Historia

El término cistopatía diabética fue utilizado por primera vez por Frimodt-Moller en 1976 para describir el aumento de la capacidad de la vejiga y los volúmenes residuales postmiccionales en pacientes diabéticos, acompañado de disminución de la sensación y contracción vesical, que generalmente genera síntomas de disfunción vesical atribuida a la neuropatía diabética.¹

La cistopatía diabética es parte del espectro de alteraciones autonómicas asociadas a la diabetes mellitus, entra las cuales también se incluye la hipotonía gastroesofágica, disfunción eréctil y alteraciones a nivel cardiaco.² De acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes existen aproximadamente 25.8 millones de adultos con diabetes mellitus en Estados Unidos.³ A nivel global, de acuerdo con datos emitidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo hay más de 346 millones de personas con diabetes y se estima que los casos de diabetes alcanzarán los 592 millones en 2035, lo que afectará a 8.8% de la población.⁴ En México, según estimaciones de la ENSANAUT en el 2016, la población aproximada de personas con diabetes asciende entre 10 y 15 millones, siendo esta la segunda causa de muerte a nivel nacional y la primera causa de años de vida saludables perdidos.^5,6

La alta incidencia de complicaciones urológicas asociadas a la fiabetes mellitus ha aumentado la preocupación a nivel mundial, especialmente considerando que Estados un Unidos y México son países con alta incidencia en obesidad.⁷ Estas complicaciones causan alteraciones en la calidad de vida de los pacientes.³

Se sabe que la diabetes es una enfermedad que se caracteriza por hiperglicemia, diminución de la secreción de insulina o de su efecto. El aumento de la glicemia por tiempos prolongados se ha relacionado con daño sistémico causando alteraciones en la función de diversos órganos.⁷

Anatomía e Inervación

La función vesical depende de una interacción completa del sistema sensorial y motor; así como la integridad sus vías a nivel del sistema nervioso periférico y central.¹⁰

La pared de la vejiga tiene tres capas bien definidas: la mucosa, la muscularis propia y la adventicia/serosa. La mucosa (urotelio, membrana basal, lámina propia) también contiene algunas células musculares lisas, mucosas musculares.¹¹ El esfínter interno es parte del músculo detrusor y se encuentra en el cuerpo de la vejiga y la uretra.¹⁰

El reflejo de las contracciones vesicales es activado por el sistema simpático, parasimpático y por la inervación somática. El control neural de la micción está organizado como un sistema jerárquico en el que los mecanismos de almacenamiento espinal están a su vez regulados por circuitos en el tronco encefálico rostral que inician el vaciado reflejo. La entrada del cerebro anterior desencadena el vaciado voluntario mediante la modulación de los circuitos del tronco encefálico.¹² La vejiga recibe una inervación eferente bilateral de los segmentos torácico y lumbosacro de la médula espinal. Los axones eferentes se transportan en tres conjuntos de nervios periféricos: parasimpáticos sacros (nervios pélvicos), simpáticos toracolumbares (nervios hipogástricos y cadena simpática) y nervios somáticos sacros (principalmente los nervios pudendos).¹³ Los axones postganglionarios parasimpáticos en el nervio pélvico liberan acetilcolina (ACh), que produce una contracción de la vejiga al estimular los receptores muscarínicos M3 en el músculo liso de la vejiga.

Las neuronas postganglionares simpáticas liberan noradrenalina (NA), que activa los receptores adrenérgicos β3 para relajar el músculo liso de la vejiga y activa los receptores adrenérgicos α1 para contraer el músculo liso uretral. Los axones somáticos en el nervio pudendo también liberan ACh, que produce una contracción del músculo estriado por esfínter externo mediante la activación de los receptores colinérgicos nicotínicos. Los nervios postgangliónicos parasimpáticos también liberan ATP, que excita el músculo liso de la vejiga, y óxido nítrico, que relaja el músculo liso uretral, estas fibras tienen como neurotransmisor preganglionar a la acetilcolina y a la norepinefrina como neurotransmisor postganglionar.¹⁴ Las fibras aferentes están localizadas desde el músculo detrusor y el urotelio, las que se originan del trígono, del cuello y en el fondo vesical con los nervios pélvicos hipógástricos y pudendos. Encontrando fibras de dos tipos: A (mielinizadas) y C (no mielinizadas).¹⁰

