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Introducción
La menopausia se caracteriza por una disminución en la secreción de estrógenos, lo cual conduce a diversos cambios sistémicos que afectan la homeostasis de la glucosa y los lípidos, la distribución del tejido adiposo, la respuesta inmunitaria, el metabolismo óseo y el sistema cardiovascular.1,2 En mujeres posmenopáusicas se ha observado un aumento de marcadores séricos proinflamatorios como la interleucina (IL)-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), así como una respuesta exacerbada a estas citocinas.2,3
El hipoestrogenismo asociado a la menopausia es un factor que contribuye a la acumulación de grasa abdominal central y al aumento relativo de la grasa subcutánea y de la adiposidad total.4 Diversas investigaciones transversales han evidenciado un incremento de la grasa abdominal visceral absoluta en mujeres posmenopáusicas frente a premenopáusicas.4,5 El aumento de la grasa visceral se asocia a múltiples problemas de salud, incluida resistencia a la insulina, hipertensión y niveles altos de colesterol. Como consecuencia, estos cambios pueden conducir a un mayor estrés oxidativo, disfunción endotelial, alteraciones en los perfiles lipídicos y un aumento de la inflamación sistémica, lo cual puede contribuir a un mayor riesgo cardiovascular y metabólico durante la menopausia.4,6,7
La acumulación de tejido adiposo durante la menopausia provoca la activación de macrófagos desde un fenotipo antiinflamatorio M2 hacia un fenotipo M1, lo cual aumenta la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias.8 Este estado proinflamatorio se ha relacionado con un aumento del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la aterosclerosis y la obesidad. Las mujeres posmenopáusicas presentan un mayor número de marcadores inflamatorios y son significativamente más propensas a desarrollar síndrome metabólico frente a sus homólogas premenopáusicas.9
La proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) es una quimiocina clave que desempeña un papel importante en la regulación de la migración e infiltración de monocitos y macrófagos.10 Numerosas investigaciones tanto en humanos como en animales han establecido de forma consistente el papel crucial de MCP-1 en múltiples patologías, incluyendo aterosclerosis, infarto de miocardio, obesidad y resistencia a la insulina.11,12 Aunque los datos existentes indican niveles elevados de IL-6, IL-1β, TNF-α e IL-8 en mujeres posmenopáusicas,3,13 la investigación sobre la relación entre los niveles de MCP-1 durante la menopausia y diversos factores de riesgo para enfermedades metabólicas, como el tejido adiposo visceral (TAV), ha sido limitada.
Asimismo, MCP-1 es un iniciador clave de la formación de células espumosas, el primer signo de formación de placa, y desencadena eventos trombóticos, lo que resalta su papel fundamental en la enfermedad cardiovascular.14
El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre las concentraciones de MCP-1 y diversos marcadores antropométricos y metabólicos en mujeres pre y posmenopáusicas.
Material y métodos
Se realizó un estudio de casos y controles que incluyó a 82 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas emparejadas por índice de masa corporal (IMC). Las participantes eran sanas y tenían entre 45 y 55 años. El diagnóstico de posmenopausia se confirmó mediante la presencia de amenorrea por más de 1 año, un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) > 30 mU/ml y un nivel de estradiol < 30 pg/mL.
Los criterios de exclusión incluyeron los antecedentes personales o datos clínicos de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, diabetes, insuficiencia hepática o renal, infecciones crónicas o agudas, y enfermedades endocrinas y hematológicas. También se excluyó a aquellos participantes que se hallaban bajo tratamiento hormonal.
El presente estudio recibió la aprobación del Comité de Investigación del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). Las voluntarias fueron informadas sobre el objetivo del estudio y se les pidió que firmaran un consentimiento informado tras aceptar participar.
