proteína con factores de transcripción asociados a la polarización de los linfocitos Th1. En los estudios in vitro e in vivo, se encontró que su forma activa frena la actividad de T-bet (T-box expresado en las células T ), al interactuar físicamente con este factor de transcripción (Liberman et al., 2007). Contrariamente, otros grupos de trabajo mencionan que los GC favorecen la diferenciación de los linfocitos hacia el fenotipo Th2, aumentan la producción de las citocinas asociadas (IL-4, IL-10 e IL-13) (Hu et al., 2018) y favorecen la activación de las células Treg (Ugor et al., 2018). De esta manera los GC además de reprimir la actividad de las células inmunes son clave en la repuesta a la inflamación, las infecciones y el cáncer.
Al igual que el cortisol, los andrógenos también tienen propiedades inmunoreguladoras. Dentro de la inmunidad innata, por ejemplo, la actividad oxidante de los neutrófilos y los macrófagos en respuesta a la DHEA/DHEA-S y testosterona, son opuestos; ya que esta última disminuye la producción del óxido nítrico (NO) al restringir la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en los macrófagos murinos (Friedl, Brunner, Moeslinger & Spieckermann, 2000), afecta la capacidad bactericida de los neutrófilos por una posible alteración en la actividad mieloperoxidasa de estas células (Scalerandi et al., 2018), lo que conlleva a un mayor riesgo de infección. Otros estudios demuestran que la DHEA-S, pero no la DHEA, favorece la producción de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en los neutrófilos humanos como dosis-dependiente y sin activación de los AR, pero sí de la proteína cinasa C beta (PKC -β); uno de los hallazgos más relevantes fue la identificación de un transportador peptídico de aniones orgánicos, que permite la entrada de la DHEA-S y, cuya expresión resultó ser exclusiva de los neutrófilos (Radford et al., 2010). En cuanto a las células NK, se ha reportado que la DHEA-S potencia su actividad citotóxica, para favorecerlas a través de un mecanismo autocrino mediado por el factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-I), (Solerte et al., 1999).
Los receptores tipo toll (TLR) son claves en la activación de las células fagocíticas. Está descrito que la administración de la DHEA en un modelo murino de sepsis incrementa la expresión de TLR-2 y TLR-4 en macrófagos esplénicos, y reduce la mortalidad de los ratones (Matsuda et al., 2005). Otro tipo de células innatas que puede ser regulado por andrógenos, son las DC. Se ha reportado que la DHEA-S induce la maduración de estas células in vivo e in vitro (Chernykh et al., 2015; Leplina et al., 2009). En cuanto a la inmunidad adaptativa, in vitro, la DHEA promueve la proliferación de timocitos durante las infecciones parasitarias (Filipin et al., 2010) y estimula la respuesta de los linfocitos Th1 a través de la activación de las DC (Leplina et al., 2009). La diferencia es con la testosterona que bloquea la diferenciación de los linfocitos Th1 al disminuir la fosforilación del factor de transcripción STAT-4 (transductor de señal y activador de la transcripción) mediada por IL-12 (Kissick et al., 2014). El andrógeno también provoca la apoptosis de los macrófagos murinos, en un modelo de infección parasitaria, a través de la vía Fas/FasL y de la caspasa-8 (Liu et al., 2005). Las células Treg son de gran importancia en la modulación de la respuesta inmune y la prevención de las enfermedades inflamatorias y, al igual que otro fenotipo de linfocitos, son reguladas por los andrógenos. Estudios realizados in vitro por Walecki et al. (2015) mostraron que la testosterona y la DHEA, a través de los AR, modulan la expresión del factor Forkhead Box P3 (Foxp3), regulador maestro del desarrollo y la función de las células Treg. Lo interesante del estudio es que este efecto esta mediado por metilación en la región codificadora de Foxp3 y por los cambios en la acetilación de la histona 4, indicando un nuevo mecanismo de regulación a través de la modulación epigenética. (Walecki et al., 2015). En cuanto a la acción de los andrógenos sobre los linfocitos B, se conoce que dependen de la concentración, ya que cuando estas células se estimulan con la DHEA a niveles fisiológicos (1x10-6M a 1x10-7M) proliferan significativamente, pero cuando se usan concentraciones más altas (5x10-5 M y 1x10-4 M) la proliferación disminuye (Cao, Yu, Zhao & Ma, 2019).
