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Contaminación atmosférica
La contaminación del aire sigue siendo un problema de alcance mundial, aunque en los países europeos y en Japón la tendencia de la emisión de contaminantes atmosféricos ha ido a la baja a partir de fines del siglo XX; sin embargo, en los países de Asia oriental y meridional y de América Latina las emisiones han aumentado. Entre los contaminantes atmosféricos que deterioran la salud y la calidad de vida de los organismos se enlistan: dióxido de azufre (SO2), óxidos de nitrógeno (NOx), amoníaco (NH3), compuestos orgánicos volátiles (VOC), ozono (O3) y el material particulado de 10 µm (PM10) y de 2.5 µm de diámetro (PM2.5)1. Aunque la degradación de la calidad del aire ocurre principalmente en las zonas urbanas e industriales, muchos contaminantes se transportan por grandes distancias, por lo que, el peligro de exposición a compuestos químicos presentes en el aire se extiende a muchos habitantes. Con el paso del tiempo tanto el declive de grandes áreas de bosques por la tala indiscriminada, como la presencia de contaminantes en el aire ha causado el deterioro de los ecosistemas y han contribuido a un aumento en la morbilidad y la mortalidad por enfermedades respiratorias, cardiovasculares y neurológicas entre otras2,3.
Los metales como contaminantes atmosféricos
Los metales están ampliamente distribuidos en la corteza terrestre, así como en las reservas de petróleo y de gas. Son utilizados en la industria y forman parte de los combustibles fósiles, su presencia representa un grave problema ambiental. Al ser emitidos a la atmósfera, se acumulan progresivamente en el suelo y en los cuerpos de agua. Algunos metales participan en funciones metabólicas indispensables para la vida, pero al exceder determinadas concentraciones pueden ser tóxicos y producir efectos dañinos en la salud4,5. También al emitirse a la atmósfera estos se mantienen en el aire como vapores o partículas, incluso pueden estar adosados a las PM10 y PM2.5 y junto con estas partículas se mantienen suspendidos en el aire y son acarreados por el viento a largas distancias6. El daño provocado al organismo por metales no solo depende de la toxicidad per se, sino también por factores como la vía de exposición, la cantidad del metal, el tiempo en que se mantuvo la exposición y el estado de salud del individuo, entre otros. En cuanto a la vía de exposición, una de las más importantes es la inhalada ya que por esta es posible que toda la población sea susceptible de tener contacto con cualquier sustancia tóxica suspendida en el aire7. Los metales tienen características físicas y químicas que les permiten llegar a los alvéolos pulmonares y de ahí ir al torrente circulatorio para distribuirse a todos los órganos8,9.
El problema de la contaminación ambiental ocurre principalmente en las urbes con alta densidad poblacional; en México, para dar seguimiento a la calidad del aire existen programas gubernamentales que cuentan con estaciones de monitoreo atmosférico en algunas ciudades para registrar el comportamiento de contaminantes criterio como NO2, SO2, monóxido de carbono (CO), O3, PM10 y PM2.5. Entre los sitios más poblados de México figuran dos poblaciones con gran actividad industrial: la Zona Metropolitana del Valle de México (ZMVM) y la ciudad de Monterrey, Nuevo León. Además de los contaminantes criterio, en el aire de la ZMVM se han identificado y cuantificado metales como platino (Pt), vanadio (V), cromo (Cr), níquel (Ni), cobre (Cu), plata (Ag) antimonio (Sb), plomo (Pb), cobalto (Co), mercurio (Hg), manganeso (Mn), arsénico (As) y cadmio (Cd)10-13; mientras en la ciudad de Monterrey, Nuevo León, se han identificado Cr, Ni, Cu, Pb, Co, Mn, Cd, potasio (K), magnesio (Mg) y calcio (Ca)14,15.
Metales
En la tabla periódica los metales se clasifican como alcalinos, alcalino-térreos, lantánidos, actínidos, metales de transición y otros metales o metales del bloque P.
