Desarrollo

La redefinición del dolor neuropático como «dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial», el cual fue sugerido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) y del Grupo de Interés Especial sobre Dolor Neuropático (NeuPSIG) en 2008, se encuentra ampliamente aceptado¹⁶.

Existen en la piel nociceptores polimodales (responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos) y nociceptores silentes (aquéllos que se activan sólo cuando hay un proceso inflamatorio)¹⁶. En los tejidos profundos sólo hay nociceptores silentes. Los nociceptores están asociados con axones mielínicos delgados Aδ (~4 μ de diámetro, de conducción ~15 m/s) y fundamentalmente con axones amielínicos (< 2 m/s de conducción mucho más lenta) que transmiten la señal nociceptiva hacia el sistema nervioso central (SNC)¹⁷.

A la entrada del asta posterior de la médula, las aferencias nociceptivas hacen sinapsis con neuronas nociceptivas específicas que proyectan sus axones por la vía espinotalámica contralateral al cerebro. Existen también en el asta posterior (láminas II y V de Rexed), neuronas de proyección de la vía espinotalámica en las que convergen aferencias nociceptivas así como de sensaciones táctiles y térmicas inocuas. Estas neuronas se han denominado WDR (Wide Dynamic Range o de rango dinámico amplio) y serían las responsables de síntomas como el dolor evocado por un estímulo normalmente no doloroso, también conocido como alodinia¹⁸.

Las proyecciones desde la vía espinotalámica hacen sinapsis en núcleos talámicos desde donde proyectan sus referencias hacia la corteza, que procesaría el dolor en el área sensitiva secundaria en la porción posterior de la ínsula. Paralelamente la aferencia nociceptiva se proyecta a la corteza del cíngulo anterior y corteza prefrontal¹⁹.

Tratar el dolor en estos pacientes es imprescindible. Éste representa un verdadero desafío tanto diagnóstico como terapéutico. La dificultad diagnóstica se origina principalmente en la presentación del cuadro clínico. Sin duda que un diagnóstico preciso permitirá la elección de estrategias adecuadas y resultará en un mayor porcentaje de éxito al tratamiento²⁰-²⁵.

Maier y colaboradores⁷ evaluaron a 1,236 pacientes con un diagnóstico clínico de DN mediante pruebas sensoriales cuantitativas (QST), de acuerdo con el protocolo de DFNS (Red Alemana de Investigación sobre Dolor Neuropático). Utilizaron estímulos nociceptivos térmicos y mecánicos, así como no estimuladores nociceptivos.

El sistema nociceptivo está adaptado para activarse con señales que son capaces de generar daño hístico. Por este motivo, los umbrales de activación de la vía nociceptiva fueron bajos. En el aspecto mecánico el roce de la piel, las temperaturas de 39 ^oC o más, o temperaturas de 20 ^oC o menos son capaces de generar potenciales de acción en aferentes nociceptivos para explorar el espectro de anormalidades sensoriales.

El no reconocer esta diferencia de temperatura es la que genera una serie de dificultades en el diagnóstico en pacientes con síndromes dolorosos neuropáticos²⁰-²⁶.

Bases fisiopatológicas para el tratamiento. El estrés oxidativo es un factor determinante en la patogénesis del DN, por lo que es prioritario el control de la hiperglucemia. La fuerte asociación entre la hiperglucemia, desarrollo y severidad del DN se demuestra en su prevalencia en los pacientes con un control glucémico insuficiente. La meta para el control glucémico recomendada debe ser, generalmente, menos de 7% de HbA1c, aunque se debe individualizar de acuerdo al perfil clínico del paciente. Hasta 30% de los pacientes con DM1 desarrollan neuropatías diabéticas y DN¹⁴.

Tratamiento del dolor neuropático¹⁴

Antidepresivos tricíclicos (ADT). Se recomiendan amitriptilina e imipramina. La primera se indica como dosis de inicio a partir de los 10 mg. La prescripción en dosis nocturnas es debido a que puede ocasionar somnolencia. Los fármacos tricíclicos se han utilizado desde hace más de 30 años en el tratamiento del dolor neuropático del diabético. Su mecanismo de acción es la sinapsis neuronal a nivel de las vías descendentes del SNC y su modo de acción es la inhibición de la absorción de noradrenalina y serotonina, además de su acción como bloqueante de los receptores N-metil-aspartato, que actúa como mediador de la hiperalgesia y la alodinia. Su dosis media suele ser de 10 mg, es el fármaco de elección entre los ADT. Presenta frecuentes efectos adversos secundarios de tipo colinérgico, sobre todo en pacientes mayores de 60 años. Está contraindicada en casos de glaucoma, hiperplasia prostática o arritmias cardíacas. Se debe tener presente su efecto de hiperorexia en los pacientes con obesidad y/o síndromes plurimetabólicos.

Estas recomendaciones se sustentan en que la mayoría de los estudios de clase 1 y 2 se han realizado con la amitriptilina, es un tratamiento de larga duración y de menos costo que la imipramina. Estas indicaciones están avaladas por estudios de Cochrane y otros metaanálisis. De acuerdo con el Grupo Operativo Europeo (European Task Force), dedicado al tratamiento del DN para este grupo de fármacos, es recomendado como tratamiento de primera línea, nivel de evidencia A (NE A), recomendación I¹⁴,¹⁵.

