Objetivos

Analizar la interpretación de los biomarcadores en el diagnóstico de la EA -incluido el líquido cefalorraquídeo, neuroimágenes y biomarcadores sanguíneos emergentes- centrándonos en su disponibilidad y aplicación en México.

Revisar la implementación de terapias antiamiloide aprobadas recientemente -donanemab y lecanemab- en México, destacando estrategias de seguimiento individual y la identificación de eventos adversos.

Proponer un algoritmo práctico para que los clínicos puedan diagnosticar lafosforilada base a los biomarcadores actuales e identifiquen a los pacientes elegibles para tratamiento con donanemab o lecanemab en México.

Biomarcadores del líquido cefalorraquídeo

Los biomarcadores de LCR se llevan empleando décadas en México y siguen siendo la única herramienta confiable para confirmar y monitorear el estado amiloide en pacientes que reciben terapias antiamiloide.⁴ Detectan cambios patológicos mucho antes que las neuroimágenes (imagen por resonancia magnética [IRM] o PET) y mucho antes de la aparición de los síntomas clínicos, por lo que son esenciales para el diagnóstico temprano y las decisiones terapéuticas.¹⁰,¹¹ Aunque históricamente se vienen empleando valores individuales como Ab42, Ab40 y tau, las actuales guías recomiendan priorizar los cocientes Ab42/Ab40, p-tau 181/Ab42 y tau total (t-tau)/Ab42, ya que ofrecen mayor sensibilidad y especificidad en la detección de la EA.⁴

Entre ellos, el cociente Ab42/Ab40 ha mostrado el mejor rendimiento diagnóstico, especialmente en etapas tempranas de la EA. El estudio BioFINDER demostró que este cociente supera ampliamente a Ab42 o Ab40 como valores aislados, con sensibilidad de 90-97% y especificidad de 88-95%, frente a rangos mucho menores de los biomarcadores individuales.¹² En la diferenciación entre EA y personas sanas, el cociente Ab42/Ab40 alcanza una sensibilidad de 93.3% y una especificidad de 100%.¹³

Los valores de corte varían según el fabricante como, por ejemplo, Lumipulse G1200 (< 0.058) y Quest Diagnostics (< 0.16), donde valores más bajos indican mayor riesgo de EA.¹⁴,¹⁵ Sin embargo, en México aún no contamos con valores de corte estandarizados a este respecto, razón por la cual la interpretación requiere experiencia clínica y referencias del fabricante.

Otros cocientes de biomarcadores del LCR tales como p-tau 181/Ab42 y t-tau/Ab42 también aportan valor diagnóstico. El cociente p-tau 181/Ab42 diferencia EA de sujetos sanos con una sensibilidad del 74% y especificidad del 81%, y es especialmente útil para distinguir EA de degeneración lobar frontotemporal, con valores de corte > 0.024 (sensibilidad 89%, especificidad 77%).¹⁶,¹⁷ Para el cociente t-tau/Ab42, el estudio BioFINDER estableció un valor de corte de 0.26.¹⁸

Se recomienda usar el cociente Ab42/Ab40 siempre que esté disponible. Si no está disponible, utilizar los otros cocientes recomendados. Cuando ninguno esté disponible, los biomarcadores individuales se pueden emplear calculando el Índice Amiloide-Tau (ATI), particularmente útil en México. El ATI se calcula a partir de la siguiente fórmula: Ab42/(240 + (1.18 X t-tau)). Su interpretación se clasifica de la siguiente manera: la EA es probable si el ATI es < a 0,8 o si la p-tau fosforilada > 68 pg/mL. Se aplica una clasificación limítrofe cuando el ATI se encuentra entre 0.8 y 1.2 y/o la p-tau entre 54 y 68 pg/mL. La EA es improbable cuando el ATI es superior a 1.2 y la p-tau es inferior a 54 pg/mL. Los casos con un ATI < 0.8 y p-tau < 54 pg/ml se consideran indeterminados, lo cual podría ser indicativo de una demencia no asociada a la EA. Además, algunos casos se pueden presentar con valores de ATI anormalamente altos, lo cual requiere una evaluación adicional. Este sistema de clasificación ha demostrado una sensibilidad del 83% y una especificidad del 72%, lo cual lo convierte en una alternativa útil cuando no se dispone de las proporciones estándar de biomarcadores.¹⁹

Aunque las mediciones de un único valor ya no se recomiendan a efectos diagnósticos, siguen siendo útiles en nuestro contexto para identificar el patrón característico de EA, definido por una reducción de Ab1-42 y un aumento de t-tau y p-tau. En personas con deterioro cognitivo y un perfil clínico sugestivo de EA sintomática, un resultado incompleto de biomarcadores en el que la amiloide es positiva pero la tau es negativa o desconocida sugiere un diagnóstico probable, mientras que los casos con amiloide negativa pero tau positiva se clasifican como enfermedad posible. Por otro lado, los individuos cognitivamente sanos con un perfil de biomarcadores incompleto -ya sea amiloide positivo con tau negativa/desconocida o amiloide negativo con tau positiva- se consideran de riesgo no definido.²⁰

