ANTECEDENTES
El angioedema hereditario es una enfermedad potencialmente mortal, caracterizada por crisis de edema submucoso y cutáneo.1 Recientemente, la investigación biomédica ha identificado la deficiencia funcional del inhibidor C1 (C1INH) como pieza clave en la fisiopatología del angioedema hereditario, mientras que la bradicinina se ha reconocido como el mediador biológico de la inflamación,1,2 que suele afectar las extremidades, el rostro, el aparato gastrointestinal, la laringe y la zona urogenital.3 Estos episodios pueden registrar variaciones impredecibles en términos de gravedad, frecuencia y zona afectada, y contribuir con el riesgo de asfixia.1,3,,4 Los primeros síntomas aparecen en la infancia temprana y persisten a lo largo de la vida, aunque suele observarse una demora entre el inicio de los síntomas de la enfermedad y la confirmación del diagnóstico de angioedema hereditario.5 Como consecuencia, el diagnóstico erróneo y tratamiento inadecuados son habituales en pacientes con angioedema hereditario y pueden pasar más de 10 años hasta su confirmación.3,5 Se estima que la prevalencia de angioedema hereditario es de 1 en 50,000 individuos (rango: 1/10.000-150.000 a nivel global),1,5 aunque probablemente sea más alta debido al diagnóstico tardío e inadecuado.
En la actualidad, el angioedema hereditario se clasifica en dos tipos principales: 1) angioedema hereditario por deficiencia de C1INH y 2) angioedema hereditario con función normal de C1INH. El angioedema por deficiencia de C1INH se subdivide en AEH tipo 1 (caracterizado por concentraciones deficientes de la proteína C1INH y su función) y AEH tipo 2 (caracterizado por valores normales de la proteína C1INH, pero con disfunción de C1INH).6 Hasta el momento se desconoce la fisiopatología del angioedema hereditario con función normal de C1INH; esta forma de la enfermedad se asocia con múltiples mutaciones subyacentes, incluidas las que afectan a los genes que codifican el factor de coagulación FXII, plasminógeno, angiopoyetina 1, quininógeno 1, mioferlina y heparán sulfato.6
Todos los tipos de angioedema hereditario son crónicos y debilitantes, con una carga elevada de la enfermedad, debido a los diagnósticos erróneos, características de las crisis y alta prevalencia de depresión y ansiedad relacionadas.7 Las crisis de angioedema hereditario son dolorosas y pueden ocurrir en intervalos variables.7 Estas características tienen repercusión desfavorable en la calidad de vida relacionada con la salud.
La falta de información de la enfermedad entre los profesionales de la salud, los efectos adversos del tratamiento y la poca disponibilidad del tratamiento representan un problema importante. Asimismo, existen numerosas barreras que deben abordarse para optimizar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con angioedema hereditario en América Latina.8 Las nuevas terapias específicas desempeñan un papel fundamental en la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud;1,8 sin embargo, se requieren datos representativos que permitan evaluar esta cuestión en la población argentina con angioedema hereditario.
Con base en lo anterior, el objetivo de este estudio fue: describir la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con angioedema hereditario en Argentina mediante cuestionarios validados.
MÉTODOS
Estudio descriptivo, transversal y observacional, llevado a cabo en nueve centros de salud especializados para la atención de pacientes con angioedema hereditario en Argentina, procedentes de la Ciudad de Buenos Aires y las provincias: Corrientes, Chubut, Entre Ríos y Santa Fe. Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de angioedema hereditario confirmado por pruebas de laboratorios. Los pacientes fueron contactados por vía telefónica para participar en el estudio o, bien, durante la consulta programada. Se les explicó que el enrolamiento era voluntario y si decidían no participar, esto no afectaría el tratamiento ni la relación con su médico. El período de enrolamiento tuvo una duración de 6 meses.