Durante la fase de almacenamiento, la vejiga y el esfínter uretral interno son activados por el sistema nervioso simpático, lo cual inicia la contracción del músculo liso en la base de la vejiga y de la base de la uretra con la activación de receptores alfa adrenérgicos así como la relajación del detrusor por activación de los receptores beta.¹⁰

Las vías neurales que controlan la función del tracto urinario inferior están organizadas como circuitos de conmutación simples de encendido y apagado que mantienen una relación recíproca entre la vejiga urinaria y la salida uretral.¹⁵ Las mediciones de presión intravesical durante el llenado de la vejiga tanto en humanos como en animales revelan presiones bajas y relativamente constantes de la vejiga cuando el volumen de la vejiga está por debajo del umbral para inducir el vaciado. La acomodación de la vejiga al aumento de los volúmenes de orina es principalmente un fenómeno pasivo que depende de las propiedades intrínsecas del músculo liso vesical y la quietud de la vía eferente parasimpática. Además, en algunas especies, el almacenamiento de orina se ve facilitado por reflejos simpáticos que median en una inhibición de la actividad de la vejiga, el cierre del cuello de la vejiga y la contracción de la uretra proximal. Durante el llenado de la vejiga, la actividad del electromiograma del esfínter (EMG) también aumenta, lo que refleja un aumento de la distensión eferente en el nervio pudendo y un aumento de la resistencia de salida que contribuye al mantenimiento de la continencia urinaria.¹⁶

La fase de almacenamiento de la vejiga urinaria se puede cambiar a la fase de vaciado involuntaria o voluntariamente. El primero se demuestra fácilmente en el bebé humano cuando el volumen de orina excede el umbral de micción. En este punto, el aumento del disparo aferente de los receptores de tensión en la vejiga produce disparo en las vías parasimpáticas sacras e inhibición de las vías simpáticas y somáticas. La fase de expulsión consiste en una relajación inicial del esfínter uretral seguida de una contracción de la vejiga, un aumento de la presión de la vejiga y el flujo de orina. La relajación de la salida uretral está mediada por la activación de una vía refleja parasimpática a la uretra que desencadena la liberación de un transmisor inhibidor, el óxido nítrico, así como por la eliminación de entradas excitatorias adrenérgicas y somáticas a la uretra.¹⁶

Fisiopatología

Como se sabe la cistopatía diabética se atribuye al deterioro de la función del detrusor provocado por una combinación de mecanismos miogénicos y neurogénicos que dan como resultado el aumento de la capacidad y alteración en los volúmenes vesicales residuales postmiccionales, acompañado de una disminución en la sensación y contracción vesical en los pacientes diabéticos.¹⁰

Una de las hipótesis de los daños, es secundario a la alteración del metabolismo de la glucosa, la isquemia, la formación de radicales libres, y la alteración del trasporte axonal que genera lesión de los nervios periféricos. Generando un retraso en la conducción de las fibras nerviosas.¹⁷ Otra de las causas que pueden explicar la fisiopatología son las lesiones vasculares que pueden ser causadas por la vasculopatía que afecta a grandes y pequeños vasos, aumentando el riesgo de sufrir infartos vasculares cerebrales.³

La contracción de la vejiga requiere calcio y la disponibilidad de la degradación de trifosfato de adenosina citosólico (ATP) para formar energía metabólica. Las actividades de Na+/K+-ATPasa y Ca2+-ATPasas en el músculo liso de la vejiga son responsables de la homeostasis del calcio.¹⁸ La contracción del músculo liso está regulada por una elevación del Ca2+ citosólico, que se controla mediante el equilibrio entre la entrada de Ca2+ en la célula/liberación de las reservas intracelulares y el secuestro/expulsión de Ca2+ de la célula. Los mecanismos más destacados que transportan Ca+ son las bombas de Ca2+ATPasa de membrana plasmática y sarcoplásmica y el sistema de intercambio Na+ / Ca2+.¹⁹