Metales de transición
En las categorías de los metales de transición y de otros metales, se encuentran muchos de los elementos metálicos tóxicos de relevancia ambiental documentada. Los metales de transición tienen un orbital d parcialmente lleno de electrones, eso hace que tomen los electrones faltantes de otra capa y, a su vez, esta capa toma electrones de otra capa, y así continuamente, de tal manera que presentan diversos estados de oxidación. En general los metales de transición presentan características muy útiles para la industria: son buenos conductores eléctricos y térmicos; son sólidos (excepto el Hg), duros, pero también maleables, resisten la corrosión, tienen altos puntos de ebullición y de fusión, y pueden formar aleaciones16,17. De los metales de este grupo que se han reportado como contaminantes atmosféricos en México están: Pt, V, Cr, Ni, Cu, Co, Hg, Mn y Cd (figura 1).
Metales del grupo P
Se conocen por este nombre porque sus electrones de valencia se localizan en el orbital p, aunque también suelen llamarlos metaloides. A diferencia de los metales de transición, los metales de la categoría de otros metales o metales del bloque P tienen propiedades intermedias entre metales, no metales y gases nobles: son blandos, tienen puntos de fusión y de ebullición más bajos, son semiconductores y buenos catalizadores. Un elemento perteneciente a este grupo es el Pb, el cual es reconocido por su alta toxicidad18-20.
Metales pesados
Algunos de los metales mencionados en los párrafos anteriores también se clasifican como metales pesados, es el caso del Cr, Ni, Cu, Pb, Co, Hg, Mn y Cd. Tienen un peso atómico que va de 63.55 (Cu) a 200.59 (Hg) y son de alta densidad, mayor a 4 g/cm3. Algunos metales pesados, como el Cu y el Mn, participan en reacciones enzimáticas vitales, como las llevadas a cabo en la eritropoyesis, las actividades mitocondriales, la producción de hormonas esteroides, etc., por ello son considerados esenciales en los humanos; sin embargo, si la concentración de estos excede los valores recomendados, inducen efectos tóxicos. Otros metales pesados no participan en funciones metabólicas y son extremadamente tóxicos en bajas concentraciones, como el Pb, el Hg y Cd; además de que no pueden ser degradados y, por lo tanto, se acumulan en los ecosistemas21-24.
En el presente trabajo se refieren los mecanismos de toxicidad de algunos metales citados como contaminantes atmosféricos en México, para dar una visión general de los efectos ocasionados por estos en los procesos celulares que repercuten de forma negativa en la salud.
Metales reportados como contaminantes atmosféricos en México. Mecanismos de toxicidad
Entre los mecanismos tóxicos de los metales están la producción estrés oxidante, la genotoxicidad, la modificación de la respuesta inmune por activar mediadores proinflamatorios, también alteran la estructura de las proteínas, lo que resulta en la variación de vías de señalización o de actividad enzimática y cambia las funciones celulares. Todos estos fenómenos repercuten en la homeostasis y promueven la muerte celular25-28. En seguida se describen, en forma particular, los mecanismos tóxicos de cada metal.
Cromo
El Cr es utilizado ampliamente en la industria en la fabricación de pinturas, el acabado de metales, la galvanoplastia y el cromado y sus daños a la salud están detalladamente documentados. Sus principales estados de oxidación son el cromo trivalente (CrIII) y el cromo hexavalente (CrVI); este último está clasificado como carcinogénico del grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). Entre sus mecanismos de toxicidad están el estrés oxidante, el daño al ADN y la mutagénesis. El Cr estimula la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno que conducen a la peroxidación lipídica. El daño al ADN incluye rompimientos, modificación de bases y formación de aductos, además de interferir con los mecanismos de reparación. Se ha determinado que el Cr incentiva la expresión de integrina ß-2, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y L-selectina, las cuales favorecen la adhesión de los linfocitos a las células endoteliales, que corresponden a uno de los primeros pasos en la migración celular y desarrollo de inflamación29-31.
Níquel
Debido a la resistencia del Ni a la corrosión, se usa para la fabricación de acero inoxidable, aleaciones y baterías recargables. Está clasificado por la IARC como posible cancerígeno ya que muchos de sus efectos tóxicos dañan la integridad del ADN lo que provoca metilación, aberraciones cromosómicas y micronúcleos. También activa la producción de ROS y ocasiona estrés oxidante. Tiene afinidad por las proteínas, puede unirse a los residuos de cisteína e histidina, entre otros aminoácidos y en consecuencia modificar proteínas como las histonas, las enzimas de reparación del ADN y las proteínas que constituyen vías de señalización que promuevan la proliferación y la inflamación, incluso pueden afectar la vía de la cinasa p38 y de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) asociada a la barrera hematotesticular32,33.