Inhibidores de la absorción de recaptación de serotonina y noradrenalina¹⁶-²². La eficacia de la duloxetina se ha avalado por múltiples estudios aleatorizados que demuestran que las dosis de 60 a 120 mg responden mejor a las algias agudas que en las de carácter penetrante, urente e intenso, con bajo abandono del tratamiento debido a la buena tolerancia (20%).

Se recomienda su empleo a dosis iniciales de 30 mg (NE A, recomendación I).

Fármacos anticonvulsivantes²³-²⁶

Carbamazepina. Los efectos tóxicos limitan su uso. No se recomienda como tratamiento de primera línea. (NE B, recomendación III).

Fenitoína (difenilhidantoína). Es una opción para el dolor neuropático en el servicio de urgencias, dosis intravenosa de 15 mg/kg. Se debe considerar efectos adversos. (NE C, recomendación IIb).

Gabapentina. Dosis: 900-3,600 mg/día (oral). Es una elección cuando los ADT no son tolerados. Actúa sobre los receptores GABA de las fibras nerviosas a nivel central. No se recomienda como tratamiento de primera línea debido a evidencia limitada. (NE B, recomendación III)²⁸.

Pregabalina. Se trata de un análogo de la gabapentina que actúa sobre los receptores GABA a nivel del sistema nervioso central. Produce bloqueo de los canales iónicos. Una dosis inicial de 150-600 mg/día, repartida en dos veces, logra una reducción del dolor de hasta 50%. Aparece mejoría desde la primera a la quinta semana de tratamiento. Los efectos adversos son somnolencia, edemas, mareos y náuseas. Se recomienda como fármaco de primera línea. Tiene concedida la autorización para el tratamiento del dolor en EUA y la Unión Europea. (NE A, recomendación I)²⁷.

Antiarrítmicos. Lidocaína. Anestésico local, de escasa tolerancia y duración limitada respecto a la mexiletina. La dosis de 675 mg/día es de acción rápida.

No se recomienda como tratamiento de primera línea. (NE C, recomendación II)²⁸.

Analgésicos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) rara vez son útiles en el tratamiento y no se recomienda su empleo. (NE C, recomendación III)⁹.

Tramadol. Es un opioide sintético. Actúa sobre los receptores opioides, así como sobre los monoaminérgicos. Las dosis recomendadas son de 50 a 400 mg/día (oral). No se recomienda como tratamiento de primera línea; puede combinarse con otros fármacos (antidepresivos o anticonvulsivantes) como fármaco de segunda línea en situaciones clínicas de rescate. (NE B, recomendación Ia: como tratamiento de segunda línea ante sólo necesidad de terapia de rescate temporal)⁹.

El tramadol, además de su actividad como agonista opioide débil, inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. En la revisión sistemática del grupo NeuPSIG se halla evidencia de calidad moderada sobre su eficacia en el tratamiento del DN, pero debido a su menor tolerabilidad y seguridad se da una recomendación débil para su uso como segunda línea de tratamiento²⁶-²⁹.

Oxicodona. La dosis usada habitualmente es de 10 a 60 mg/día. El potencial de dependencia de este opioide sintético de acción prolongada limita su uso en esta enfermedad. Sólo se debería emplear como tratamiento de rescate en situaciones extremas de dolor y teniendo presente todas las consecuencias de dependencia y las complicaciones del fármaco. (NE B, recomendación IIa)²⁷-²⁹.

En cuanto a los opioides mayores (morfina y oxicodona) son de los que más estudios se disponen. El NeuPSIG, con un grado de recomendación débil, les otorga lugar como tercera línea de tratamiento, principalmente debido a sus problemas de seguridad²⁷-²⁹. Sin embargo, la Guía NICE recomienda no utilizar la morfina fuera del ámbito especializado y en su actualización bibliográfica de 2017 no encuentra evidencia suficiente para propiciar una actualización de sus recomendaciones²²-²⁵.

En la Tabla 1 se resumen las dosis de fármacos a utilizar, las dosis iniciales y máximas recomendadas. Se debe considerar indicaciones, contraindicaciones, tolerancia y compatibilidad con el resto de fármacos²⁶-³². Estos fármacos fueron aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y la Food and Drugs Agency (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes diabéticos. Por otra parte, no existe evidencia de que la asociación entre la pregabalina y la duloxetina (grado A) sea superior al ajuste de la dosis individual. La gabapentina puede ser útil de inicio. Se debe tener en cuenta las comorbilidades e interacciones medicamentosas (grado B). Los antidepresivos tricíclicos (no aprobados por FDA) pueden ser efectivos con más efectos secundarios (grado B). Los opioides no se recomiendan como primera línea por sus efectos secundarios y su riesgo de adicción (grado D)³²,³³.

Se concluye que el paciente diabético insulinodependiente, en sentido general, presenta dolor neuropático de intensidad variable, que afecta su calidad de vida y que requiere tratamiento especializado.