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Antecedentes
La prevalencia de la cardiomiopatía diabética (CMD), una complicación grave de la diabetes, se incrementa cada año. Un estudio de cohortes registró que entre los pacientes diabéticos (2900 de 10 208), la prevalencia de la CMD fue de 67.0 % si se aplicaban los criterios mínimos y de 11.7 % si se consideraba el criterio más estricto.1 La patogénesis de la CMD es compleja y los estudios han descubierto que se asocia principalmente a estrés oxidativo, inflamación, resistencia a la insulina, fibrosis miocárdica y lipotoxicidad2-4 (Figura 1).
El inflamasoma es un complejo proteico multimérico necesario para contrarrestar los agentes patógenos y los factores de estrés ambiental mediante la activación de las caspasas-1 y la secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-18 y otras).5 Entre los cinco inflamasomas principales identificados, NLRP3 está más estrechamente relacionado con la fisiopatología y el tratamiento de la CMD, por lo que se ha constituido en un blanco de investigación.6
Aspectos generales del inflamasoma NLRP3
El inflamasoma NLRP3 está formado por la caspasa-1, receptores tipo NOD y la proteína ASC; su activación en las células se produce en dos pasos. Los niveles de transcripción de NLRP3 y pro-IL-1β son regulados por los receptores tipo y las vías de señalización NF-κB durante el inicio.7 La activación es inducida por la estimulación con sustancias como el adenosín trifosfato (ATP) y las toxinas, que incitan la oligomerización de ASC y la formación de manchas, que a su vez se ensamblan en un inflamasoma NLRP3 completo. La activación de NLRP3 puede explicarse mediante tres hipótesis:
Hipótesis de eflujo de K+: los canales TWIK2 y los receptores peripurinérgicos (P2X7) regulan sinérgicamente el proceso de eflujo transmembrana de iones de potasio, y la reducción de los iones de potasio intracelulares puede conducir directamente a la activación del inflamasoma NLRP3.8,9
Hipótesis de las especies reactivas de oxígeno intracelulares: la GSDMD-NT puede estimular a las mitocondrias, principales productoras de especies reactivas de oxígeno, las cuales a su vez desencadenan la activación del inflamasoma NLRP3.10-12
Hipótesis de la ruptura lisosomal: al engullir patógenos y partículas vivas, la destrucción lisosomal libera histona proteasa B, que ayuda a activar el inflamasoma NLRP3.13
Mecanismo de acción del inflamasoma NLRP3 en la CMD
La hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrosis del miocardio y la disfunción diastólica son las principales características clínicas de la CMD.4 Los inflamasomas NLRP3 pueden inducir la respuesta inflamatoria, influyendo así en trastornos metabólicos como la CMD (Figura 2).
Figura 2 Mecanismo de acción del inflamasoma NLRP3 en la cardiomiopatía diabética. Creada con Figdraw.
