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INTRODUCCIÓN
Durante los últimos dos años el mundo entero se ha visto envuelto en diversos sucesos históricos, uno de los más importantes ha sido la pandemia por COVID-19. Hasta hace unos meses se desconocía gran parte de la fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2 y, por supuesto, la forma más adecuada de su tratamiento; sin embargo, con el avance en los estudios científicos y las fuentes de información, el conocimiento obtenido se incrementó de manera importante no obstante el escaso tiempo en que se desarrollaron.
Como se desconocía el tratamiento más oportuno para esta infección, muchas de las más importantes y reconocidas entidades académicas y hospitalarias llevaron a cabo una serie de estudios -basados en sus conocimientos científicos- sobre el mecanismo de acción de diversos fármacos, entre ellos las estatinas, las cuales, a pesar de ser un grupo farmacológico utilizado principalmente en el tratamiento de la hipercolesterolemia, muchos médicos lo utilizaron como una opción de tratamiento de la COVID-19.
Dicho lo anterior, nos hemos planteado realizar una búsqueda de artículos relacionados con nuestra familia farmacológica objetivo: las estatinas, como una alternativa efectiva en el tratamiento para la COVID-19.
METODOLOGÍA
En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) dio a conocer una nueva enfermedad, la COVID-19, misma que cobró vidas desde inicios de ese año1. El primer caso del síndrome respiratorio agudo grave causado por un agente hasta entonces desconocido, se registró en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China, en diciembre de 2019. Hasta el 7 de enero de 2020 se identificó al agente causal de esta enfermedad, un virus de la familia coronaviridae altamente contagioso1, al que se denominó SARS-CoV-2.
En marzo de 2020 la OMS decretó un estado de pandemia por el SARS-CoV-2, en vista de que este virus ya estaba presente en 18 países con más de cien mil casos positivos y poco más de cuatro mil decesos2. El 21 de enero de 2020 se reportó la primera ocurrencia en Estados Unidos, mientras que el 28 de febrero de 2020 se registró el primer evento en México, con el primer fallecimiento ocurrido el 18 de marzo de 2020.
La Secretaría de Salud de México inicio con una estrategia epidemiológica para intentar controlar la propagación de la COVID-19. La fase 1 identificó los casos de importación en pacientes con antecedentes de haber viajado a Italia; la fase 2, de transmisión comunitaria, entró en vigor el 24 de marzo de 2020, en la cual se ubicó a quienes contrajeron la enfermedad dentro del país, y finalmente se aplicó la fase 3, epidemiológica, misma que inició el 21 de abril de 2020 y que se refiere a la presencia multitudinaria de esta virosis en diversas comunidades del territorio nacional2. Se prevé que una o más olas de contagios se registren en esta pandemia antes de que finalice.
Hoy en día, mayo de 2022, se estima que en el ámbito mundial hay más de 18 millones de personas con infección viral activa y han muerto más de 5 millones en todo el mundo. De las vacunas contra COVID-19 se han aplicado poco más de 3,500 millones de dosis3.
Desde el inicio de la pandemia se han intentado numerosos medicamentos y técnicas para ayudar a preservar la salud de los enfermos; entre los medicamentos que han tenido un uso prometedor para prevenir los desenlaces graves de esta enfermedad se encuentran las estatinas, las cuales están relacionadas con una reducción de la mortalidad en pacientes con COVID-19, aunque para que este efecto sea notable es necesario su uso crónico.
Su aplicación en hospitales durante esta enfermedad no está determinada si es de novo o fue de uso continuo, y los pocos estudios que citan un manejo intrahospitalario solo uno menciona un resultado benéfico. Se sugiere que es el uso crónico de las estatinas lo que beneficia en la enfermedad por COVID-194 (figura 1).
CMH-II: complejo mayor de histocopatibilidad tipo II; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; IL: interleucina; INF: interferón; MCP: proteína quimioatrayente de monocitos; NF-kB: factor nuclear kappa-beta; Rho: homólogo de Ras; TCR: receptor de células T; TGF: factor de crecimiento transformante; TLR: receptor tipo Toll.
