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Introducción
La tuberculosis (TB) hoy día es un importante problema de salud en el mundo debido a su alta mortalidad. Es una de las 10 principales causas de muerte y la primera por un solo agente infeccioso, con lo que supera a la infección por VIH/sida. En este contexto, durante el año 2018 se estimó que en el mundo existieron 10 millones de personas afectadas por TB, la cual ocasionó 1.2 millones de muertes en personas sin infección por VIH y cerca de 251 000 en personas con VIH/sida.1 La TB del sistema nervioso central, particularmente la afección meníngea, es la más grave y potencialmente mortal de todas las formas de afección extrapulmonar.2 En los pacientes supervivientes, las secuelas neurológicas son diversas, incluidas las afecciones motoras, sensitivas, hidrocefalia y deterioro cognoscitivo,3-5 el cual incluye la pérdida gradual y progresiva de funciones mentales en los dominios de memoria, orientación, abstracción, lenguaje, razonamiento, funciones ejecutivas y habilidades de aprendizaje y visuoespaciales.6,7 Aunque es una entidad multicausal, las infecciones sistémicas y del sistema nervioso central parecen tener un papel importante, incluyendo la infección por VIH/sida.8,9
En México, no existe información sobre las secuelas neurológicas en pacientes con TB meníngea,10 particularmente el deterioro cognitivo, por ello decidimos realizar un estudio retrospectivo, analítico y transversal de nueve años en pacientes admitidos en un centro de referencia neurológico, para evaluar el compromiso de funciones mentales y deterioro cognoscitivo al momento del egreso hospitalario (afección temprana) y a los 12 meses de seguimiento clínico (largo plazo); de igual forma, se evaluaron los posibles factores de riesgo de dicha población.
Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo, analítico y transversal en pacientes adultos atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de 2010 a 2019. Se utilizaron los criterios del Consenso Diagnóstico de Tubeculosis Meníngea de Marais et al.;11 únicamente se incluyeron pacientes ≥ 15 años con diagnóstico definitivo y aquellos con diagnóstico probable y respuesta clínico-radiológica a tratamiento empírico con antifímicos.
Durante la hospitalización de los pacientes se les aplicó la prueba Montreal Cognitive Assessment (MoCA) y pruebas neuropsicológicas (NEUROPSI), para evaluación de la memoria a corto plazo, habilidades visuoespaciales, funciones ejecutivas, atención, concentración y memoria de trabajo, lenguaje y orientación temporoespacial.
Todas las variables cualitativas fueron expresadas en porcentajes y su comparación se realizó mediante prueba de χ2. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas aquellas con p < 0.05. Del mismo modo, las variables cuantitativas se expresaron en media ± desviación estándar. Para las comparaciones se utilizó prueba t de Student o U de Mann-Whitney, según el comportamiento con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Todos los datos fueron analizados con el programa SPSS versión 22.
La investigación fue aprobada por el Comité de Ética de investigación del Instituto Nacional de Neurología con el registro 96/17.
Resultados
Durante el periodo de estudio se detectaron 118 pacientes con cuadro clínico sugestivo de TB, quienes fueron atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, pero solo 104 cumplieron con los criterios de ingreso.
Características epidemiológicas de la población
Se incluyeron 39 pacientes (38 %) con TB meníngea y coinfección por VIH/sida y 65 (63 %) sin coinfección por VIH. En la Tabla 1 se resumen las características generales de los grupos. Los pacientes del grupo con VIH/sida fueron significativamente de menor edad (p = 0.04). La mediana de la carga viral de VIH (al diagnóstico de la infección por VIH) fue 1 111 944 (rango intercuartilar [RIC] = 476 822), mientras que la mediana de la carga viral de VIH (al diagnóstico de TB) fue 69 055 (RIC = 196 749). En relación con las subpoblaciones linfocitarias, la mediana de linfocitos T CD4+ (al diagnóstico de VIH) fue 111/mm3 (RIC = 198), mientras que al momento del diagnóstico de TB fue 126/mm3 (RIC = 208).
