Introducción

El cáncer cervicouterino (Cacu) es la cuarta neoplasia más frecuente en las mujeres, con un estimado de 570 000 nuevos casos en 2018, lo que representa 6.6 % de todos los cánceres femeninos. De hecho, aproximadamente 90 % de las muertes por cáncer de cuello uterino ocurren en países de ingresos bajos y medianos (^{Donatus et al., 2019}). Por ejemplo, en América Latina, el Cacu es la segunda neoplasia más común en mujeres, con 68 818 casos anuales, mientras que en México es la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer. Anualmente, se estima una ocurrencia de 13 960 casos en mujeres, con una incidencia de 23.3 casos por 100 000 mujeres. En el año 2013, en el grupo específico de mujeres de 25 años y más, se registraron 3771 defunciones en mujeres con una tasa de 11.3 defunciones por 100 000 mujeres (^{Gobierno de México, 2019a}).

En el estado de Chihuahua, la tasa de mortalidad por esta enfermedad fue de 12.2 en el año 2013, según datos del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (Inegi) (^{Gobierno de México, 2019b}). Además, sobresale que en el mencionando estado los tumores malignos presentaron una alta incidencia, siendo la cuarta causa de muerte, con un total de 2338 decesos, lo que representa 10.5 % de los fallecimientos de la entidad con una tasa de 68.93 por 100 000 habitantes. En 2009, en Cd. Juárez, de los 725 decesos por tumores malignos entre hombres y mujeres, 9.25 % correspondió al Cacu (^{Secretaría de Salud, 2017}).

Ahora bien, la alta tasa de mortalidad por cáncer de cuello uterino en todo el mundo podría reducirse con un enfoque integral que incluyera la prevención, el diagnóstico temprano, los programas de detección y el tratamiento eficaz (^{Donatus et al., 2019}). En tal sentido, se puede indicar que el análisis de supervivencia y los diferentes modelos estadísticos paramétricos o no paramétricos contribuyen a la toma de decisiones durante la atención médica.

Sin embargo, en un análisis de supervivencia -aparte del evento de interés, que es el tiempo- es importante identificar cómo los parámetros dentro de este análisis proporcionan información sobre comparación de grupos y características que identifican a grupos de riesgo.

Materiales y métodos

La presente investigación se ajusta a las disposiciones de la Declaración de Helsinki de 1995 revisada en ^{World Medical Association (2000)}. Además, se siguieron todas las pautas éticas requeridas para realizar investigaciones en humanos, incluida la adherencia a los requisitos legales de México.

El análisis se efectuó con la información obtenida del formato estandarizado que utiliza la Secretaría de Salud en todas sus dependencias dentro del programa de Prevención y Control de Cáncer Cervicouterino (Cacu). Este formato se llama Solicitud y reporte de citología cervical, el cual observa categorías tales como identificación de la unidad de registro, identificación del paciente, captura de VPH, antecedentes que se observan en la citología, situación ginecobstétrica, inicio de vida sexual, resultado de la citología, entre otras que no se mencionan por carecer de trascendencia para este análisis. Además de este formato, se consideró información de la historia clínica registrada, agregada también la biopsia que se realiza para confirmar el diagnóstico de cáncer cervicouterino.

Estos datos corresponden a los registros de la historia clínica, reporte de citología cervical y biopsia de las 127 mujeres que se detectaron, registraron y atendieron con esta enfermedad a través de la clínica de colposcopia de la Jurisdicción Sanitaria II durante el periodo 2013-2017. Los expedientes con esta información se encuentran activos en dicha dependencia.

El estudio presenta factores pronósticos que pueden considerarse de mayor efecto en la supervivencia de pacientes con Cacu que aquejan a las mujeres que reciben atención por parte de la Jurisdicción Sanitaria II de Cd. Juárez Chih., su tasa de riesgo y comprobación de los supuestos que verifican el modelo de riesgos proporcionales.