Tuberculosis
Las infecciones respiratorias son la tercera causa de muerte a nivel mundial, y la primera por enfermedades transmisibles, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Entre estas infecciones bacterianas de tipo respiratorio se destaca la tuberculosis (TB), por causar una alta mortalidad (WHO, 2022).
Durante los últimos 25 años, antes de la aparición del COVID-19, la TB fue la principal causa de muerte entre las enfermedades infecciosas. Se estima que alrededor de 10 millones de personas enferman anualmente por TB, y la aparición de la fármaco resistencia va en aumento, por lo que sigue siendo una emergencia de salud pública global, de hecho, se estima que alrededor de un cuarto de la población mundial se encuentra infectada con Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Acorde a la OMS, el tratamiento estándar para la TB farmacorresistente, ya sea multirresistente (TB-MDR) o resistente a fármacos de segunda línea (TB-XDR), tiene un porcentaje de fallo considerablemente alto, lo que subraya la urgente necesidad de nuevas alternativas terapéuticas. En promedio, el éxito del tratamiento de la TB-MDR es de aproximadamente 56% y el de la TB -XDR es aún más bajo, alrededor del 39%. Estos datos resaltan la gravedad de la situación y la importancia crítica de desarrollar tratamientos más efectivos y accesibles para abordar la TB farmacorresistente, una amenaza continua para la salud global (WHO, 2022). Tan solo en México se reportaron más de 28 mil casos de tuberculosis en el 2022 (Salud, 2023).
Aunque la TB afecta cualquier órgano, la enfermedad pulmonar es la más común, sin embargo, su desarrollo extrapulmonar ocurre mediante la diseminación del bacilo por vía hematógena o linfática a partir de lesiones alveolares (Pezzella, 2019).
La infección primaria ocurre por la inhalación de aerosoles que son liberados por los pacientes con la enfermedad activa al toser, hablar o estornudar (Natarajan, Beena, Devnikar & Mali, 2020). En este sentido, es importante destacar que para que la infección se establezca, los potenciales hospederos deben estar expuestos de manera continua, ya que no todos los bacilos alcanzan el espacio alveolar o bien, son destruidos por la acción tensioactiva del surfactante pulmonar y péptidos antimicrobianos (AMPs) que son producidos por las células del epitelio respiratorio (Cardona, 2018; Rivas-Santiago et al., 2005).
Las principales células que son infectadas por Mtb son los macrófagos alveolares, que secretan quimiocinas y citocinas proinflamatorias tras fagocitar al bacilo. Posteriormente, ocurre el reclutamiento y la activación de otras células inmunes, principalmente los linfocitos. La presentación antigénica de los macrófagos a linfocitos T a través de la MHC promueve la producción de IFN-γ, clave para la activación de los macrófagos infectados y su eliminación de la micobacteria (Gammack, Doering & Kirschner, 2004; Parbhoo, Schurz, Mouton & Sampson, 2022), (Figura 2). Sin embargo, Mtb tiene la habilidad de inhibir la maduración del fagosoma, para evitar la activación del sistema inmune y favorecer la multiplicación del bacilo en el interior de los macrófagos, lo que a su vez permite su diseminación (Suárez et al., 2019). Posterior a ser fagocitada, secreta la proteína de secreción temprana ESAT-6, fundamental en la virulencia del bacilo, ya que evita la unión fagosoma - lisosoma y por lo tanto le permite alcanzar el espacio citoplasmático para dividirse. Se estima que en un promedio de cinco días, los macrófagos alveolares infectados entran en necrosis, por lo que Mtb es liberada al espacio extracelular en donde nuevamente es fagocitada, y se establece el ciclo de división y diseminación (Cardona, 2018).