Tomada de: Kashour T, Halwani R, Arabi YM, Sohail MR, O’Horo JC, Badley AD, Tleyjeh IM. Statins as an adjunctive therapy for COVID-19: the biological and clinical plausibility. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021 Feb;43(1):37-50. doi: 10.1080/08923973.2020.1863984. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33406943.
Figura elaborada por Joel Rosales Díaz, alumno de la Universidad Iberoamericana, utilizando el software Adobe Illustrator.
Figura 1 Posibles efectos antiflamatorios e inmunomoduladores de las estatinas en la enfermedad de COVID-19
¿Qué controla la entrada del SARS-CoV-2 a las células?
En noviembre de 2020 el SARS-CoV-2 había infectado a más de 9 millones de personas en todo el mundo, con una mortalidad estimada de 2.7%. Los informes iniciales indicaban que el sistema inmunitario juega un papel clave en su letalidad5. La mortalidad es mayor en pacientes que están en la senectud o que padecen hipertensión arterial, diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular, que frecuentemente cursan con niveles elevados de colesterol.
El SARS-CoV-2 sólo entra a la célula del hospedero por endocitosis cuando están presentes colesterol y monosialotetroxigangliósido 1 (GM1)6 en la membrana plasmática. Estos componentes, junto con algunas proteínas, forman las llamadas balsas que son sitios de la membrana celular por donde penetra el virus. El virus utiliza su proteína S para unirse a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que están presentes en los neumocitos de tipo II en los pulmones, el corazón y el endotelio vascular7.
El SARS-CoV-2 provoca un estado inflamatorio multisistémico a través de una tormenta de citocinas, con la activación de receptores tipo Toll como: TLR3, TLR7, TLR8 y TLR95. Se desencadena la cascada inflamatoria a través de la vía TLR-MYD88-NF-kB que produce el aumento de moléculas proinflamatorias como interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4 e IL-6, siendo esta última la citocina principal. La tormenta de citocinas provoca un aumento de la permeabilidad vascular, daño en las células epiteliales alveolares y, finalmente, el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Además, la COVID-19 también se asocia con coagulopatía y complicaciones tromboembólicas, incluida la embolia pulmonar potencialmente mortal8. Se consideran a las lipoproteínas y el colesterol como marcadores potenciales para el monitoreo del estado viral, por la disminución de triacilgliceroles en la enfermedad modulado por la eficacia de la entrada viral9.
Las estatinas y su acción pleiotrópica
Las estatinas, descubiertas en 1976, son potentes inhibidores de la síntesis del colesterol y han sido el pilar de las terapias reductoras de lípidos en pacientes con enfermedades cardiovasculares7. Son inhibidores competitivos de la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la etapa cinética temprana limitante de la biosíntesis del colesterol al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalonato; a su vez, las estatinas originan una mayor expresión del gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL)10. Sin embargo, también tienen efectos pleiotrópicos que explican sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, de inmunomodulación y antitrombóticas7. Se ha observado que el uso de altas dosis de estatinas en el inicio de la enfermedad puede mostrar efectos benéficos en el desarrollo de esta e impedir el ingreso del virus a la célula, pero en estos pacientes se corre el riesgo de efectos pleiotrópicos adversos11.
Un modelo experimental
Con cultivos de células a las que se infecta con un pseudovirus que contiene la información de la proteína S del SARS-CoV-2, se produce la invasión viral cuando se agrega colesterol al medio de cultivo y si se retira disminuye importantemente la invasión viral. Gran parte de la patogénesis del COVID está relacionada con la disfunción endotelial, la cual se recomienda tratar con inhibidores del sistema renina-angiotensina (IRAS) y estatinas, contrarrestando las dos vías principales por medio de las cuales la enfermedad genera el daño endotelial.
El colesterol es importante para el número y tamaño de las balsas lipídicas. En ellas se concentran los receptores ACE2. A mayor nivel de colesterol, mayor el número de balsas. En consecuencia, el colesterol asociado a la apoproteína E de las LDL está relacionado con la localización de los receptores en el sitio de entrada de los virus6.