Durante las etapas iniciales de la cistopatía diabética, hay un incremento en el almacenamiento vesical, lo que causa una alteración en su capacidad de complianza o habilidad para adaptarse a su volumen total.⁷ Además de disminuir su capacidad de contractilidad y de incremento del volumen de orina residual postmiccional. Se ha encontrado que en búsqueda de adaptarse a estos cambios se encuentra una hipertrofia vesical, lo que genera inestabilidad en sus contracciones debido al depósito de colágeno, generando contracciones ineficientes del detrusor.⁷

Debido al aumento de la diuresis, así como el daño endotelial y neuronal que se genera por la diabetes mellitus, llevan a una hipertrofia del músculo detrusor en búsqueda de adaptarse a las nuevas condiciones, generando a su vez un estrés oxidativo el cual genera a largo plazo daño muscular, así como alteraciones en el transporte axonal.

La remodelación del tejido vesical se relaciona con la disminución del factor de crecimiento tisular y una disminución de RNA productor de colágeno lo que incrementa la producción de elastina.⁷

El reflejo de micción es un estímulo neuronal controlado por receptores de M2 y M3, en la diabetes mellitus encontramos un aumento en los receptores muscarínicos del endotelio aumentando la actividad sensitiva afectando la contracción del detrusor causando disfunción vesical.

El aumento de la glicemia por períodos prolongados causa una acumulación en los productos de estrés oxidativo, lo que produce una lesión a nivel nervioso lo que puede causar disfunción eréctil y cistopatía diabética.⁷

En estudios con ratas Goto-Kakizaki se ha encontrado que la hiperactividad vesical está relacionada con una hiperactividad del músculo detrusor, asociado también a un incremento del volumen miccional, así como un aumento de la contractura en los intervalos entre los dos eventos de micción lo cual refleja un aumento de la capacidad vesical.³

Otros estudios han mostrado que el aumento de la amplitud de la contracción y el aumento del volumen para producir la primera contracción, así como también la presión máxima del detrusor están relacionados con la diuresis aumentada; lo que puede llevar a una lesión de la inervación aferente del reflejo de micción lo que produce una sensación de plenitud con volúmenes cada vez mayores.¹⁷

El urotelio este compuesto por tres estratos celulares; la basal, la intermedia y la apical; la capa superficial está compuesta por células bien diferenciadas las cuales reciben nombre de células en sombrilla las cuales forman una barrera para evitar el paso de las toxinas, iones y agua entre la orina y la sangre, así que se estimulen los tejidos por los compuestos de la orina.¹⁸

En cuanto a la disfunción urotelial, se ha propuesto que su relación con suburotelio y su inervación aferente a través de la liberación de óxido nítrico, adenosintrifosfato y prostaglandinas, por lo que los pacientes diabéticos disminuyen la respuesta del urotelio lo que a su vez disminuye a la respuesta aferente de la respuesta miccional.³

Se considera que el urotelio no es solo una barrera, sino que también interviene en la regulación del llenado vesical y la distensión mediante la liberación de adenosintrifosfato por lo que la glicemia sostenida altera sensibilidad y señalización del urotelio contribuyendo a la alteración de la cistopatía diabética.¹⁸

Sintomatología

Clínicamente en la mayoría de los pacientes se observa una evolución insidiosa y generalmente no se detecta hasta que están en un estado avanzado. Existe gran variedad de síntomas los cuales abarcan desde la incontinencia de urgencia (40-80%), hasta la incontinencia urinaria (80%), encontrando a su vez que esta patología se relaciona con anormalidades de almacenamiento y vaciamiento.⁷ Por lo que se debe interrogar de manera dirigida en pacientes con sospecha de esta patología para encontrar datos de la sintomatología.³