Evaluación clínica y antropométrica
Todas las mujeres fueron sometidas a un examen clínico y se realizaron mediciones antropométricas. El peso y la talla se evaluaron utilizando un estadímetro, se midió la circunferencia de la cintura y se calculó el IMC. El análisis de la composición corporal se realizó mediante el analizador de composición corporal JAWON 353, tras un periodo de ayuno de 4 horas y asegurando una adecuada hidratación. El análisis proporcionó valores de TAV y masa corporal magra.
Análisis bioquímico
Se obtuvieron muestras de sangre venosa entre las 8:00 y las 8:30 horas, después de un ayuno de 10 horas. Las muestras se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. Las alícuotas destinadas a la medición de hormonas y MCP-1 se almacenaron a −70 °C hasta la realización del ensayo. La glucosa, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y los triglicéridos se determinaron mediante métodos enzimáticos, utilizando el analizador químico Ekem KontroLab. Los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se calcularon mediante la fórmula de Friedewald.
La insulina sérica, el estradiol y la proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP) se evaluaron mediante la técnica de quimioluminiscencia en el analizador IMMULITE, utilizando kits comerciales de Diagnostic Products Co. (Los Ángeles, California, Estados Unidos). El modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) se calculó como: insulina en ayuno (mU/mL) × glucosa en ayuno (mg/dl)/405. Para la determinación cuantitativa de MCP-1 humano se emplearon ensayos inmunoenzimáticos tipo ELISA (MyBioSource, San Diego, California, Estados Unidos). Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron del 5.0 y 8.0%, respectivamente.
Análisis estadístico
De acuerdo con la distribución de las variables, se utilizaron pruebas no paramétricas. Para identificar la correlación entre las variables se aplicó la prueba de Spearman. Para detectar diferencias entre los grupos se utilizó la prueba U de MannWhitney. Se realizaron cálculos de potencia estadística para detectar una diferencia del 29% en los niveles de MCP-1,14 lo cual reveló la necesidad de 37 participantes por grupo para alcanzar una potencia de 0.90. El nivel de significación estadística se definió mediante una prueba bilateral con p < 0.05. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences versión 20.
Resultados
Entre las 82 pacientes, 41 eran posmenopáusicas y 41 mujeres premenopáusicas, emparejadas por el IMC.
Características clínicas y bioquímicas según el estado menopáusico
Según el estado menopáusico, las mujeres posmenopáusicas mostraron mayor edad, glucosa, colesterol total, LDL-C, circunferencia de la cintura, TAV y HOMA-IR, junto con niveles mucho más bajos de estradiol frente a mujeres premenopáusicas (Tabla 1).
Tabla 1 Características antropométricas y metabólicas de la población
| Parámetros | Total (n = 82) | Premenopáusicas (n = 41) | Posmenopáusicas (n = 41) | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad (años) | 50.6 ± 5.8 | 46.3 ± 2.4 | 55.6 ± 5.1 | 0.001 |
| Peso (kg) | 69.9 ± 14.7 | 69.7 ± 14.0 | 69.4 ± 15.0 | NS |
| IMC (kg/m²) | 28.9 ± 5.6 | 28.7 ± 5.5 | 28.8 ± 5.8 | NS |
| Circunferencia de cintura (cm) | 91.8 ± 12.5 | 90.0 ± 12.9 | 93.1 ± 13.2 | NS |
| TAV (cm²) | 132.5 ± 57.1 | 117.5 ± 51.4 | 158.2 ± 57.4 | 0.04 |
| Masa corporal magra (kg) | 43.1 ± 6.5 | 43.6 ± 6.0 | 43.7 ± 6.9 | NS |