Se utilizó el software R-program para el manejo de la información y para programar el modelo de Cox con el fin de determinar que los datos sometidos cumplían con los parámetros del supuesto del modelo de riesgos proporcionales, donde el riesgo relativo o razón de riesgo (HR) de un individuo del grupo alternativo respecto a un individuo del grupo de referencia se supone constante a lo largo del tiempo (^{Gómez, 3 de octubre de 2012}).

En la salida del R-program para este modelo se identificaron la taza de riesgo (HR), los coeficientes β y la significancia de estos dentro del modelo, verificados a través del p-value. Al respecto, ^{Reyes-Méndez et al. (2019)} explican que si una tasa de riesgo es mayor que uno (HR > 1), se incrementa el riesgo. Si HR < 1, el riesgo se reduce. Si HR = 1, entonces no hay efecto. En los estudios de cáncer, si existe una covariable con HR > 1, se le denomina factor de mal pronóstico, y HR < 1 es nombrado factor de buen pronóstico.

Resultados

Se efectuó un primer análisis que llamamos Cox1. En este se involucraron las covariables diabetes y edad, considerando la variable diabetes como dicotómica, catalogada con 1 cuando no la padece y 0 cuando sí la padece. En la Tabla 1 se muestra una salida de R-program, en donde la significancia del modelo puede verificarse solo a través de la razón de verosimilitud. La Figura 1 presenta la programación.

Fuente: Elaboración propia

Figura 1 Programación Cox1 para nivel de significancia 

La estimación obtenida directamente a través de la salida presentada en la Tabla 2 es la estimación de los riesgos relativos a partir de los exp(coef), con lo que podemos decir que las dos variables resultaron significativas, pudiendo no considerar la diabetes; sin embargo, los resultados del análisis de Cox permiten tomarla en cuenta. La Figura 2 presenta la programación para Cox1.

Fuente: Elaboración propia

Figura 2 Programación Cox1 para estimación de riesgos relativos 

La presencia de no padecer diabetes reduce el riesgo en un factor del 0.4007 para esta covariable; el coeficiente β para diabetes es -0.91453, por lo que su signo negativo indica una disminución en el riesgo; también así podemos verificar un valor p = 0.05.

De manera similar, la edad con un coeficiente β = 0.026 y un valor p = 0.04 representa una relación de riesgo HR = 1.02, indica una relación significante a un mayor riesgo de muerte, manteniendo constante la otra covariable. Una mayor edad se asocia con mala supervivencia.

Respecto al contraste de la razón de verosimilitud p = 0.01 < 0.05, indica que los factores son independientes uno de otro.

El contraste de Wald con p = 0.005 < 0.05 indica que el valor de los coeficientes es diferente de cero, y el contraste del “score” log-rank concluye que las curvas de supervivencia de los grupos de pacientes con diabetes difieren significativamente con p = 0.003 < 0.05.

La Tabla 3 presenta la verificación de los supuestos del modelo de Cox que se resumen para el análisis Cox1.

No existe evidencia significativa a 5 % de que se viole el supuesto de que el coeficiente entre el riesgo para dos sujetos con el mismo vector de covariables es constante en el tiempo ni desde el punto de vista global ni para cada covariable. Dado que los valores p > 0.05 para los respectivos factores significa que las covariables analizadas son independientes entre sí.

Asimismo, se hizo un segundo análisis, al cual nos referiremos como Cox2. Para ello, se consideraron como covariables dicotómicas las siguientes: escolaridad (1 si la paciente había cursado primaria o secundaria, y 0 si tenía preparatoria o profesional); estado civil (0 si era soltera y 1 no soltera), así como edad y cantidad de parejas.

En la Tabla 4 se muestra una salida de R program, en donde la significancia del modelo puede verificarse solo a través de la razón de verosimilitud. También se muestra con el comando coxph la estimación de riesgos relativos para el análisis Cox2. La Figura 3 presenta la programación para Cox2.