La localización de los receptores ACE2 y la entrada de los virus, podrían explicar por qué la COVID-19 es de mayor letalidad en individuos de edad avanzada. El colesterol de los tejidos aumenta con la vejez por la existencia de condiciones crónicas como la aterosclerosis12. La unión del virus es un proceso que altera drásticamente la programación del metabolismo lipídico. Niveles bajos de HDL y ApoA1 están asociados con severidad y mortalidad, con notable aumento en los marcadores inflamatorios. Hay estudios que sugieren al ácido araquidónico omega-3, y sus derivados, como un modulador de la hiperinflamación y la tormenta de citocinas. Al igual que con la administración de estatinas, se ha visto una disminución de las complicaciones y la severidad de los cuadros13.
El virus requiere de una proteasa, la furina, para penetrar a las células del hospedero. La furina se asocia con las balsas y lo hace sólo cuando el colesterol está presente. Por otro lado, las proteínas de las balsas requieren palmitato, ya que al reaccionar con este ácido graso (palmitoilación) se facilita su entrada a las balsas. Sin embargo, el SARS-CoV-2 posee un endodominio que se une al palmitato, lo cual permite la fusión viral y su entrada vía la proteína S. La desregulación de los mecanismos del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS) está relacionado con malos pronósticos en la enfermedad por COVID-19, con la disfunción de la ACE2 después de la unión del virus al igual que después de enfermedades cardiovasculares14.
Las estatinas y el riesgo reducido de COVID-19 severa o fatal
Las estatinas pueden conferir protección de las infecciones víricas. Producen inhibición de la proteína de respuesta primaria a la diferenciación (MYD88) y estabilizan sus niveles ante la presencia de componentes externos productores de estrés; de esta forma, podrían proteger a los pacientes de COVID-19 de desarrollar una respuesta inflamatoria exagerada. Hay dos mecanismos posibles para el uso de estatinas: reducir la síntesis endógena de colesterol o aumentar la regulación de receptores de lipoproteína de baja densidad. Otra forma que se ha planteado es el aumento de la expresión de ACE-215.
Las balsas lipídicas GM1 se forman en mayor número y tamaño en las membranas celulares cargadas de colesterol. El receptor ACE2 se mueve a las mencionadas balsas lipídicas y la proteína S viral se une al receptor, facilitando su entrada a la célula. El aumento de las balsas lipídicas GM1 dependiente de colesterol permite la entrada del virus. Por lo tanto, las estatinas, al disminuir los niveles de colesterol, protegen16 de cuadros más severos de COVID-19. En estudios hechos en modelos de ratones, se han demostrado efectos neuroprotectores y antiinflamatorios de las estatinas, previniendo la presentación de la anosmia17 (figuras 2 y 3).
Figura elaborada por Joel Rosales Díaz, alumno de la Universidad Iberoamericana, utilizando el software Adobe Illustrator.
Figura 2 Ingreso del virus a las células
Figura elaborada por Joel Rosales Díaz, alumno de la Universidad Iberoamericana, utilizando el software Adobe Illustrator.
Figura 3 Acción de la pravastatina
El empleo de estatinas es muy común entre los individuos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). De hecho, varios estudios han revelado que estos padecimientos son comunes entre pacientes con COVID-19 y se asocian a un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte, así como un alto riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares (que incluyen arritmias, lesión miocárdica aguda, miocarditis, vasculitis y trombosis vascular), con resultados adversos. Por lo tanto, la terapia con estatinas podría reducir el riesgo de generar complicaciones cardiovasculares adicionales y mejorar la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad, a través de sus efectos antiinflamatorios e hipolipemiantes18.