Biomarcadores basados en imágenes

Puntos clave

Biomarcadores sanguíneos (BBMs) para la EA

Los BBMs se utilizan cada vez más en la práctica clínica como una alternativa más accesible y rentable para el diagnóstico de EA. Su escalabilidad facilita la creciente demanda de pruebas de biomarcadores asociada al uso de terapias antiamiloide.³³ Los estudios muestran que ofrecen una excelente precisión, con valores predictivos positivos y negativos que a menudo superan el 90%.³⁴

Sin embargo, es crucial señalar que, en la actualidad, los BBMs son herramientas diagnósticas solo para personas que ya presentan deterioro cognitivo, desde deterioro cognitivo leve hasta demencia leve. Por ello, su implementación requiere una evaluación cognitiva previa y detallada para evitar errores diagnósticos que puedan conducir a tratamientos innecesarios.³⁵

En el marco NIA-AA 2018, los biomarcadores se clasificaron según el sistema AT(N), que categoriza la EA en 3 dominios: A (amiloide): presencia de placas amiloides, T (tau): acumulación de tau anormal asociada a ovillos neurofibrilares y N (neurodegeneración): daño neuronal observable mediante imagen o análisis bioquímico. Este sistema asumía equivalencia entre biomarcadores de LCR, sangre e imágenes dentro de cada categoría. No obstante, en los criterios revisados, cada biomarcador ahora posee su propia categoría independiente.⁴ Los criterios actualizados clasifican los BBMs como núcleo 1 (T1) o núcleo 2 (T2), dependiendo de qué tan temprano detectan los cambios neuropatológicos de Alzheimer (Figura 1). Importante: no existe evidencia suficiente para recomendar BBMs como herramientas de tamizaje en individuos asintomáticos. Por ello, el IWG recomienda usar el término "asintomático en riesgo de EA" cuando los pacientes tienen biomarcadores núcleo 1 positivos pero permanecen asintomáticos.²⁹

Figura 1 Propuesta de flujo diagnóstico para la EA según el nuevo marco de biomarcadores, para candidatos y no candidatos a terapias modificadoras de la enfermedad. A+: amiloide positivo; HC: hemograma completo; EA: enfermedad de Alzheimer; ApoE: apolipoproteína E; IACE: inhibidores de acetilcolinesterasa; ARIA: anomalías relacionadas con imágenes por amiloide; B12: vitamina B12; CDR: Clinical Dementia Rating; PMC: panel metabólico completo; LCR: líquido cefalorraquídeo; EPVC: enfermedad de pequeños vasos cerebrales; CT: tomografía computarizada; DMT: terapia modificadora de enfermedad; HbA1c: hemoglobina A1c; PFH: pruebas de la función hepática; IRM: imágenes por resonancia magnética; NMDA: N-metil-D-aspartato; PET-CT: tomografía por emisión de positrones. 

Existen diversos BBMs disponibles. La Ab42 plasmática, pese a ser un biomarcador central en LCR, tiene utilidad limitada como biomarcador plasmático independiente debido a su baja estabilidad, depuración periférica y variabilidad metabólica, lo que disminuye su precisión diagnóstica.³⁶ Ante estas limitaciones, variantes de tau fosforilada de región media (p-tau 217, p-tau 181 y p-tau 231) han emergido como biomarcadores plasmáticos más confiables, volviéndose anormales aproximadamente al mismo tiempo que la PET amiloide y mucho antes que la PET tau.⁴,³⁷ En cambio, otros fragmentos de tau (como MTBR-tau 243) se alteran más tarde. Debido a su aparición temprana y alta precisión diagnóstica, los criterios actuales recomiendan p-tau 217 y %p-tau 217 como biomarcadores clínicamente relevantes.⁴

Los principales análisis sanguíneos para EA los desarrollan empresas como C2N Diagnostics^®, Fujirebio^®, Roche^® y Quanterix^®, empleando tecnologías avanzadas como la cromatografía líquida-tándem de espectrometría de masas, la prueba inmunoenzimático quimioluminiscente y tecnología de detección de molécula única. Una reciente comparativa encontró que C2N Precivity AD2 y Fujirebio Lumipulse G1200 demostraron la mayor precisión para detectar patología amiloide y tau.³⁸ Además, p-tau 217 muestra alto rendimiento para diferenciar EA de otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la degeneración lobar frontotemporal.³⁹ Como el rendimiento depende del método analítico, es esencial considerar la prueba y tecnología específicas usadas en cada laboratorio.