| Presión arterial sistólica (mmHg) | 110.2 ± 14.2 | 106.7 ± 12.9 | 114.6 ± 13.5 | 0.03 |
| Presión arterial diastólica (mmHg) | 74.3 ± 9.0 | 72.0 ± 9.0 | 76.6 ± 7.6 | 0.04 |
| Glucosa (mg/dl) | 84.3 ± 14.7 | 80.7 ± 14.8 | 88.5 ± 14.0 | NS |
| Colesterol total (mg/dl) | 218.4 ± 44.4 | 205.9 ± 33.6 | 227.4 ± 51.4 | 0.008 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 159.0 ± 79.6 | 159.0 ± 91.7 | 159.7 ± 65.1 | NS |
| HDL-C (mg/dl) | 53.0 ± 12.7 | 53.8 ± 12.6 | 53,7 ± 14,0 | NS |
| LDL-C (mg/dl) | 132.5 ± 43.6 | 120.3 ± 37.4 | 139.5 ± 47.5 | 0.009 |
| Estradiol (pg/mL) | 43.0 ± 11.3 | 101.3 ± 60.2 | 21.0 ± 11.0 | 0.04 |
| PCR (mg/dl) | 3.1 ± 2.0 | 3.0 ± 2.3 | 3.9 ± 3.2 | NS |
| HOMA-IR | 3.7 ± 3.0 | 3.6 ± 2.9 | 5.3 ± 4.2 | NS |
| MCP-1 (pg/mL) | 24.5 ± 17.6 | 21.3 ± 16.3 | 28.7 ± 10.4 | 0.04 |
Los datos expresan media ± DE. Diferencias entre los grupos de mujeres pre y posmenopáusicas.
HDL-C: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; HOMA-IR: modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina; LDL-C: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; IMC: índice de masa corporal; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos-1; NS: no significativo; PA: presión arterial; PCR: proteína C reactiva; TAV: tejido adiposo visceral.
No se observaron diferencias en el IMC entre mujeres pre y posmenopáusicas. No obstante, las posmenopáusicas presentaron un aumento significativo del TAV frente a las premenopáusicas (158.2 ± 57.4 frente a 117.5 ± 51.4 cm²; p = 0.04). Las concentraciones de MCP-1 fueron mayores en las mujeres posmenopáusicas que en las premenopáusicas (28.7 ± 10.4 frente a 21.3 ± 16.3 pg/mL; p = 0.04) (Tabla 1).
Asociación de MCP-1 con parámetros metabólicos
Las concentraciones de MCP-1 fueron mucho menores en mujeres con normopeso que con sobrepeso y obesidad, con independencia de su estado hormonal (14.2 ± 11.2, 22.5 ± 18.6 y 32.6 ± 24.1 pg/mL, respectivamente; p = 0.03).
Se observó que los niveles de MCP-1 se correlacionaron con el IMC (r = 0.39, p = 0.0001), la circunferencia de la cintura (r = 0.34, p = 0.002), la proteína C reactiva (PCR) (r = 0.33, p = 0.03), el HOMA-IR (r = 0.15, NS), el HDL-C (r = −0.28, p = 0.02) y el TAV (r = 0.38, p = 0.0001) (Tabla 2). Esta relación se mantuvo tras ajustar por la concentración de estradiol (Fig. 1).
Tabla 2 Correlaciones entre MCP-1 y parámetros antropométricos y metabólicos en mujeres
| Parámetros | Total (n = 82) | Premenopáusicas (n = 41) | Posmenopáusicas (n = 41) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| R | p | R | p | R | p | |
| IMC (kg/m²) | 0.390 | 0.0001 | 0.340 | 0.05 | 0.276 | 0.05 |
| Circunferencia de cintura (cm) | 0.345 | 0.002 | 0.376 | NS | 0.305 | 0.03 |
| TAV (cm²) | 0.382 | 0.0001 | 0.384 | 0.01 | 0.282 | 0.05 |
| Masa corporal magra (kg) | 0.220 | 0.03 | 0.245 | 0.01 | 0.125 | NS |
| Glucosa (mg/dl) | 0.212 | 0.04 | 0.349 | 0.02 | 0.060 | NS |
| Colesterol total (mg/dl) | 0.030 | NS | 0.087 | NS | 0.010 | NS |
| Triglicéridos (mg/dl) | 0.011 | NS | −0.131 | NS | 0.060 | NS |
| HDL-C (mg/dl) | −0.288 | 0.02 | −0.208 | 0.051 | −0.279 | 0.05 |
| LDL-C (mg/dl) | 0.101 | NS | 0.020 | NS | 0.073 | NS |
| Estradiol (pg/ml) | −0.221 | NS | −0.333 | NS | −0.191 | NS |
| HOMA-IR | 0.154 | NS | 0.159 | 0.01 | 0.010 | NS |
| PCR (mg/dl) | 0.332 | 0.03 | 0.432 | 0.04 | 0.192 | 0.05 |
Los valores expresan coeficientes de correlación de Spearman (r) y su valor de p.