Tabla 1 Características generales de los grupos
| Característica | TB meníngea | p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Con coinfección VIH/sida (n = 39) | Sin coinfección VIH (n = 65) | ||||
| Edad en años, mediana (RIC) | 31 (10) | 40 (27) | 0.04 | ||
| n | % | n | % | ||
| Sexo | |||||
| Masculino | 37 | 95 | 35 | 54 | 0.0001 |
| Femenino | 2 | 5 | 30 | 46 | |
| Procedencia | |||||
| Ciudad de México/área metropolitana | 24 | 62 | 27 | 42 | 0.06 |
| Otro estado | 15 | 38 | 38 | 58 | |
| Antecedente de TB pulmonar | 6 | 2 | 8 | 1 | 0.7 |
| Comorbilidades | 39 | 68 | 18 | 32 | 0.0001 |
| Cuadro clínico | |||||
| Meningitis | 20 | 51 | 44 | 68 | 0.09 |
| Hidrocefalia | 2 | 5 | 3 | 5 | |
| Otro | 17 | 44 | 18 | 28 | |
| Desenlace clínico | |||||
| Supervivencia | 32 | 82 | 57 | 89 | 0.0001 |
| Muerte | 7 | 18 | 7 | 11 | |
RIC = rango intercuartilar.
De acuerdo con los criterios de Marais et al.,11 en nuestra población se observó diagnóstico definitivo en 30 % y probable en el resto, aunque con adecuada respuesta clínica y radiológica a los antifímicos.
Características clínicas
En la población global, la presentación clínica más frecuente fue la de meningitis (62 %, n = 64) y la hidrocefalia (5 %, n = 5). Otras manifestaciones (deterioro cognoscitivo, vasculitis secundaria, etcétera) se observaron en 34 % (n = 35). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la presentación clínica entre pacientes con y sin coinfección por VIH/sida. El estado de consciencia, evaluado mediante la escala de coma de Glasgow (ECG), presentó una puntuación promedio de 14 ± 2.2 al ingreso en toda la población, mientras que al egreso fue 13.3 ± 4.4.
Características de neuroimagen
En todos los pacientes se realizó resonancia magnética (RM), los principales hallazgos fueron meningitis o realce leptomeníngeo (n = 31, 24 %), abscesos o colecciones (n =38, 29 %), isquemia/infartos (n = 6, 4.6 %) e hidrocefalia (n =5, 5 %). Se reportó vasculitis secundaria en 33 pacientes (25 %) mediante estudio de Doppler transcraneal.
Estudios complementarios
En todos los casos se procesaron cultivos bacteriológicos en medio Lowestein-Jensen; sin embargo, solo se logró aislamiento en 21 pacientes (20 %), como se determinó en muestras biológicas: de líquido cefalorraquídeo en cinco casos (23 %), de secreción bronquial en seis (29 %) y de orina en 10 (48 %). La prueba de PCR GeneXpert en líquido cefalorraquídeo fue positiva en 15 pacientes (13 %). El estudio citoquímico de líquido cefalorraquídeo mostró características de inflamación y la celularidad fue mayor en el grupo con coinfección por VIH (p = 0.03). No se identificaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los niveles de la enzima adenosina desaminasa (ADA), ni al ingreso ni durante el seguimiento clínico (Tabla 2).
Tabla 2 Características de estudios complementarios y de LCR
| Característica | TB meníngea | p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Con coinfección VIH/sida (n = 39) | Sin coinfección VIH (n = 65) | ||||
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | ||
| Citoquímica de LCR al diagnóstico de meningitis TB | |||||
| Glucosa (mg/dL) | 44 | 24 | 45 | 47 | 0.7 |
| Proteínas (mg/dL) | 81 | 159 | 115 | 1594 | 0.4 |
| Células/mm3 | 37 | 125 | 96 | 298 | 0.03 |
| ADA al ingreso (UI/L) | 7 | 13 | 7 | 12 | 0.4 |
| ADA seguimiento (UI/L) | 4 | 7 | 3 | 9 | 0.5 |
RIC = rango intercuartilar, LCR = líquido cefalorraquídeo, ADA = adenosina desaminasa.