Activación de NLRP3 en la CMD
Los estudios han descubierto que el inflamasoma NLRP3 sobreactivado actúa como un "sensor de peligro" en el organismo, además de promover la maduración y secreción de las citoquinas proinflamatorias IL-1β e IL-18.14 La activación del inflamasoma a un nivel excesivo está estrechamente correlacionada con la aparición y progresión de la CMD en estudios preclínicos, además de que una vía de señalización dependiente de PI3K/Akt/GATA4 está implicada en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por IL-18.15 En experimentos con ratas realizados por Luo et al. se observó que en la diabetes temprana, la función cardíaca disminuye con el incremento de los niveles de NLRP3 y que el silenciamiento del gen NLRP3 mejora la función diastólica del ventrículo izquierdo.16
Implicación de la activación de NLRP3 en la resistencia miocárdica a la insulina
El término resistencia a la insulina se refiere a la capacidad reducida de los tejidos para responder a los efectos fisiológicos de la insulina, a menudo acompañada de hiperinsulinemia.17 Los órganos sensibles a la insulina, como el corazón, son susceptibles de sufrir resistencia a la insulina, lo que desempeña un papel crucial en la patogénesis temprana de la CMD.18 Los estudios han informado que la IL-1β liberada tras la activación del inflamasoma NLRP3 reduce la fosforilación de la tirosina del sustrato del receptor de la insulina 1 y regula negativamente la expresión del gen de este, a la vez que inhibe la señalización de PI3K/AKT, lo que da lugar a resistencia a la insulina del órgano diana.19-21 En los estados de resistencia a la insulina o de hiperglucemia se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que promueve el proceso de remodelación cardíaca.22 La resistencia a la insulina termina por ocasionar disfunción mitocondrial en los cardiomiocitos; el daño mitocondrial progresivo en los cardiomiocitos lleva a la acumulación de lípidos e induce la producción masiva de especies reactivas de oxígeno, con lo que se incrementa el estrés oxidativo, el cual a su vez agrava la cardiomiopatía diabética.23,24
La activación de NLRP3 está implicada en la fibrosis miocárdica
El inflamasoma NLRP3 actúa como un sensor responsable de iniciar la respuesta inflamatoria tras una lesión miocárdica. Por un lado, sus citoquinas inflamatorias inducidas (IL-1β, IL-18, etcétera) pueden iniciar la apoptosis de los cardiomiocitos y si se expresan de forma crónica pueden activar los fibroblastos cardíacos, los cuales sintetizan grandes cantidades de colágeno tipos I y III; la acumulación excesiva de colágeno en el intersticio conduce a la fibrosis miocárdica.25-27
Por su parte, la expresión de NLRP3 también está implicada en el proceso de fosforilación de Smad2/3 mediado por el factor de crecimiento transformante beta, un factor profibrosis miocárdica que a su vez lleva a fibrosis miocárdica.28,29 En animales con CMD, la progresión continuada del proceso de fibrosis miocárdica derivó en disminución de la función sistólica cardíaca y de la tolerancia a la actividad.30 Se ha demostrado que el inhibidor selectivo EMD638683 puede prevenir la inflamación y la fibrosis cardíacas inducidas por la angiotensina II al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3.31,32
NLRP3 como objetivo terapéutico en la CMD
La CMD tiene un inicio insidioso y una patogénesis compleja; puede tratarse mediante la inhibición de las dianas de la activación del inflamasoma NLRP3, la inhibición de NLRP3 y el bloqueo selectivo de las citocinas inflamatorias derivadas de este (Figura 3).
Figura 3 El inflamasoma NLRP3 como objetivo terapéutico en la cardiomiopatía diabética (CMD). Creada con Figdraw.
Objetivos de la corriente ascendente para la inhibición de la activación de NLRP3
Bloqueadores de los canales de potasio: Yu et al. descubrieron que la estimulación dual con lipopolisacárido y ATP en células THP-1 podía formar manchas de ASC, y que el tratamiento con bloqueadores de los canales Kvl.3 (concentración de 10 μmol/L de PAP-1) podía inhibir la expresión de ASC y la formación de manchas.33 Además, THIK-1 regula la activación del NLRP3 de los macrófagos inducida por ATP. Recientemente, miembros de la familia de los canales de potasio con dos dominios de poro (K2P) han sido implicados en la activación del inflamasoma NLRP3.34 También se ha descubierto que la glibenclamida impide el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 al cerrar los canales de potasio sensibles al ATP.35