En el total de la muestra, los niveles de MCP-1 se correlacionaron con el IMC (r = 0.39,p =0.0001), la circunferencia de cintura (r = 0.34, p = 0.002), PCR (r = 0.33, p = 0.03), el HDL-C (r = −0.28,p = 0.02) y el TAV (r = 0.38, p = 0.0001).
HDL-C: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; HOMA-IR: modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina; IMC: índice de masa corporal; LDL-C: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; NS: no significativo; PCR: proteína C reactiva; TAV: tejido adiposo visceral.
Figura 1 Correlación de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 con el tejido adiposo visceral (r = 0.382, p ≤ 0.0001) tras ajustar por la concentración de estradiol.
Un modelo de regresión múltiple por pasos corroboró que el TAV (β = 0.31, t = 2.56), el estado menopáusico (β = 0.08, t = 0.71), la glucosa (β = 0.16, t = 0.13) y el HDL-C (β = −0.16, t = −1.37) influyeron en la concentración de MCP-1.
Discusión
Este estudio establece de manera concluyente que existe una sólida relación entre la MCP-1 y diversos parámetros antropométricos y metabólicos en mujeres mexicanas de mediana edad. Es evidente que las mujeres posmenopáusicas presentan niveles significativamente elevados de MCP-1, independientemente del IMC. Además, los hallazgos revelan correlaciones claras entre la MCP-1 y marcadores críticos de salud, incluyendo el TAV, la presión arterial, la glucosa, el colesterol, el LDL-C y la proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP), sobre todo en mujeres posmenopáusicas.
Durante la menopausia, los bajos niveles de estradiol se asocian con un estado proinflamatorio, lo que incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas.15 El presente estudio mostró un aumento de la MCP-1, principalmente relacionado con la obesidad visceral y con alteraciones en el metabolismo lipídico, en mujeres posmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas. Estos hallazgos sugieren que la MCP-1 podría actuar como un mediador en las enfermedades metabólicas asociadas a bajos niveles de estrógenos y al exceso de tejido adiposo, tal como fue reportado previamente por Molnar.14
Los resultados de este estudio demuestran de forma contundente que las concentraciones de MCP-1 en mujeres posmenopáusicas son significativamente mayores que en mujeres premenopáusicas, reflejando un claro aumento del TAV, a pesar de no observarse diferencias notables en el IMC. La pérdida de los efectos inhibitorios de los estrógenos, junto con el incremento del tejido adiposo durante la menopausia, impulsa de manera inequívoca el aumento de la actividad quimiotáctica de los monocitos. Asimismo, los bajos niveles de estradiol en mujeres menopáusicas se correlacionan fuertemente con un estado proinflamatorio, lo que eleva de forma sustancial el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas.13
En modelos murinos, las células progenitoras de adipocitos del TAV constituyen la fuente inicial de MCP-1 inducida por la obesidad.16 El aumento local de MCP-1 actúa como una señal quimiotáctica. El incremento en la proporción de macrófagos proinflamatorios M1 en relación con los macrófagos residentes M2 es una característica distintiva de la inflamación del tejido adiposo en la obesidad visceral, estableciendo un vínculo con la enfermedad metabólica a través de la resistencia a la insulina.16,17 Esto podría explicar la relación entre MCP-1 y TAV observada en el presente estudio, reforzada además por la asociación con cambios en medidas relacionadas con la obesidad, como la circunferencia de la cintura y el IMC.