Evaluación neurocognoscitiva
En nuestra población se encontraron alteraciones neurocognoscitivas como pérdida significativa de la memoria a corto, mediano y largo plazo; así como de la capacidad del pensamiento, juicio, alteración de las habilidades ejecutivas, fluencia verbal e, incluso, alteraciones en el estado de ánimo, respecto al cual predominó la depresión leve según la evaluación con las pruebas MoCA y NEUROPSI. La evaluación con MoCA se realizó a los pacientes al ingreso hospitalario y durante el seguimiento en consulta externa, antes y después de los 12 meses posteriores al egreso. Al ingreso hospitalario, el promedio en los pacientes con coinfección por VIH/sida fue 23.4 ± 5.7, en el seguimiento antes de los 12 meses fue 24.3 ± 4.4 (p = 0.01) y después de los 12 meses de 26.6 ± 0.5 (p = 0.02); los pacientes sin coinfección por VIH, al ingreso mostraron 24.1 ± 5.3, en el seguimiento antes de los 12 meses 23.7 ± 5.6 y 24 ± 7.1 después del año de seguimiento.
En 16 pacientes (41 %) con coinfección por VIH/sida se observó alteración visuoespacial, de la identificación en seis (15.4 %), del lenguaje en 12 (30.8 %), de la abstracción en 12 (30.8 %), de la memoria en 20 (51.3 %) y de la orientación en 13 (33.3 %). En el grupo sin coinfección por VIH se observaron alteraciones en 23 pacientes (37.7 %), de la identificación en ocho (13.1 %), del lenguaje en 17 (27.4 %), de la abstracción en 16 (25.8 %), de la memoria en 30 (47.3 %) y de la orientación en 16 (25.8 %). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Tabla 3).
Tabla 3 Alteraciones, severidad y secuelas cognoscitivas de acuerdo con la prueba MoCA
| Variable | TB meníngea | p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Con coinfección VIH/sida (n = 39) | Sin coinfección VIH (n = 65) | ||||
| Media ± DE | Media ± DE | ||||
| MoCA | |||||
| Ingreso | 23.4 ± 5.7 | 24.1 ± 5.3 | 0.9 | ||
| Seguimiento<12 meses | 24.3 ± 4.4 | 23.7 ± 5.6 | 0.01 | ||
| Seguimiento>12 meses | 26.6 ± 0.5 | 24 ± 7.1 | 0.02 | ||
| n | % | n | % | ||
| Alteración visuoespacial | |||||
| Sí | 16 | 41 | 23 | 37.7 | 0.7 |
| No | 23 | 59 | 38 | 62.3 | |
| Alteración identificación | |||||
| Sí | 6 | 15.4 | 8 | 13.1 | 0.7 |
| No | 33 | 84.6 | 53 | 86.9 | |
| Alteración atención | |||||
| Sí | 26 | 66.7 | 27 | 43.5 | 0.02 |
| No | 13 | 33.3 | 35 | 56.5 | |
| Alteración lenguaje | |||||
| Sí | 12 | 30.8 | 17 | 27.4 | 0.7 |
| No | 27 | 69.2 | 45 | 72.6 | |
| Alteración abstracción | |||||
| Sí | 12 | 0.8 | 16 | 25.8 | 0.5 |
| No | 27 | 69.2 | 46 | 74.2 | |
| Alteración memoria | |||||
| Sí | 20 | 51.3 | 30 | 47.3 | 0.7 |
| No | 19 | 48.7 | 32 | 52.7 | |
| Alteración orientación | |||||
| Sí | 13 | 33.3 | 16 | 5.8 | 0.4 |
| No | 26 | 66.7 | 46 | 74.2 | |
| Deterioro cognoscitivo | |||||
| Sí | 20 | 51.3 | 31 | 47.7 | 0.7 |
| No | 19 | 48.7 | 34 | 52.3 | |
| Secuelas cognoscitivas | |||||
| Sí | 21 | 58.3 | 38 | 60.3 | 0.8 |
| No | 15 | 41.7 | 25 | 39.7 | |
| Severidad | |||||
| Moderada | 11 | 55 | 13 | 41.9 | 0.3 |
| Severa | 9 | 45 | 18 | 58.1 | |
| Población total | Con deterioro cognoscitivo | Sin deterioro cognoscitivo | |||
| Secuelas al egreso | 36 | 76.6 | 23 | 44.2 | 0.001 |
La atención se encontró más frecuentemente alterada en pacientes con coinfección por VIH/sida (26 casos, 66.7 %), lo que se tradujo en relevancia estadísticamente significativa (p = 0.02)
No hubo diferencias significativas en el grado de la severidad del deterioro entre los grupos; sin embargo, los pacientes en quienes al ingreso hospitalario las manifestaciones se iniciaron con alteraciones en el deterioro neurocognoscitivo fueron más propensos a desarrollar afección posterior permanente (p = 0.001).