En fases tempranas de la disfunción vesical, los estudios urodinámicos pueden revelar deterioro o pérdida de la sensibilidad en conjunto con cambios en el reflejo detrusor. En fases tardías, la descompensación del tejido de la vejiga y la pérdida de función adecuada da como resultado la falla de contracción del detrusor y la atenuación del vaciado de la vejiga; conduciendo a un aumento de la retención de orina o retención urinaria postmiccional.¹⁹

Los síntomas vesicales pueden dividirse en síntomas irritativos y obstructivos. Los síntomas irritativos pueden presentarse por una hiperactividad del músculo detrusor, causando urgencia, polaquiuria, nocturia e incontinencia.⁷ La nocturia la cual se define como la queja de interrupción del sueño una o más veces debido a la necesidad de miccionar, se ha demostrado que está presente en la mayoría de los pacientes, así como la presencia de poliuria y frecuencia miccional la cual es un factor independiente asociado a la hiperglicemia, la cual produce hipertrofia vesical y contribuye en la patogénesis de la cistopatía diabética.²⁰

Los síntomas obstructivos están relacionados con una pseudoobstrucción vesical, lo cual se presenta en un estado avanzado de neuropatía diabética y se caracteriza por un reporte de uroflujometría bajo, orina residual postmiccional alta, e hipotonía vesical en la cistometría.

Los síntomas incluyen una disminución en la fuerza y tamaño del chorro miccional, goteo terminal, disminución en la sensación de plenitud vesical.⁹

En cuanto al uso de la insulina en pacientes femeninos se ha encontrado un aumento en la incontinencia de urgencia con el uso de insulina en comparación con el uso de metformina.⁷

Diagnóstico

El estudio diagnóstico de la cistopatía diabética debe iniciar con una historia clínica enfocada a síntomas neurológicos, así como una examinación del historial miccional, siempre preguntando sobre medicamentos que puedan alterar la contracción vesical como bloqueadores de los canales de calcio, agonistas betaadrenérgicos, anticolinérgicos y antidepresivos antipsicóticos.¹⁰

Durante la entrevista se tiene que solicitar un diario miccional incluyendo pruebas de urodinamia como son el volumen de orina residual y exámenes urinarios.¹⁰ También se pueden utilizar cuestionarios como el AUA.SI (American Urological Assocacion Symptom Index) en el cual se incluyen síntomas de almacenamiento y vaciamiento en escala que va desde el 0-35, otro de los cuestionarios que se pueden usar para estadificar en el IUSS (Indevus Urgency Severity Scale) el cual puede ayudar en el diagnóstico de hiperactividad vesical.⁹

Los estudios para confirmar la alteración son la cistometría y la urodinamia, se recomienda también el estudio de la función renal en especial en pacientes con antecedentes de infecciones las vías urinarias recurrentes.¹⁰

Durante la evaluación funcional se debe considerar la cistometría, electromiografía del esfínter, urofloujometría, la presión uretral; en lo cual la cistometría se presenta con una curva con disminución de la sensación de plenitud vesical, encontrando una pobre respuesta del detrusor. En cuanto a la uroflujometría, se presenta una disminución del pico del flujo urinario así como una duración prolongada del flujo asociado a un incremento de la orina residual.

Una de las causas de la hiperactividad del detrusor puede ser secundario a una alteración a nivel neurológico por lo que se sugiere que el siguiente paso en el protocolo de estudio se realice una resonancia magnética para detectar enfermedad multiinfarto cerebral.³