Los datos demográficos (sexo, edad, raza, grupo étnico, máximo nivel educativo alcanzado) y clínicos (gravedad del angioedema hereditario, tratamiento profiláctico a largo plazo [TPLP] y tratamiento de los episodios agudos) fueron recolectados por los médicos tratantes mediante un cuestionario estandarizado. La gravedad del angioedema hereditario se clasificó en asintomática (sin episodios de angioedema y sin TPLP), leve (sin episodios de angioedema que amenazan la vida, sin TPLP y ≤ 6 episodios/año), moderada (sin episodios de angioedema que amenazan la vida y ≤12 episodios/año con TPLP, excluido el tratamiento de mantenimiento con concentrados plasmáticos derivados del C1INH [pdC1INH] o > 6 episodios/año sin TPLP) y severa (episodios de angioedema que amenazan la vida y/o >12 episodios/año con TPLP y/o tratamiento de mantenimiento con pdC1INH).9
La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante los cuestionarios HAE-QoL (versión para adultos, Argentina [español] v2.0) y SF-12v2. El HAEQoL es un cuestionario específico, validado, que permite evaluar la calidad de vida de sujetos con angioedema hereditario; incluye 25 ítems en 7 dimensiones (dificultades en el tratamiento, función física y salud general, estigma asociado con la enfermedad, rol social y emocional, preocupación respecto a la descendencia, percepción de control sobre la enfermedad y salud mental), con un rango de puntaje total de 25-135 puntos.9 El SF-12 (la versión práctica y abreviada del Cuestionario de Salud de 36 ítems) es una herramienta confiable y válida para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud. El SF-12v2 contiene 8 subescalas que incluyen funcionamiento físico, limitaciones en el rol por problemas de salud física, dolor corporal, percepciones de la salud general, vitalidad, funcionamiento social, limitaciones en el rol por problemas emocionales y salud mental.10 Tanto en el SF-12v2 como en el HAE-QoL, los puntajes más altos representan mejor calidad de vida relacionada con la salud.
El estudio fue aprobado por el comité de ética local de cada centro participante y de conformidad con la normativa nacional en materia de investigación clínica observacional (Resolución 1480/2011 del Ministerio de Salud argentino), en cumplimiento con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento escrito de todos los participantes.
Los datos recolectados se mantuvieron en anonimato y se analizaron centralmente. Las variables continuas se presentaron con media y desviación estándar, o mediana y cuartiles, según la distribución. Las variables categóricas se mostraron con porcentajes y se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se implementaron las pruebas paramétricas o no paramétricas (según la distribución de las variables cuantitativas), y la de c2 o exacta de Fisher, según correspondieran, para las variables categóricas. No se imputaron los valores faltantes. Se consideró estadísticamente significativo el valor de p < 0.05. Los datos se tabularon mediante hojas de cálculo y se analizaron con los programas IBM SPSS® Statistics v20.0.0 y Quality Metric PRO CoRE Smart Measurement® 2.0.7653.27808.
RESULTADOS
Resultados clínicos y demográficos
Se registraron 100 pacientes adultos ambulatorios con angioedema hereditario, atendidos en nueve centros especializados. La mediana de edad fue de 41.5 años (rango: 18 a 77). El 65% fueron mujeres y el 76% contaba con estudios de secundario o nivel superior. Todos los pacientes se autodefinieron caucásicos hispanos.
La proporción de casos asintomáticos, leves, moderados y graves fue del 6, 29, 38 y 27%, respectivamente. La distribución por tipos de angioedema hereditario se describe en la Figura 1; el tipo 1 fue la forma más frecuente de la enfermedad.
El TPLP se indicó en el 17% de los pacientes con angioedema hereditario, principalmente danazol, lo que representó el 64.7% de los casos. El resto de los pacientes recibió ácido tranexámico y pdC1INH. Se informaron eventos adversos en un paciente que recibía danazol (hipertensión, obesidad e hipertricosis). No se registraron eventos adversos graves en los pacientes que recibieron TPLP.
La mayoría (96%) de los pacientes reclutados había recibido tratamiento para los episodios agudos de angioedema hereditario e icatibant fue el medicamento más prescrito (Figura 2). Se informaron eventos adversos en 4 pacientes que recibían icatibant (4.16%), incluido: dolor en el sitio de aplicación (n = 2), dolor abdominal y cefalea. Se informó 1 caso de evento adeverso grave (reacción anafiláctica), en un paciente tratado con icatibant.
Resultados de HAE-QoL
Los puntajes totales e individuales por dominio del HAE-QoL disminuyeron en nuestra población. Comparado con las mujeres, los puntajes totales fueron significativamente más bajos en hombres de entre 18 y 35 años (p = 0.04237, prueba U de Mann-Whitney).
En las mujeres, los puntajes totales e individuales por dominio estuvieron por debajo del percentil 50, excepto “preocupación respecto a la descendencia” en las pacientes más jóvenes (grupos de entre 18-35 años y 35-50 años) y “estigma asociado con la enfermedad”, en las pacientes de edad más avanzada. No se observaron diferencias significativas en los puntajes totales e individuales por dominio entre los subgrupos definidos por edad. Estos datos se detallan en el Cuadro 1.