Los pacientes con coronavirus, especialmente en estado crítico, tienen un alto riesgo de enfermedades tromboembólicas, como el tromboembolismo venoso (TEV). Se ha comprobado que las estatinas reducen el riesgo de TEV19. Por lo que podrían mejorar los resultados en pacientes con COVID-19, a través de la reducción de eventos tromboembólicos18. Algunos estudios no han logrado encontrar un desenlace desfavorable entre el uso de estatinas y esta enfermedad. Se ha recomendado que el tratamiento de IRAS y estatinas no debe ser descontinuado si hay antecedentes de su aplicación y debe iniciarse de ser posible para prevenir daños graves20. Los tejidos adiposos epicárdicos (TAE) tienen una relación con la severidad de la respuesta inflamatoria contra el coronavirus, y con la administración crónica de las estatinas se ha visto una notable disminución de los TAE: por ello, se plantea que el uso crónico de estatinas puede ser benéfico en la enfermedad por COVID-19, con pacientes de alto riesgo21.
El análisis de cinco estudios -que sumaron 8,990 pacientes con COVID-19- reveló que quienes consumían estatinas tenían un riesgo reducido de enfermedad severa o fatal, del 30%, comparativamente con los pacientes que no las consumían. En consecuencia, el empleo de estatinas moderado o intenso sería efectivo16. En un estudio retrospectivo hay evidencias de que la aplicación de estatinas, previo y durante la hospitalización, disminuye las lesiones y la severidad de la enfermedad22.
En estudios realizados con estatinas en pacientes con COVID-19, la literatura médica reciente muestra que hay una disminución de la mortalidad y se acortan los tiempos de su permanencia tanto en cuidados intensivos como en su hospitalización23. La mortalidad también ha registrado una disminución ante el uso prehospitalario de las estatinas, con una diferencia de 24% en comparación con 39%, cuando no hay antecedentes de consumo de estatinas24. Sin embargo, otros estudios han reportado que no hay diferencia en los tiempos de hospitalización y mortalidad por el uso de las estatinas, y que su utilización podría exacerbar los efectos indeseables de las mismas (rabdomiólisis)25. Este análisis de la literatura arrojó datos que indican que las estatinas tienen un efecto inmunoprotector y que esta acción juega un papel clave en la infección26. La evidencia disponible da claros indicios de que las estatinas, principalmente la simvastatina y la atorvastatina tienen efectos benéficos en prevenir la hipercoagulabilidad, aunque en pacientes con coronavirus no está bastante claro el mecanismo y es necesario realizar más análisis clínicos. Hay algunos indicios de que sería la administración con antivirales la que ayudaría al resultado de enfermedades, como la neumonía, pero no está claro en la COVID-1927.
En la tabla 1 se observan los diferentes resultados -de varios estudios realizados- en cuanto al papel de las estatinas en relación con el tratamiento para pacientes con COVID-19 que presentaron lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda como consecuencia18.
Tabla 1 Estudios humanos representativos de estatinas en LPA/SDRA
| Estudio | Tipo de Estudio | Población y terapia con estatinas | Resultados |
|---|---|---|---|
| O'Neal et al. | Cohorte | 575 pacientes críticos ingresados en la UCI, el 26% tomaban estatinas antes de la hospitalización | El uso prehospitalario de estatinas se asoció con un menor riesgo de desarrollar LPA/SDRA, 19.4% frente a 28.9% (OR 0.6, IC 0.36-0.9, pag=.3) |
| Ensayo HARP1 | ECA | 60 pacientes con LPA aleatorizados a simvastatina 80 mg/día o placebo | Simvastatina mejoró la función de órganos no pulmonares. Hubo una tendencia de mejora de la oxigenación y la mecánica respiratoria, pero no una reducción de la mortalidad en la UCI |
| Ensayo HARP2 | ECA | 540 pacientes con SDRA asignados aleatoriamente a 80 mg/día de simvastatina o placebo | La simvastatina no redujo la mortalidad, la disfunción no pulmonar ni los días sin ventilador |
| Ensayo VELAS | ECA | 745 pacientes con SDRA asociado a sepsis tratados con una dosis de carga de 40 mg de rosuvastatina seguida de 20 mg/día o placebo | La rosuvastatina no mejoró la supervivencia ni otros resultados clínicos. Tanto en el ensayo primario como en el análisis post hoc según los dos subtipos inflamatorios |
| Ensayo ANZICS | ECA | 250 pacientes críticamente enfermos con sepsis aleatorizados a atorvastatina 20 mg/día o placebo y estratificados para uso prehospitalario de estatinas | En el grupo de uso prehospitalario de estatinas, la terapia con atorvastatina redujo la mortalidad a los 28 días |
| Nagendran et al. | Metaanálisis | Se incluyeron 6 ensayos con un total de 1755 pacientes | Las estatinas no mejoraron la supervivencia, pero no se asociaron con un aumento de los eventos adversos |
IC: intervalo de confianza; LPA: lesión pulmonar aguda; OR: razón de probabilidades; SDRA: síndrome respiratorio agudo; TC: ensayo controlado aleatorizado; UCI: Unidad de cuidados intensivos.