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Figura 2 Inmunidad innata en pulmón frente a la TB. La primera línea de defensa se compone por la barrera epitelial. Aquí, las células caliciformes secretan moco para evitar la entrada de patógenos, en conjunto con el movimiento ciliar se favorece la eliminación de cuerpos extraños, además, las células ciliadas también secretan factores antimicrobianos como AMPs y lisozima. En las vías inferiores, los alvéolos se encuentran constituidos por neumocitos tipo 1 y tipo 2. Estos últimos producen SP que se unen a LPS, opsonizando a la bacteria, y también secretan AMPs, sPLA2-IIA y quimiocinas para la eliminación de Mtb. En los vasos sanguíneos circundantes se encuentran otras células inmunes, como los monocitos, los neutrófilos y los linfocitos, que son reclutadas al sitio de la infección, principalmente mediadas por TNF-α y las quimiocinas secretadas por los macrófagos alveolares. Estos macrófagos, fagocitan a Mtb y la procesan por medio del fagolisosoma para llevar a cabo la presentación antigénica a linfocitos T CD8+ y T CD4+ a través del MHC I y II respectivamente, y el receptor de células T; e inicia la respuesta inmune adaptativa. Además, secretan citocinas como IL-12 e IL-18, que activan a T CD4+ para su expansión clonal y la producción de IFN-γ. Este actúa en los macrófagos y promueve la producción de AMPs, ROS y NOS que, dentro del fagolisosoma, favorecen la eliminación de Mtb. T CD8+ también producen IFN-γ, y además liberan granulisina y granzimas que llevan al macrófago infectado a la apoptosis. AMPs, péptidos antimicrobianos; SP, proteína surfactante; Mtb, Mycobacterium tuberculosis; sPLA2-IIA, fosfolipasa A2; TNF-α, factor de la necrosis tumoral alfa; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; IL, interleucina; ROS, especies reactivas de oxígeno; NOS, especies reactivas de nitrógeno; IFN-γ, interferón gamma.
A la contención en granulomas, se le denomina estado de latencia, o bien de eliminación del bacilo, que depende de la activación de los macrófagos promovida por los linfocitos T mediante la liberación de IFN- γ y TNF-α (Natarajan et al., 2020). Se ha sugerido que existe un bajo transporte de oxígeno dentro de los granulomas tuberculosos, lo que a su vez tiene efectos negativos sobre la activación de las células inmunes, y Mtb es capaz de adaptarse y persistir en ambientes hipóxicos (Pezzella, 2019). Una vez establecida la infección, el tiempo de aparición de los síntomas es variable, en sólo días o hasta décadas después. Los síntomas clásicos de la TB pulmonar incluyen fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga crónica y tos persistente. Lo inespecífico de los síntomas dificulta su diagnóstico y por lo tanto, el inicio del tratamiento, lo que a su vez se asocia con el desarrollo de una enfermedad severa (Suárez et al., 2019).