Para mejorar la precisión diagnóstica y reducir pruebas confirmatorias innecesarias (Table 1), la Global CEO Initiative recomienda un enfoque de doble punto de corte. Esta estrategia clasifica a los individuos en 3 grupos: Positivo, Negativo e Intermedio. Solo el grupo intermedio -esperado en < 15-20% de los casos- requiere estudios adicionales como PET amiloide, LCR o repetición del biomarcador a 1 año. Esta estrategia aumenta la utilidad clínica al incrementar la confianza en los resultados positivos y negativos, a la vez que reduce la necesidad de procedimientos de seguimiento caros e invasivos.³⁴

El abordaje de 2 valores de corte para p-tau 217 depende de cada laboratorio, así como de la población estudiada. En México, no existen datos validados a nivel local. Algunos estudios sugieren que, utilizando el ensayo Lumipulse, puede aplicarse un punto de corte < 0.22 pg/ml y un punto de corte > 0.34 pg/mL. Por ejemplo, un resultado de 0.14 pg/ml excluiría la enfermedad, mientras que un valor de 0,40 pg/ml se consideraría confirmatorio. No obstante, un resultado de 0,29 pg/ml requeriría una evaluación adicional mediante PET amiloide o análisis del LCR.⁵

No obstante, en México, los biomarcadores del LCR siguen siendo el único método validado para confirmar el estado amiloide en pacientes candidatos a terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas al amiloide (DMTs), y la punción lumbar continúa siendo necesaria en todas las personas que recibirán donanemab o lecanemab (Figura 1).

Terapias modificadoras de la enfermedad (DMTs) para la EA

Existen 2 grupos principales de modalidades terapéuticas para la EA: tratamientos sintomáticos y terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas al amiloide (amyloid-DMTs).⁸,⁹,⁴⁰ Dada su creciente relevancia clínica y la ausencia de recomendaciones específicas para la población mexicana, este documento se centra en las amyloid-DMTs.

En la actualidad, las DMTs dirigidas al amiloide aprobadas en México son el lecanemab y el donanemab, autorizados por la COFEPRIS para su uso en la fase incipiente de la EA con patología amiloide confirmada. Si bien ambas terapias han sido aprobadas por la FDA, solo lecanemab ha recibido aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos hasta la fecha.⁶ Ambos anticuerpos monoclonales actúan sobre el Ab, aunque mediante mecanismos de acción distintos dentro de la cascada amiloide: donanemab se fija selectivamente al epítope N-terminal del Ab piroglutamato (AbpE3), presente principalmente en placas amiloides ya depositadas, mientras que lecanemab lo hace, preferentemente, a protofibrillas solubles de Ab, agregados intermedios que preceden a la formación y depósito de placas.⁸,⁹

En ensayos clínicos, ambos fármacos mostraron una capacidad modesta aunque significativa para ralentizar el avance de la enfermedad, con diferencias en magnitud y perfiles de seguridad.

El estudio Trailblazer-ALZ 2 mostró que donanemab redujo el deterioro cognitivo y funcional en un 35% en los participantes con patología tau baja a moderada y en un 27% en la población combinada, lo cual se traduce en una demora estimada de 4 meses en el avance de la enfermedad. Redujo las placas amiloides en 84 centiloides y la p-tau 217 plasmática en un 35%. No obstante, las anomalías relacionadas con amiloide en las neuromágenes (ARIA), con edema (ARIA-E), se produjeron en el 24% y las microhemorragias (ARIA-H) en el 19.7% de los participantes, con tres fallecimientos por ARIA grave. El riesgo varió según el genotipo de la apolipoproteína E epsilon 4 (APOEe4), afectando al 40.6% de los homocigotos frente al 15.7% de los no portadores.⁹

Asimismo, el ensayo Clarity AD demostró que lecanemab desaceleró el deterioro cognitivo y funcional, aunque en menor grado, con una reducción del 27% en el deterioro clínico en la escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes a los 18 meses, lo que corresponde a una demora estimada de 5 meses en la progresión de la enfermedad. Lecanemab también facilitó una reducción significativa de las placas amiloides, con descensos visibles a los 12 meses. Al igual que con donanemab, los homocigotos APOEe4 presentaron un mayor riesgo de ARIA, que ocurrió en el 32.6% frente al 5.4% en los no portadores. Otros efectos adversos asociados con lecanemab incluyeron reacciones relacionadas con la infusión, cefalea y caídas. Aunque la mayoría de los casos de ARIA fueron asintomáticos, se reportaron complicaciones graves.³⁸

En México, la administración de donanemab y lecanemab debe adaptarse a la disponibilidad limitada de PET amiloide, apoyándose en biomarcadores alternativos para el monitoreo terapéutico (Table 2).⁴¹ Donanemab se administra por vía intravenosa cada cuatro semanas (700 mg durante tres dosis y posteriormente 1400 mg), suspendiendo el tratamiento una vez que las placas amiloides se eliminan (< 24.1 centiloides en PET amiloide).⁹ No obstante, dada su disponibilidad limitada en México, pueden considerarse biomarcadores alternativos como Ab42/40 en LCR o p-tau 217 para monitorizar la respuesta al tratamiento. Aunque actualmente no existen puntos de corte establecidos para suspender donanemab basados en cambios en biomarcadores de LCR, se requiere investigación adicional para definir la duración óptima del tratamiento y las estrategias de seguimiento (Figura 2).