Fuente: Elaboración propia

Figura 3 Programación Cox2 para estimación de riesgos relativos 

La estimación obtenida directamente a través de la salida presentada en la Tabla 4 es la estimación de los riesgos relativos.

La variable edad es la única que se presenta significante con un valor p = 0.04, a diferencia de escolaridad, cantidad de parejas y estado civil, que no se muestran significantes.

El valor p = 0.08 de la razón de máxima verosimilitud indica que las influencias de dichos factores analizados no son de gran influencia en este modelo.

La escolaridad con un β = 1.30 representa una relación de riesgo HR = 3.67, aunque esta no sea significante con p = 0.207, que indica una relación significante a un mayor riesgo de muerte.

La edad con un β = 0.02 con una razón de riesgo HR = 1.03, un año adicional de edad induce un riesgo diario de muerte, aunque no con una contribución significativa dado su coeficiente β, así manteniendo constantes las otras variables.

Respecto a la cantidad de parejas, no representa significancia en el modelo, dado que p = 0.72 con un coeficiente β = 0.04. Al incrementar en 1 la cantidad de parejas induce un riesgo diario de muerte a la razón de riesgo de 1.044.

El estado civil no tiene significancia, dado que su valor p = 0.92 así lo demuestra; el coeficiente β = 0.03 y su HR = 1.03 indican un mayor riesgo de muerte.

Respecto al contraste de razón de máxima verosimilitud, el valor p = 0.08 > 0.05 expone que los valores analizados pudieran no ser independientes uno de otro en forma general, sin olvidar que la edad sí lo es; asimismo, el contraste de Wald presenta un valor p = 0.1 > 0.05, lo que nos indica que los valores de los coeficientes pueden ser cero, por lo que podrían no influir en el modelo.

El contraste del score con p = 0.1 > 0.05 indica que las curvas de supervivencia de los grupos con escolaridad y sin ella no difieren de manera significativa.

La Tabla 5 presenta la verificación de los supuestos del modelo de Cox que se resume para el análisis Cox2. El comando cox.zph de R-program arroja este resumen.

El efecto de las covariables escolaridad, estado civil, edad y parejas no varía en el tiempo, lo que significa el cumplimiento de riesgo constante.

Discusión

Velasco (2016) afirma que “el modelo de Cox define el carácter de las relaciones existentes entre las variables consideradas con respecto a las situaciones causa-efecto” (p. 13). En este análisis revisamos el efecto de tener diabetes o no padecer diabetes, así como el nivel de la escolaridad, factores que distinguen a dos grupos con el hecho común de padecer Cacu; además de resaltar indicadores de riesgo, se verifica mediante la evaluación de contrastes para verificación de parámetros y los supuestos del modelo que pueden plantear distintas condiciones de las pacientes, y se distingue la diferencia en los tiempos de supervivencia entre los grupos de mujeres que padecen diabetes y las que no, indicado por el parámetro Score log-rank. Asimismo, se verificó que los factores son independientes unos de otros a través de la razón de verosimilitud.

Al respecto, ^{Pérez-Rodríguez, Rivas-Ruiz, Palacios-Cruz y Talavera (2014)} indican:

Gran parte del ejercicio clínico relacionado con la atención médica la toma de decisiones implica el conocimiento del curso clínico de la enfermedad y los factores que la afectan; y la estimación del tiempo transcurrido hasta que un evento suceda. Uno de los ejemplos más comunes es cuando un clínico desea estimar cuánto tiempo podría vivir un paciente con cáncer de pulmón con o sin tratamiento. Para realizar esta estimación se usa el método de Kaplan-Meier. Sin embargo, este método no permite plantear un modelo que tome en cuenta las distintas condiciones del paciente que pudieran modificar el desenlace, como la edad, la etapa clínica, etc. Además, asume que los grupos son homogéneos con respecto a todas las variables; por ejemplo, asume que todos los sujetos tienen la misma edad, lo cual no es necesariamente el caso de los pacientes de los cuales queremos emitir un pronóstico confiable que nos permita realizar un juicio clínico adecuado, lo que se asume como ventaja en el modelo de riesgos proporcionales de Cox (p. 430).