Efectos del cortisol y de la DHEA para regular la inmunidad celular innata y la adaptativa en la tuberculosis: posibles usos terapéuticos
En varios estudios, se ha reportado el impacto de los niveles del cortisol y de la DHEA durante la TB. En este sentido, se ha observado que pacientes con la enfermedad tienen un aumento en el cortisol, una marcada disminución de la DHEA y una elevada respuesta inflamatoria (incrementos de IL-6, IL-1β e IFN-γ) al compararlos con controles sanos (Tsegaye et al., 2022; Santucci et al., 2011). Además, los individuos con TB tienen un índice de cortisol/DHEA más alto, que se incrementa con respecto a la gravedad de la enfermedad pulmonar (Bozza et al., 2007; Fernandez et al., 2020; Bozza et al., 2009). Sin embargo, en diversos estudios se observa que, después del tratamiento farmacológico contra la TB durante seis meses, los niveles de la DHEA se incrementan, y los del cortisol disminuyen significativamente (Tsegaye et al., 2022; Diaz et al., 2017; Bongiovanni et al., 2012). Esta regulación hormonal post-tratamiento se relaciona con los pacientes que se curan de la infección micobacteriana (Kleynhans et al., 2017). En cuanto a los modelos in vivo, el aumento en los niveles de la corticosterona, promueven el crecimiento de Mycobacterium avium en los ratones susceptibles al patógeno, efecto que se ve contrarrestado con el tratamiento de un antagonista del GR (RU486), (Brown et al., 1993). En modelos de pez cebra, se vio que la administración de los GC aumenta la carga bacteriana y promueve la diseminación de Mycobacterium marinum al afectar la capacidad fagocítica de los macrófagos (Xie, Meijer & Schaaf, 2021). En cambio, se ha reportado una mejoría en la supervivencia, un menor grado de afectación pulmonar y una disminución de la carga bacilar en los ratones infectados con Mtb al administrarles la DHEA (Hernandez-Pando et al., 1998). En otro trabajo, se vio que un análogo sintético de la DHEA (16α-epiandrosterona) atenúa la síntesis de la corticosterona y redujo la expresión de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (11-βHSD1), una enzima que regula la activación intracelular de los GC; además, este análogo también disminuye la neumonía y reduce la carga bacteriana en los ratones infectados con Mtb (Lopez-Torres et al., 2021). Los estudios in vitro han mostrado que las hormonas esteroideas tienen efectos diferenciales sobre las células de la inmunidad innata. Por ejemplo, el cortisol disminuye la capacidad fagocítica de los macrófagos contra Mtb, a diferencia de la DHEA que la fagocitosis disminuye su crecimiento intracelular y aumenta el número de autofagosomas formados (Bongiovanni et al., 2015), (Figura 3). En cuanto a las DC, al ser infectadas con Mtb y estimuladas con cortisol, disminuyen su expresión de MHC-I y MHC-II, importantes para la presentación antigénica. En cambio, el estímulo con la DHEA incrementa estos marcadores y los niveles de IL-12. Además, el andrógeno mejora la proliferación de las células T específicas del antígeno y la producción de IFN-γ. Por lo tanto, se trata de un regulador clave en la presentación antigénica y de la inducción de las citocinas asociadas a la respuesta Th1 (Angerami et al., 2013). Las células T CD4+ son imprescindibles para la eliminación de los bacilos, a través de la producción de un perfil de las citocinas que permiten la activación de los macrófagos. En este sentido, se ha estudiado el efecto de Mtb, la DHEA y su metabolito biológicamente activo 7-oxo-DHEA (7-OD) en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes con VIH/TB. El resultado de las investigaciones es que, la infección con Mtb promueve un fenotipo regulador en estas células (CD4+ CD25+ FOXP3+), y las estimuladas con la DHEA y 7-OD se diferencian de Th1 (T-bet+) con una mayor producción de IFN-γ y TNF-α, además 7-OD reduce los niveles de las células reguladoras. En cambio, los estímulos con cortisol disminuyen la de las PBMCs cuando son estimuladas con los antígenos micobacterianos, lo que se ve reflejado en un decremento de IFN-γ (Mahuad et al., 2004).
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Figura 3 Alteraciones del índice cortisol/DHEA y su efecto sobre la respuesta inmune durante la infección pulmonar. Durante el curso de las infecciones pulmonares, los pacientes tienen un índice de cortisol/DHEA elevado (parte izquierda) lo que se ha relacionado con una mayor carga microbiana y más cuadros de inflamación pulmonar; lo que favorece la aparición de una respuesta inmune deficiente asociada con la progresión de la enfermedad. En cambio, los pacientes con un índice disminuido presentan un menor grado de inflamación y menor carga microbiana (parte derecha). En este estado, la respuesta inmune es efectiva tanto para la eliminación del patógeno, como para iniciar la respuesta inmune adaptativa.