Cobre
El Cu es un elemento metálico esencial ya que participa como cofactor de enzimas que regulan actividades homeostáticas; sin embargo, cuando las concentraciones intracelulares exceden los valores permisibles (70 µM en células eucariontes) tienen efectos tóxicos que podrían inducir muerte celular dependiente de Cu (cuproptosis), en la cual están involucradas algunas proteínas del ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial. El Cu presenta estados de óxido reducción que, al cambiar de forma espontánea, generan estrés oxidante mediante reacciones de Fenton y también disminuye los niveles de superóxido dismutasa (SOD). El Cu reduce la expresión de receptores nucleares basados en dedos de zinc que están involucrados en el metabolismo de los lípidos. Las tirosina fosfatasas cuentan con grupos sulfhidrilo (SH) sensibles a ser inactivados por la unión del cobre; como resultado existen vías de señalización que pueden verse desreguladas si sus proteínas cinasas están afectadas, como proteína cinasa activada por mitógenos (MEK), cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) o tirosina cinasa receptora (RTK), entre otras. El Cu tiende a desplazar al zinc (Zn) de su unión con metalotioneínas, lo que impide la adecuada distribución del Zn y con ello entorpece la actividad de enzimas que lo necesitan como cofactor, como las participantes en el metabolismo de la glucosa en el hígado. En el caso de Fe, el Cu puede inhibir la absorción intestinal del Fe, el cual es otro oligoelemento34,35.
Plomo
El Pb es un elemento clasificado como posible cancerígeno por la IARC y es altamente tóxico para todos los órganos cuando es inhalado, particularmente es el caso del pulmón y del hígado. Las principales fuentes de emisión de Pb a la atmósfera son las actividades industriales para la fabricación de baterías, pinturas, aleaciones y el uso de aditivos para la gasolina. Entre los mecanismos tóxicos para este metal está el estrés oxidante, tanto por la producción de ROS, como por el desbalance en la actividad de las enzimas antioxidantes y competencia por el uso del transportador de metal divalente (DMT1). El Pb también induce muerte celular y daño en las uniones intercelulares; en las neuronas ocasiona excitotoxicidad y puede cruzar la barrera hematoencefálica. Este metal puede desplazar al Fe, al Ca, al Mg y al Zn de los sitios activos de enzimas con quienes participa en diversas funciones: transcripción del ADN, síntesis de vitamina D y metabolismo del Fe. También daña al material genético por la producción de rompimientos de doble cadena, aberraciones cromosómicas, intercambio de cromátidas hermanas y micronúcleos36-41.
Cobalto
El Co es clasificado como posible cancerígeno y sus aplicaciones son múltiples y variadas, incluye la industria aeroespacial y la fabricación de baterías, pinturas, celdas solares, implantes ortopédicos, etc. El Co induce estrés oxidante, genotoxicidad, hipoxia e inflamación. El cloruro de cobalto (CoCl2) es capaz de reemplazar al Fe por la inducción de hipoxia al desencadenar la expresión de genes específicos de la misma, como el factor de transcripción por hipoxia-1 (HIF-1), capaz de desregular la progresión del ciclo celular. Por otra parte, la hipoxia altera las vías de señalización de Janus cinasa 2 (JAK2) y del transductor de señales y activador de la transcripción 5b (STAT5b), ambos involucrados en el ciclo celular. En cultivos de células progenitoras eritroides, el Co inhibe la proliferación celular al disminuir la expresión y fosforilación del receptor de tirosina cinasa c-Kit; en cambio, los genes que promueven apoptosis, como trombospondina 1 (Tsp1) se regularon de forma positiva. En modelos experimentales in vivo e in vitro se ha demostrado que desencadena neurodegeneración por la hiperfosforilación de Tau y la acumulación de ß-amiloides probablemente debido a la inhibición de la autofagia42-45.