Por otro lado, Rivas-Ruiz, ^{Pérez-Rodríguez, Palacios y Talavera (2014)} están de acuerdo en lo referente a la toma de decisiones:

Durante la atención médica implica el conocimiento del curso clínico de la enfermedad. La preocupación por estimar el tiempo que transcurre hasta un evento; esto se ha dado desde mucho tiempo atrás; incluso, las primeras descripciones de tal ejercicio matemático se realizaron en otras áreas del conocimiento, como la física y la astronomía.

El conocimiento de la evolución clínica de la enfermedad permite estimar la posibilidad de ocurrencia de un fenómeno en un tiempo determinado o su tiempo de duración. Las curvas de supervivencia permiten calcular la probabilidad de que ocurra un fenómeno a distintos intervalos y, de igual forma, permiten estimar la mediana de supervivencia de cualquier fenómeno de interés (aunque se utiliza el término supervivencia, el desenlace no necesariamente tiene que ser muerte, sino la ocurrencia de cualquier otro fenómeno (p. 308).

^{Pérez-Rodríguez et al. (2014)} también destacan lo referente a un modelo multivariado:

Para que un modelo multivariado sea considerado completo debe ponderar el efecto de las distintas variables previamente consideradas, para la predicción de una o más variables dependientes, cuyo desenlace es dicotómico, como tiempo de curación, tiempo de recaída, tiempo para que una enfermedad inicie, etc. Para este caso, el modelo de riesgos proporcionales de Cox constituye un modelo multivariado que puede ponderar el efecto de una serie de variables cualitativas o cuantitativas sobre un desenlace dicotómico a través del tiempo, que se adapta fácilmente a situaciones con datos incompletos (p. 430).

De acuerdo con lo mencionado anteriormente, se hace énfasis en que el moldeo de Cox es un modelo robusto para el análisis de supervivencia y detección de variables indicadoras de riesgo, el cual ha sido aplicado a diversas ciencias.

^{Báez, Rodríguez, De la Vega y Tlapa (2013)} presentan un modelo de confiabilidad humana para trabajadores manuales en líneas de montaje utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox, con el cual se identificaron nueve factores en 120 operadores de líneas de montaje mediante pruebas psicométricas. Posteriormente, se identificaron los factores de estrés, motivación, memoria y personalidad, mediante un análisis de regresión lineal múltiple, así como aquellos que contribuyen de forma significativa a la ocurrencia del error humano, que, en conjunto, se consideran como el entorno operativo del trabajador. Se definieron los parámetros para la distribución de fallas base para modelar la tasa de riesgo humano. El modelo obtenido permite establecer la contribución de cada factor a la probabilidad de que se cometan errores humanos en un periodo de tiempo determinado.

^{Conte, Domínguez, García Felipe, Rubio y Pérez Prados (2010)} abordan el estudio del ruido en la industria del metal, así como la presencia común de contaminantes químicos y físicos que afectan a los trabajadores por medio del modelo de regresión de Cox. En dicho trabajo se definió el carácter de las relaciones causa-efecto entre las variables consideradas con respecto a tres situaciones: sano/alterado; recuperable/no recuperable; sin caídas en conversacionales/con caídas en conversacionales.

^{García-Bolívar (2012)} -con el fin de evaluar tiempos de supervivencia- utiliza dos modelos en el estudio de la mortalidad del injerto en plantas de inchi. El modelo no paramétrico de Kaplan y Meier y el modelo de regresión de Cox, los cuales fueron aplicados en la descripción del comportamiento del tiempo de supervivencia del injerto. El tiempo considerado para realizar observaciones sobre la presencia de fallas (injerto muerto) o no (injerto pegado) fue de 340 días. Los factores estudiados fueron sexo de la planta donadora, dosis de nitrógeno y tiempo de remoción.