Antagonistas de P2X7: en un modelo de ratón C57BL/6 con diabetes, Huang et al. descubrieron que la inyección intraperitoneal de un inhibidor de P2X7R (A438079) o la ausencia de P2X7R disminuyen la disfunción y el remodelado cardíacos.36 Wang et al. identificaron que el ejercicio puede inhibir los receptores purinérgicos P2X7, con lo que mejora el remodelado cardíaco en ratones con diabetes tipo 2.37
Inhibidores del NF-κB: la metformina inhibe el NF-κB, en parte de forma no dependiente, inhibiendo así la activación del inflamasoma NLRP3 o reduciendo su expresión.38 La metformina y los extractos de plantas medicinales como el extractos del hongo Yunzhi y el nutriente natural pirroloquinolina quinona pueden reducir la expresión de la actividad transcripcional del NF-κB, con lo que se ha observado disminución de la respuesta del inflamasoma NLRP3 y mejoría de la función cardíaca en ratas diabéticas.39,40
Inhibidores dirigidos a NLRP3
Los fármacos dirigidos al inflamasoma NLRP3 son una vía importante en el tratamiento de la cardiomiopatía diabética que evitan la supresión inmunitaria fuera del objetivo y el daño tisular:
CY-09, que puede unirse directamente a la región de unión al ATP de la proteína NLRP3,41 inhibe la actividad de hidrólisis del ATP y, por lo tanto, contiene el ensamblaje del inflamasoma NLRP3. Un estudio demostró que CY-09 invirtió la progresión de la enfermedad y mejoró la resistencia a la insulina en ratones con diabetes tipo 2, además de que mostró buena biodisponibilidad, estabilidad y seguridad.41
MCC95 se une directamente al motivo de Walker B del dominio NACHT del NLRP3, bloquea la hidrólisis del ATP y la formación del inflamasoma, inhibe la respuesta inflamatoria mediada por el NLRP3 y la fibrosis miocárdica, además de mejorar significativamente la función miocárdica.42-44
OLT117 se está aplicando actualmente en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca,45,46 y dado que los pacientes con CMD son más propensos a la insuficiencia cardíaca, el valor potencial del OLT117 para mejorar los resultados en los pacientes con CMD no es despreciable.
Bloqueo selectivo de citoquinas inflamatorias derivadas de NLRP3
IL-1β demostró ser eficaz para la prevención secundaria cardiovascular en el ensayo CANTOS.47 Trang et al. descubrieron que empagliflozina o liraglutida atenuaron los niveles de IL-1β en el miocardio de las ratas diabéticas.48 Por supuesto, empagliflozina también reduce la carga cardiaca a través de efectos diuréticos osmóticos y natriuréticos, lo que a su vez reduce los resultados de eventos cardiovasculares adversos y la carga total de hospitalización por todas las causas.49,50 La curcumina puede inhibir la lesión miocárdica aguda mediada por el NLRP3 en ratas sépticas mediante la regulación a la baja de la caspasa-1 desmenuzada y la citocinesis inducida por la expresión de la proteína IL-1β.51 Sin embargo, los bloqueadores de IL-1β solo se han explorado en un número limitado de casos en la CMD, por lo que deben ser investigados más a fondo.
Conclusiones y direcciones futuras
Es importante señalar que las hipótesis mencionadas aún no se han puesto a prueba en estudios clínicos bien diseñados. Aún deben realizarse ensayos clínicos para determinar el papel adecuado del inflamasoma NLRP3 en el tratamiento de la miocardiopatía diabética.
En conclusión, el inflamasoma NLRP3 puede estar estrechamente relacionado con la aparición y la progresión de la CMD al mediar en la respuesta inflamatoria y participar en procesos fisiopatológicos como la resistencia miocárdica a la insulina y la fibrosis miocárdica. A medida que avanza la investigación, las terapias antiinflamatorias dirigidas al inflamasoma NLRP3 tienen el potencial de convertirse en nuevas opciones para el manejo de la CMD. Sin embargo, existen relativamente pocos estudios sobre los fármacos dirigidos al inflamasoma NLRP3, y su seguridad debe ser evaluada más a fondo.
Es urgente seguir construyendo un modelo animal completo y realizar una serie de ensayos clínicos a gran escala para desarrollar cuanto antes fármacos antiinflamatorios dirigidos a NLRP3 que sean seguros y eficaces para su aplicación clínica.