Evaluación urodinámica

El estudio de urodinamia consiste en medir el llenado vesical y la medición de cistometría así como el análisis de la presión de los flujos urinarios.² Dentro de las alteraciones principales y especificas a nivel urodinámico que encontramos en la cistopatía diabética esta la hipoactividad del detrusor la cual se define como una contracción de fuerza y/o duración reducidas, lo que resulta en un vaciado prolongado de la vejiga y/o una incapacidad para lograr el vaciado completo de la vejiga dentro de un lapso de tiempo normal.²¹ Se ha encontrado que en pacientes sintomáticos el 80.7% pueden presentar alteraciones electrofisiológicas en el estudio por lo que se podría sugerir que tiene un estado avanzado de cistopatía diabética, así como también alteraciones relacionadas con la puntuación internacional de los síntomas prostáticos (IPSS) en cuanto al puntaje y resultados de la evaluación urodinámica.²

Existen estudios sobre los parámetros encontrados en pacientes con cistopatía diabética y urodinamia, y se ha encontrado entre ellos hiperactividad vesical, y una pérdida de la coordinación del músculo detrusor y el esfínter, alteraciones en la contracción del detrusor, solo el 12% se ha evidenciado un resultado normal.² En cuanto la medición de flujos existen estudios en los que se ha intentado estandarizar los volúmenes urinarios como normal cuando se da la sensación urinaria <100ml y anormal cuando es >300ml.²²

En cuanto a los hallazgos de electromiografía se encuentra una denervación del detrusor y del esfínter, así como disinergia entre ellos.¹⁰

Tratamiento

Considerando que la cistopatía diabética tiene un origen metabólico la intervención primordial es el manejo de la glicemia manteniendo un control estricto de la glicemia.¹⁰

Considerando los diferentes tipos de incontinencia pueden ser manejados de acuerdo con su etiología.

En el paciente diabético, se puede manejar con micción establecida con horario, y compresión de la región pélvica para mejorar el vaciamiento.⁷ Lo que ha demostrado una disminución de la sintomatología y que previene una disminución en la función renal.²³

La primera línea de tratamiento farmacológico para la incontinencia urinaria se puede administrar un anticolinérgico selectivo la oxibutinina, tolterodina o solfenacina;²⁴ ciertos individuos pueden ser candidatos a infiltración del músculo detrusor con toxina botulínica, lo que ha resultado en la disminución de la incontinencia de urgencia.³

El reciente uso de agonistas alfa-adrenérgicos ha mostrado una mejoría en el vaciamiento por lo que se puede usar en los casos que presentan aumento del volumen residual postmiccional, de estos el más utilizado es el betanecol el cual es un medicamento para simpaticomimético que actúa como agonista selectivo de los receptores muscarínicos M3, sin que tenga efecto sobre los receptores nicotínicos, con excelentes resultados.²⁵

Si la incontinencia se vuelve severa y no se resuelve con tratamiento farmacológico se puede considerar el tratamiento quirúrgico el cual puede incluir la denervación vesical, la miomectomía o la ampliación vesical con cistoplastía ileal.⁷ Uno de los tratamientos que puede considerarse es la neuromodulación sacra la cual se ha demostrado que en los casos de alteraciones del vaciamiento y en pacientes con sintomatología refractaria al tratamiento oral, y retención de origen no obstructivo.¹⁰

Sin embargo, los pacientes con estos tratamientos pueden presentar un aumento del volumen de orina residual con asociación de infecciones de la vía urinaria.⁷ Por lo que el manejo a los pacientes de infección de vías urinarias recurrentes se puede manejar con profilaxis antimicrobiana.¹⁰

En cuanto a nuevos tratamientos se ha considerado el uso de células madre derivadas de tejido adiposo, medula ósea o tejido muscular, el mecanismo que se sugiere es reconstruir y restablecer la disfunción vesical mediante la migración y diferenciación de las células vesicales, actualmente el estudio se encuentra en modelos animales ya que su uso en humanos se limita en neovejigas y el esfínter uretral.²⁴

Es común que los pacientes con alteraciones urológicas y desorden metabólico sean pacientes con otra comorbilidad como crecimiento prostático o incontinencia psicógena por lo que en estos casos el manejo de estas otras comorbilidades ayuda a la mejoría del cuadro clínico.¹¹