En los hombres, los puntajes totales e individuales por dominio se mantuvieron por debajo del percentil 50, excepto “preocupación respecto a la descendencia” y “rol social y emocional” (en pacientes más jóvenes), y “función física y salud general”, “estigma asociado con la enfermedad” y “rol social y emocional” (pacientes de edad avanzada). En los hombres mayores de 50 años, los puntajes totales e individuales por dominio estuvieron por debajo del percentil 25, excepto “preocupación respecto a la descendencia”. Estos datos se muestran en el Cuadro 2.
Los principales factores implicados con el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud fueron diferentes entre los subgrupos definidos por edad y sexo. Las muestras pequeñas de los subgrupos de hombres impidieron realizar la comparación estadística formal basada en el sexo. En el Cuadro 3 se muestra la información completa.
Grupo etario | Puntaje total | Función física y salud general | Estigma asociado con la enfermedad | Rol social y emocional | Preocupación respecto a la descendencia | Percepción de control acerca de la enfermedad | Salud mental | Dificultades con el tratamiento | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
18-35 años (n=24) | Mediana (rango) | 71.5 (24-135) | 13.5 (0-23) | 9.5 (3-15) | 12 (6-20) | 6 (2-10) | 6 (3-20) | 11.5 (3-24) | 13 (1-23) |
Percentil | 20 | 30 | 40 | 35 | 50 | 5 | 25 | 20 | |
36-50 años (n=21) | Mediana (rango) | 77 (31-124) | 14 (6-23) | 8 (3-15) | 14 (5-20) | 8 (2-10) | 9 (4-19) | 14 (4-22) | 15 (8-23) |
Percentil | 35 | 40 | 20 | 45 | 80 | 45 | 40 | 35 | |
>50 años (n=21) | Mediana (rango) | 81 (16-132) | 13 (1-23) | 12 (0-15) | 14 (0-20) | 9 (0-10) | 7 (2-20) | 12 (6-23) | 14 (1-23) |
Percentil | 30 | 30 | 60 | 40 | 65 | 20 | 30 | 30 |
Grupo etario | Puntaje total | Función física y salud general | Estigma relacionado con la enfermedad | Rol social y emocional | Preocupación respecto a la descendencia | Percepción de control acerca de la enfermedad | Salud mental | Dificultades con el tratamiento | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
18-35 años (n=14) | Mediana (rango) | 99.5 (52-129) | 17.5 (9-23) | 12 (7-15) | 18.5 (8-20) | 8 (2-10) | 11 (5-18) | 18.5 (8-22) | 16 (7-23) |
Percentil | 40 | 35 | 45 | 60 | 65 | 35 | 45 | 25 | |
36-50 años (n=7) | Mediana (rango) | 83 (72-134) | 18 (10-23) | 12 (9-15) | 16 (12-20) | 5 (2-10) | 10 (5-20) | 14 (10-24) | 17 (14-22) |
Percentil | 35 | 70 | 55 | 65 | 30 | 40 | 35 | 40 | |
>50 años (n=13) | Mediana (rango) | 88 (68-135) | 17 (8-23) | 11 (7-16) | 16 (9-21) | 9 (4-10) | 8 (5-20) | 16 (6-24) | 16 (8-23) |
Percentil | 10 | 15 | 15 | 25 | 50 | 15 | 20 | 15 |
Subgrupo | Mujeres de 18-35 años | Mujeres de 36-50 años | Mujeres mayores de 50 años | Hombres de 18-35 años | Hombres de 36-50 años | Hombres mayores de 50 años |
---|---|---|---|---|---|---|
n | 24 | 21 | 21 | 14 | 7 | 13 |
Puntaje total (mediana) | 71.5 | 77 | 81 | 99.5 | 83 | 88 |
Percentil (mediana) | 20 | 35 | 30 | 40 | 35 | 10 |
Principales factores implicados con el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud | Preocupación por la falta de disponibilidad del tratamiento | Evitar situaciones por miedo a sufrir un episodio | Preocupación por el riesgo de asfixia | Preocupación por la falta de disponibilidad del tratamiento | Muestra pequeña | Dificultades para realizar actividades de la vida diaria |
Preocupación por la falta de disponibilidad del tratamiento | Dificultades para realizar actividades de la vida diaria | Evitar situaciones por miedo a sufrir un episodio |
Resultados de SF-12v2
Todos los puntajes de los dominios de salud física y mental del SF-12v2 de nuestra cohorte versus población general fueron más bajos de lo esperado, excepto “vitalidad” y “funcionamiento físico” (Figura 3). Se realizó una prueba de detección de depresión con resultado positivo; y la tasa de riesgo de depresión en nuestra muestra fue del 39 vs 20% de la población general.