De forma similar a los resultados de este estudio, diversas investigaciones han demostrado una relación entre los niveles circulantes de MCP-1 y la obesidad en distintos grupos poblacionales.18-20 En dichos estudios, los sujetos no fueron estratificados por sexo ni por estado hormonal. Park et al. mostraron que las concentraciones circulantes de MCP-1 se asociaban con el estado menopáusico en sí mismo, independientemente de la obesidad, en mujeres coreanas; sin embargo, la mayoría de las participantes posmenopáusicas eran obesas frente a las premenopáusicas, razón por la cual la variable IMC no fue controlada.15 En cambio, la fortaleza del presente estudio radica en su diseño, al emparejar a las participantes por IMC para evaluar de manera más precisa la relación entre MCP-1 y las concentraciones de TAV.
Se establece claramente una correlación negativa entre MCP-1 y HDL-C en mujeres menopáusicas. El HDL-C posee propiedades antiateroscleróticas significativas debido a sus múltiples efectos.21 No obstante, el HDL-C puede perder sus propiedades antiinflamatorias en condiciones proinflamatorias, como la obesidad y la acumulación de TAV observadas durante la menopausia.22,23
Los resultados de este estudio demuestran de forma clara la correlación entre la PCR y la MCP-1. La PCR está bien establecida tanto como biomarcador como actor clave en la inflamación aguda y crónica, cuya expresión es inducida por niveles elevados de IL-6 y otras citocinas proinflamatorias. De manera notable, niveles elevados de PCR se asocian de forma concluyente con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular,24,25 como se observa en el estado posmenopáusico y en la obesidad. Se ha sugerido que la PCR también promueve la actividad quimiotáctica de los monocitos mediada por MCP-1 a través de la regulación positiva del receptor de quimiotaxis monocitaria CCR2. Por tanto, la PCR podría no ser simplemente un marcador de inflamación aguda, sino un participante activo en la actividad quimiotáctica mediada por MCP-1.25,26
Otro estudio demostró que la menor expresión del receptor de estrógenos alfa (ERα) favorece la infiltración de macrófagos y la inestabilidad de la placa aterosclerótica en la etapa posmenopáusica, mientras que la activación del ERα en esta etapa atenúa dicha inestabilidad al inhibir la señalización de TLR4 y la inflamación relacionada con macrófagos, con incremento de los niveles de MCP-1, MMP9, TLR4, MYD88 y NF-κB p65 en ratones ovariectomizados.27
Los resultados del presente estudio sugieren que, aunque los estrógenos influyen en los niveles de MCP-1, el TAV parece ejercer una influencia mayor. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que compara la relación entre el TAV, el estado hormonal y la MCP-1. Estos hallazgos sugieren que el aumento de los niveles de MCP-1 en mujeres posmenopáusicas con incremento del TAV podría tener una gran relevancia en la generación del riesgo cardiovascular en esta población diana.
La principal fortaleza de este estudio radica en su diseño, que emplea un enfoque de casos y controles emparejados por IMC. Este método garantiza resultados no sesgados con un tamaño muestral reducido. Es imprescindible que futuras investigaciones evalúen la relación entre el tejido adiposo y las concentraciones circulantes de MCP-1 en poblaciones diversas con distintos fenotipos de obesidad.
Conclusiones
Los resultados del presente estudio muestran que las concentraciones de estrógenos en las mujeres pueden influir en los niveles de MCP-1. Sin embargo, parece que la correlación entre MCP-1 y el TAV podría ser más influyente en el inicio de los mecanismos inflamatorios que el propio estado hormonal. En consecuencia, MCP-1 podría considerarse un biomarcador prometedor de enfermedad metabólica en mujeres posmenopáusicas, lo que justifica una mayor exploración en esta línea de investigación.