Tratamiento
Todos los pacientes recibieron DOTBAL (rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida), piridoxina y dexametasona 0.3 mg/día durante tres semanas, con posterior desescalamiento con prednisona oral durante su hospitalizaron. La fase intensiva del tratamiento antifimico consistió en 60 dosis, mientras que la fase de mantenimiento se prolongó por 15 a 18 meses, de acuerdo con los hallazgos de neuroimagen.
De 104 pacientes que recibieron el tratamiento de forma empírica, 70 % presentó respuesta favorable (clínica y radiológica) al mismo.
La efectividad del tratamiento no mostró relevancia en la presencia de deterioro cognoscitivo (p = 0.4), el grado de severidad del deterioro (p = 0.2) ni aparición de secuelas al egreso (p = 0.3).
Discusión
La TB meníngea continúa presentando una tasa de mortalidad elevada, por lo constituye un problema de salud pública alarmante.12 En esta investigación, muy pocos pacientes presentaron TB pulmonar activa o como antecedente al momento del diagnóstico; al mismo tiempo, pocos pacientes tuvieron VIH como factor de riesgo, contrario a lo documentado en la literatura.13 Las manifestaciones clínicas y hallazgos en estudios de imagen fueron similares a los descritos en otras investigaciones, predominantemente cuadro de meningitis y colecciones.14,15
No se registró relevancia estadística en la presentación clínica, hallazgos de imagen ni características inflamatorias del líquido cefalorraquídeo en pacientes con o sin coinfección por VIH/sida.
Múltiples estudios en la literatura han demostrado que el deterioro cognitivo en las personas con VIH se encuentra estrechamente relacionado, en forma más relevante en personas que aún no cuentan con tratamiento.16 El tratamiento antirretroviral eficaz retrasa exponencialmente el deterioro cognitivo.17
El deterioro cognoscitivo fue ligeramente mayor en los pacientes con VIH/sida (51.3 %) que en los pacientes sin coinfección por VIH (47.7 %); sin embargo, en los pacientes con VIH/sida predominó el deterioro moderado (55 %) y en los pacientes sin VIH, el severo (58.1 %). Las secuelas cognoscitivas se presentaron en ambos grupos sin diferencias.
Aun cuando la TB del sistema nervioso central en pacientes con VIH/sida se asocia a mayor riesgo de deterioro cognoscitivo, no se demostró mayor grado de severidad ni de secuelas en estos pacientes. Durante el seguimiento se observó mejoría de las secuelas previamente definidas en ambos grupos (con y sin infección por VIH), con puntuaciones más altas en los pacientes con VIH/sida.
Las limitaciones de nuestra investigación estribaron en la imposibilidad para recabar los datos faltantes en los expedientes clínicos, al tratarse de un estudio retrospectivo; en la falta de seguimiento a largo plazo, puesto que no se pudo continuar con 100 % de los pacientes debido a defunciones e inasistencia a la consulta de control en consulta externa; así como en el tamaño de la muestra. Por lo anterior, para mejorar los alcances de esta investigación, se debería realizar en una población mayor, por lo que un estudio multicéntrico nacional sería verdaderamente enriquecedor.
Conclusiones
En este estudio retrospectivo, analítico y transversal reportamos las alteraciones neurocognoscitivas en población mexicana con TB del sistema nervioso central con y sin coinfección por VIH. Las manifestaciones clínicas, de imagen y laboratorio correspondieron a las descritas en investigaciones nacionales e internacionales efectuadas en la última década.18-21 No hubo datos de relación estadísticamente significativa entre el deterioro cognoscitivo y la coinfección por VIH, probablemente por el tamaño pequeño de la muestra.
El deterioro cognoscitivo disminuye la calidad de vida en los pacientes.22 Las secuelas cognoscitivas mostraron mejoría en el seguimiento con el adecuado manejo y control terapéutico de los pacientes; por ende, es de suma importancia establecer el diagnóstico de forma oportuna e iniciar, en la medida de lo posible, el tratamiento efectivo y procurar la adherencia terapéutica para prevenir las complicaciones.