DISCUSIÓN
Este estudio, emprendido en una cohorte nacional de pacientes adultos ambulatorios con angioedema hereditario de Argentina, reportó una reducción drástica en la calidad de vida relacionada con la salud estimada con dos cuestionarios validados. La calidad de vida relacionada con la salud suele definirse en función de la percepción individual de la enfermedad en múltiples aspectos de la vida del paciente, incluidos los dominios físico, psicológico, social y somático del funcionamiento y el bienestar.11 Los estudios asociados con la carga de la enfermedad y la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud mediante cuestionarios validados se han convertido en un recurso clave para el tratamiento integral de pacientes con angioedema hereditario.11 La gravedad y frecuencia de los episodios agudos influyen significativamente en la carga de la enfermedad; por lo tanto, la optimización del tratamiento debe reducir la gravedad de la enfermedad y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud.6
Al considerar la estimación actual del total de la población12 y la prevalencia global del angioedema hereditario,5 se estima que la prevalencia nacional de la enfermedad en argentina alcance los 600 individuos. Nuestra cohorte de 100 pacientes adultos ambulatorios puede considerarse altamente representativa de toda la población Argentina con angioedema hereditario, puesto que el trabajo se llevó a cabo en los principales centros de referencia del país, que asisten a una importante proporción de estos pacientes. El resto de los casos suelen atenderlos médicos no especializados, en áreas más distantes, por lo que no accedieron a participar en el estudio multicéntrico.
El angioedema hereditario tipo 1 fue la forma predominante de la enfermedad, lo que coincide con los registros previos de otros países.7
El TPLP se indicó en menos del 20% de los pacientes argentinos con angioedema hereditario. Danazol fue el fármaco más prescrito, en consonancia con datos de mayor escala en Latinoamérica.8 No obstante, la proporción de pacientes que recibía TPLP fue más baja que la informada en otras regiones,7 lo que puede explicarse por las diferencias observadas en la disponibilidad del tratamiento. Al momento de nuestro estudio, lanadelumab aún no estaba disponible en el país. En cuanto al tratamiento de los episodios de angioedema hereditario, icatibant en monoterapia o en combinación con pdC1INH fue la opción más prescrita. Estas terapias específicas se asociaron con mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con angioedema hereditario; sin embargo, en otros países de América Latina, el plasma fresco congelado sigue siendo la terapia de rescate más indicada para los episodios de la enfermdad. La Organización Mundial de Alergia sugiere limitar la prescripción de plasma fresco congelado luego de que las terapias específicas se encuentren disponibles.8
Si bien la calidad de vida relacionada con la salud es un parámetro importante que permite medir el grado de sufrimiento del paciente, el resultado pierde valor si los cuestionarios que se utilizan no son válidos ni confiables.9 En nuestro estudio, ambos cuestionarios (HAE-QoL y SF-12v2) evidenciaron el efecto del angioedema hereditario en todos los grupos definidos por edad y sexo. Los puntajes de este estudio coinciden con los de investigaciones previas. El estudio de Lumry y su grupo, efectuado en 457 pacientes con angioedema hereditario en Estados Unidos, quienes completaron el cuestionario SF-12, señala que la enfermedad representa una carga humanística relevante en los dominios de salud física y mental.13 También demostró que la media de los puntajes en la versión abreviada de la Escala de Depresión de Hamilton fue más alta en pacientes con angioedema heredirario versus la población general.13 De manera similar, el riesgo de depresión estimado por los puntajes del SF-12v2 en nuestros pacientes duplicó la tasa esperada en la población general.
Debido al carácter observacional de nuestro estudio, los resultados pueden estar influenciados por los sesgos de selección e información, lo que constituye una limitante. Sin embargo, entre las fortalezas se encuentran: una muestra relativamente grande y representativa de todos los pacientes argentinos con angioedema hereditario; y aplicación de cuestionarios genéricos validados (SF-12v2) y específicos para la enfermedad (HAE-QoL).