^{Guendelman, Samuels y Ramírez-Zetina (1999)} examinan factores de salud, laborales y sociales que contribuyen a renunciar al trabajo en dos maquiladoras transnacionales del ramo electrónico de Tijuana, para lo cual efectuaron el seguimiento de las mujeres hasta su renuncia o final del periodo de observación, que fue de 2 años.

^{Gómez-González, Orozco-Hinojosa y Zamudio-Gómez (2006)} estudian los principales determinantes de la tasa de riesgo o probabilidad condicional de incumplimiento de las obligaciones financieras de las firmas del sector privado colombiano usando un modelo de duración y tomando como insumos las variables del modelo Camel, en donde se hace estimaciones por máxima verosimilitud parcial.

^{Ayala, Borges y Colmenares (2007)} utilizan el análisis de supervivencia como técnica estadística para investigar la probabilidad de que una entidad financiera cambie de estado. En particular, interesó el tiempo en que ocurrió el cambio de estado y cuáles fueron las variables que más influyeron en dicho proceso. Se hizo un análisis de supervivencia clásico, una estimación por el método de Kaplan y Meier y un ajuste a través del modelo de Cox, utilizando los datos de la banca comercial venezolana entre 1996 y 2004. La fusión bancaria es el evento de interés para el cambio de estado. De este modo se lograron identificar cuatro razones de riesgo consistentes con la revisión teórica de los modelos de alerta temprana.

Finalmente, se puede mencionar como debilidad de esta investigación el hecho de que solo se presentan en la evaluación del modelo cinco de los factores sociodemográficos y clínicos obtenidos del historial médico. Aun así, vale destacar como fortaleza que el modelo considera los tiempos de supervivencia entre las diferentes categorías, ya que para formular el modelo de riesgo para las mujeres que padecen cáncer es necesario identificar los datos censurados y el tiempo de permanencia en el estudio. Además, la limitante en la información sobre factores considerados de tratamiento no se encuentran disponibles en dichos expedientes. En definitiva, esta investigación se concentró únicamente en las pacientes con Cacu registradas, diagnosticadas y atendidas a través de la clínica de colposcopia de la Jurisdicción Sanitaria II en Cd. Juárez Chihuahua, durante el periodo 2013 a 2017.

Conclusiones

El contraste de la razón de verosimilitud p = 0.01 < 0.05 indica que los factores son independientes unos de otros para el análisis Cox1, donde se evaluó la edad y el hecho de padecer diabetes.

El contraste de Wald con p = 0.005 < 0.05 indica que el valor de los coeficientes es diferente de cero, y el contraste del “score” log-rank concluye que las curvas de supervivencia de los grupos de pacientes con diabetes difieren significativamente con p = 0.003 < 0.05.

La variable edad es la única que se presenta significante con un valor p = 0.04, a diferencia de escolaridad, cantidad de parejas y estado civil, que no se muestran significantes.

El efecto de las covariables escolaridad, estado civil, edad y parejas no varía en el tiempo, lo que significa el cumplimiento de riesgo constante.

Los resultados de este análisis demuestran que el modelo de Cox ayudó a identificar como factores de riesgo la edad de las pacientes, así como el hecho de que padezcan diabetes.

Según los resultados conseguidos en los análisis Cox1 y Cox2, se verifica que en los dos casos se cumplen los supuestos del modelo, tanto para cada covariable como de manera global, aunque en la estimación de riesgos relativos y nivel de significancia no resultan importantes debido a la cantidad de covariables relacionadas en el modelo Cox2 que no influyen en el modelo.

Si los supuestos que plantea el modelo de riesgos proporcionales de Cox no se cumplen, entonces significa que el modelo no es el adecuado y podríamos utilizar como alternativa el modelo de Cox estratificado o el modelo odds proporcional y el modelo log-logístico.