Figura 2 Cronograma de vigilancia y monitorización y protocolos terapéuticos en los ensayos Trailblazer-ALZ 2 y Clarity AD. La figura compara los esquemas de infusión, cronogramas de monitoreo y estrategias de manejo de ARIA para donanemab y lecanemab. ARIA: anomalías relacionadas con imágenes por amiloide; LCF: líquido cefalorraquídeo; IRM: imágenes por resonancia magnética; PET: tomografía por emisión de positrones; p-tau 217: tau fosforilada 217. ↔ Representa la intervención realizada. 

Lecanemab se administra a 10 mg/kg cada 2 semanas, normalmente durante 18 meses. Una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada 4 semanas podría conservar los beneficios, y se está investigando una formulación subcutánea.⁸,⁴² El ensayo Clarity AD utilizó PET amiloide y biomarcadores de LCR (Ab42/40, p-tau 181) a efectos de monitorización y vigilancia. Ante las limitaciones del PET en México, las mediciones seriadas de biomarcadores en LCR podrían servir como alternativa, aunque persisten desafíos logísticos y financieros. Establecer guías locales es fundamental para optimizar el uso clínico de lecanemab.⁸

Fortalezas y limitaciones

Esta propuesta clínica actualizada ha sido adaptada al contexto del sistema de salud mexicano y se basa en las recomendaciones internacionales más recientes, así como en una revisión exhaustiva de la literatura. El aumento de la incidencia de la EA, tanto a nivel global como en México, subraya la necesidad de soluciones prácticas y basadas en evidencia en el cuidado de la demencia. Esta propuesta ofrece recomendaciones clave y una guía visual clara para ayudar a los médicos a incorporar y familiarizarse con el uso de biomarcadores, además de identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de las terapias antiamiloide, considerando las limitaciones en la disponibilidad local de recursos.

A pesar de estas fortalezas, deben mencionarse varias limitaciones. Aunque los BBMs se reconocen como herramientas diagnósticas esenciales, los puntos de corte actuales provienen en su mayoría de estudios realizados en otras poblaciones. Existe una necesidad urgente de investigación orientada a establecer puntos de corte validados específicamente para la población mexicana. Otro desafío importante radica en que, aunque los biomarcadores sanguíneos muestran un gran potencial, el método recomendado para el monitoreo durante el tratamiento la PET amiloide no está disponible en México. La implementación de terapias antiamiloide representa múltiples dificultades debido a diversos factores. La vigilancia y seguimiento estrechos con MRI cerebral es necesario por el riesgo de ARIA, además de la repetición de pruebas de biomarcadores para el seguimiento. Los costos de tratamiento comienzan en aproximadamente 25.000 dólares estadounidenses, cifra que supera el ingreso promedio anual en México y aumenta la desigualdad en el acceso a estas terapias dentro de la población. Además, aún no se encuentran disponibles en el sistema público de salud.⁷ Aunque los BBMs están disponibles, no existe una cobertura nacional, y su acceso permanece limitado a las principales ciudades. Además, el conocimiento por parte de los médicos sobre biomarcadores sanguíneos, de neuroimágenes y de LCR aún es limitado. Son esenciales las iniciativas educativas dirigidas a aumentar la familiaridad con estas herramientas, y su eventual integración en el sistema público de salud en México permanece como un objetivo crucial, ya que actualmente no forman parte de los servicios públicos. A medida que los diagnósticos basados en biomarcadores sanguíneos y las opciones terapéuticas vayan siendo cada vez más habituales en nuestro sistema de salud, abogamos por la integración de estos biomarcadores en las guías clínicas existentes sobre el manejo de la demencia. También abogamos por la creación de centros de memoria, financiados por el gobierno, en respuesta al aumento de la incidencia de demencia y el envejecimiento de la población.⁸ Estos esfuerzos deben ir más allá de los entornos urbanos hacia las regiones rurales y remotas, donde el acceso continúa siendo limitado y la adopción de nuevo conocimiento como el reconocimiento de las etapas tempranas de la EA puede ser más desafiante. Los estudios nacionales e internacionales en curso son recursos valiosos que pueden apoyar esta transición y deben mantenerse.