Manganeso
El Mn es un oligoelemento esencial, funciona como cofactor de metaloenzimas como la piruvato carboxilasa (PC), la glutamina sintetasa (GS) y la superóxido dismutasa dependiente de manganeso (MnSOD); no obstante, cuando los organismos se encuentran expuestos a niveles mayores a los recomendados resulta tóxico. El sistema nervioso es uno de los principales blancos de toxicidad debido a que atraviesa la barrera hematoencefálica. Entre sus mecanismos de toxicidad están el estrés oxidante, la muerte celular (ferroptosis), la modulación de la respuesta inmune y el daño mitocondrial. Al inhibir la producción de ATP mitocondrial, el Mn favorece la producción de ROS, lo cual puede agravarse si se altera la homeostasis de glutamato y glutamina por el efecto tóxico del Mn. La acumulación de ROS y la peroxidación lipídica ocasionadas por el Mn puede inducir ferroptosis. Este metal promueve la expresión de interferón de tipo 1 (IFN-1), fundamental en la respuesta inmune contra virus; también genera la producción de mediadores inflamatorios; además de propiciar la activación de la vía JAK2/STAT2 (del inglés Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 2) y del factor nuclear KB (NF-KB). Induce la producción de mediadores inflamatorios, en particular NF-KB induce la expresión del receptor tipo Nod 3 (NLRP3) lo que a su vez conduce a la activación del inflamasoma NLRP346-50.
Cadmio
Este metal tóxico está considerado por la IARC como carcinogénico dentro del grupo I; es usado en la industria principalmente en la galvanoplastia y la producción de baterías de níquel-cadmio. El humo de tabaco y las partículas que contienen cadmio son las principales fuentes de exposición por inhalación a este metal.
Se ha descrito una amplia variedad de mecanismos tóxicos de este metal: compite con metales esenciales que utilizan transportadores DMT1, para ingresar a la célula, así como canales de Ca y transportadores de Zn, como ZIP8 y ZIP14; promueve el estrés oxidante por la generación de ROS y la disminución en los niveles y en la actividad catalítica de enzimas antioxidantes como la SOD, la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (Gpx) y la glutatión reductasa (GR); favorece la inflamación al promover la producción y liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas 1α (IL-1α), IL-1ß, la IL-18 y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1); disminuye la producción de la interleucina anti inflamatoria IL-10; modula vías de señalización como p38, cinasa N-terminal c-Jun (JNK), ERK, NLRP3, NF-KB y MAPK e inhibe la autofagia al desregular la fosforilación del regulador de autofagia mTORC1. Entre los mecanismos proapoptóticos del Cd se incluyen la libración de Ca, la disminución de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y el aumento de proteínas proapoptóticas como Bax y caspasa-351,52.
Vanadio
El V es un metal ampliamente utilizado en la industria como aditivo y catalizador, y es evaluado por su toxicidad en los seres humanos. En cuanto a su clasificación como agente inductor de tumores, la IARC incluye al pentóxido de vanadio (V2O5) como posible carcinógeno.
Debido a sus diferentes estados de oxidación el V puede generar un desbalance redox en la célula, lo que aunado a la producción exacerbada de ROS y radicales libres provoca estrés oxidante. El V cruza la barrera hematogaseosa y de ahí se distribuye a todo el organismo e ingresa a las células mediante canales iónicos inespecíficos. El V pentavalente es análogo a los fosfatos, por eso interfiere con la actividad de diferentes enzimas (ATPasas, fosfatasas, cinasas, etc.), la expresión y transcripción de genes (TNF-α, AP-1, p53, etc.), y vías de señalización (JAK/STAT).
En particular, los resultados de investigaciones sobre la inhalación de V muestran daño a las células de los bronquiolos, aumento del número y tamaño de los megacariocitos, genotoxicidad, así como alteraciones citológicas y funcionales en los órganos y en varios sistemas: nervioso, urinario, cardiovascular, digestivo, reproductor femenino y reproductor masculino. También se ha estudiado el papel del V en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos; así como su desempeño como inmunomodulador porque induce la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-653-59.