Tomada de: Kashour T, Halwani R, Arabi YM, Sohail MR, O’Horo JC, Badley AD, Tleyjeh IM. Statins as an adjunctive therapy for COVID-19: the biological and clinical plausibility. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021 Feb;43(1):37-50. doi: 10.1080/08923973.2020.1863984. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33406943.
Lo que podemos observar es que en realidad los resultados son variables de acuerdo con la estatina que se utilice tanto a nivel prehospitalario u hospitalario. El uso de la simvastatina no se ha asociado a una disminución de la mortalidad, al igual que con la rosuvastatina; con la atorvastatina se tienen resultados prometedores. En general las estatinas no mejoraron la supervivencia, pero tampoco se asociaron a eventos adversos18. Su uso es bastante seguro en pacientes con COVID-19, aunque hay indicios de alteración de las ALT (alanino-aminotransferasa) y AST (aspartato aminotransferasa) después de su aplicación intrahospitalaria, por lo que hay que dosificarlas con cuidado, y para ello se necesitan más estudios28.
La atorvastatina, ¿una solución?
La capacidad de la atorvastatina (ATV) para modular la síntesis de colesterol se ha relacionado previamente con la actividad antiviral frente a virus como: hepatitis C, del dengue, Zika, de la influenza A y de la parainfluenza humana tipo 1 (HPIV-1). Este fármaco también modula varias vías metabólicas celulares que podrían afectar el ciclo replicativo viral. En este estudio se comprobó que ATV demostró actividad antiviral in vitro contra la cepa ancestral SARS-CoV-2 D614G y dos variantes emergentes (delta y mu), con efecto independiente de la línea celular. Debido a su bajo costo, disponibilidad, seguridad y tolerabilidad bien establecida, así como la amplia experiencia clínica de la atorvastatina, podría resultar valiosa en el tratamiento de la COVID-1929.
En un estudio con 146,413 pacientes hospitalizados con coronavirus, se clasificaron según el tratamiento con estatinas:
Uso domiciliario + hospitalario de atorvastatina (continuación del tratamiento).
Uso domiciliario + no hospitalario de atorvastatina (interrupción del tratamiento).
Sin uso domiciliario + no hospitalario de atorvastatina (sin estatinas).
El resultado fue que el uso continuo de atorvastatina (domiciliario y hospitalario) se asoció con una reducción de 35% en las probabilidades de mortalidad en comparación con los pacientes que recibieron atorvastatina en el hogar, pero no en el hospital (odds ratio [OR]: 0.65, 95% de IC: 0.59-0.72; p < 0.001). Por lo que la interrupción del tratamiento previo con atorvastatina se asocia con peores resultados para los pacientes con coronavirus30.
Al final, es muy importante y necesario realizar más estudios para confirmar el impacto de las estatinas en los pacientes con COVID-19. Gracias a los nuevos estudios que se han hecho por esta pandemia, se han ido descubriendo más efectos benéficos de los inhibidores de la vía del mevalonato en la HMG-CoA reductasa, al igual que del uso del IRAS, abriendo la puerta a nuevos tratamientos contra la enfermedad31.