Aunque los mecanismos, de cómo la DHEA regula la infección de Mtb en las células inmunes innatas, no están completamente dilucidados, se sabe que esta hormona atenúa la infección a través de la inducción de las vías autofágicas y la producción de AMPs como HBD-2 y LL-37, visto en estudios con macrófagos y células epiteliales pulmonares (Marin-Luevano et al., 2021). Incluso, un estudio reciente propone que la DHEA interfiere en la síntesis del ácido micólico, componente de la pared micobacteriana, al bloquear la actividad de la 2-trans-enoil-ACP reductasa (InhA). Por lo que este andrógeno tendría un efecto directo sobre la biosíntesis de la pared celular de Mtb. De hecho, también se ha reportado un efecto bactericida de la DHEA sobre Mtb como dosis-dependiente (Hernandez-Bustamante et al., 2022), (Figura 4).
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Figura 4 Potenciales Interacciones inmunoendocrinas durante la infección por Mycobacterium tuberculosis basadas en la evidencia in vitro, ex vivo e in vivo. Los GC afectan la adhesión de los linfocitos al regular LFA-I, en cambio DHEA, favorece el aumento de los niveles de ICAM-I en las células endoteliales. Asimismo, este andrógeno posee un efecto bactericida sobre Mtb y promueve la secreción de los AMPs en los neumocitos T2; en los macrófagos alveolares y los MDMs, provoca una mayor secreción de citocinas proinflamatorias y de los AMPs, además de un aumento en la fagocitosis y el número de autofagosomas. En las DC favorece su maduración e incrementa las moléculas más importantes para la presentación antigénica. En los neutrófilos eleva la producción de las ROS y del G-CSF, y permite el reclutamiento de más neutrófilos, asimismo, para limitar el exceso de inflamación por estas células, la DHEA disminuye su quimiotaxis. En la inmunidad adaptativa ayuda en la diferenciación a un perfil Th1 y se intensifican las citocinas asociadas, lo que potencia la inmunidad innata y en las células T CD8+ se eleva su actividad citotóxica. Finalmente, los GC antagonizan a la mayoría de los efectos de la DHEA para la aparición de un perfil hacia Treg y Th2 indeseable durante la infección temprana. Mtb, Mycobacterium tuberculosis; DC, células dendríticas; MǾ, Macrófagos; MDMs, macrófagos derivados de monocitos; Th1/2, Linfocitos T cooperadores; Treg, célula T reguladora; IL, Interleucina; GC glucocorticoide, AMPs, péptidos antimicrobianos; HBD-2, β defensina humana tipo 2; TLR, receptor tipo Toll; ROS, especies reactivas de oxígeno; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; LFA-I, antígeno de función leucocitaria I; ICAM-I, molécula de adhesión intercelular I.
Conclusiones
Es esencial investigar nuevas fronteras de estudio para comprender mejor el papel de las hormonas en la progresión y tratamiento de las enfermedades. Un aspecto relevante es examinar cómo es que las hormonas adrenales interactúan con otros sistemas endocrinos, como el reproductivo o el de respuesta al estrés (hipotálamo-pituitaria), durante el curso de la enfermedad. Estudiar estas interacciones ofrecería una valiosa información sobre cómo las fluctuaciones naturales en las hormonas derivan en la propensión a las infecciones y en la eficacia de los tratamientos.
Otro aspecto prometedor es identificar los biomarcadores específicos de las hormonas adrenales en los pacientes con enfermedades infecciosas. Esto ayudaría a la precisión de las pruebas de diagnóstico y a la identificación de subgrupos de pacientes que se beneficiarían con tratamientos personalizados para regular las respuestas hormonales.
La investigación sobre la influencia de los esteroides adrenales en la modulación de la inmunidad innata proporciona una base sólida para explorar nuevos campos de estudio. Al abordar estos aspectos, la comprensión se completaría al conocer cómo los corticoesteroides afectan a enfermedades como la tuberculosis y otras infecciones, lo que en última instancia mejoraría las estrategias en el tratamiento de la enfermedad con técnicas más eficaces.