Platino
El Pt tiene diversas aplicaciones en la industria química y electrónica, en la fabricación de convertidores catalíticos y en el área médica como componente activo de metalofármacos que funcionan como anticancerígenos. Los efectos tóxicos del Pt no hacen diferencia entre las células tumorales y las células normales; pero la justificación de su empleo en diferentes tipos de cáncer se debe a la capacidad de formar aductos en el ADN; también bloquea la replicación del ADN al modificar la ADN-polimerasa-a cuando sustituye al Zn presente en ella, aunque estos efectos resultan más evidentes en células con una alta tasa de división celular. El Pt tiene otros mecanismos de toxicidad, por ejemplo, se une a una bomba de Na+/H+ de la membrana plasmática, lo que provoca acidosis intracelular, aumenta la fluidez membranal y promueve la apoptosis; se une a la guanina de GTP y de esta forma evita la polimerización de los microtúbulos y por ende la formación del huso mitótico; cuando se une al residuo de selenocisteína de la tiorredoxina reductasa (TrxR) la inactiva y así genera estrés oxidante; aumenta la producción de ROS al alterar la función mitocondrial; destruye al retículo endoplásmico rugoso con la alteración de la síntesis de proteínas, y a los lisosomas lo que modifica los mecanismos de endocitosis y exocitosis60.
Mercurio
La industria minera y la fabricación de baterías son fuentes destacadas en la contaminación por Hg. Este metal es altamente tóxico y sus efectos dañinos en el sistema nervioso han sido ampliamente estudiados. Su citotoxicidad induce muerte celular, tanto por necrosis como por apoptosis. Modifica la expresión y actividad de enzimas antioxidantes, como la SOD, la CAT y la glutatión reductasa (GR), con el consecuente incremento de ROS y peróxido de hidrógeno (H2O2). El Hg tiene afinidad por los grupos SH de proteínas enzimáticas, como consecuencia una gran cantidad de funciones metabólicas resultan afectadas: disminuye la actividad de la metaloproteasa neprilisina, la cual participa en la degradación del β-amiloide; inhibe a la óxido nítrico sintasa (NOS), por ende, disminuye así la producción de óxido nítrico (NO); inhibe el funcionamiento de la paraoxonasa, enzima importante para el transporte de colesterol en el sistema cardiovascular; altera la expresión de hidroxilasas participantes en la formación de ácido araquidónico en el músculo cardiaco y altera la actividad del sistema inmune por inhibir a MAPK en los linfocitos61.
Otros mecanismos de daño por metales
Como se mencionó en los párrafos anteriores, los metales tienen mecanismos comunes de daño. Recientes investigaciones agregan a los cambios epigenéticos. Cd, Pb, Hg, Cr y Ni inducen hipometilación y algunos hipermetilación, modifican a las histonas y alteran la expresión de RNAs que no codifican, como es el caso de los microRNAs. Estos cambios pueden derivar en alteraciones persistentes en la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. Todos estos cambios se suman a la producción de las alteraciones en la salud ya descritas62,63.
Los metales también pueden modificar el epigenoma en el tejido nervioso que favorece el desarrollo de alteraciones en el desarrollo y enfermedades neurodegenerativas. Estos cambios pueden persistir e incluso transmitirse a siguientes generaciones64. El entender los mecanismos de estas alteraciones ayudará a crear biomarcadores de exposición y así disminuir los factores de riesgo asociados a los metales.
CONCLUSIÓN
La contaminación del aire por metales ha sido motivo de numerosos estudios, no solo por su impacto en la calidad del aire y el daño a los ecosistemas, sino también por representar riesgos de daño en la salud humana por las afectaciones que ejercen en los órganos de los sistemas respiratorio, nervioso, cardiovascular, renal, digestivo, inmune y reproductor. Con respecto a los mecanismos de acción de los metales, se observa que existen particularidades para cada uno de ellos y también comparten mecanismos comunes (figura 2); no obstante, hay metales más tóxicos que otros, algunos son considerados como cancerígenos y otros son probables cancerígenos. Finalmente, la severidad de la toxicidad por los metales que forman parte de los contaminantes del aire es un problema sanitario reconocido mundialmente y requiere que se continúe profundizando en el efecto de estos sobre las funciones celulares, más si estas alteraciones pueden transmitirse a las siguientes generaciones.
