Antecedentes

El antígeno prostático específico (PSA) es una glicoproteína sintetizada por las células epiteliales del sistema ductal prostático y vesículas seminales, con la finalidad de licuar el semen eyaculado y permitir el movimiento libre de los espermatozoides.^1,2 Aunque una mayor cantidad se encuentra en el semen, una menor proporción pasa a la circulación sanguínea y es la que se mide para facilitar el diagnóstico, estadificación, pronóstico y seguimiento de patologías prostáticas;^1,2 siendo su rango normal en suero de 0.1 a 4 ng/ml; un valor mayor tiene una sensibilidad de 67.5 a 80 % y una especificidad de 60 a 80 % para el cáncer de próstata (CaP).¹ Sin embargo, el PSA no es un marcador tumoral específico, pero si del tejido prostático; detectándose incrementos séricos en diferentes condiciones como: prostatitis, hiperplasia benigna de próstata (HBP), trauma prostático, procedimientos diagnósticos como biopsia prostática, tacto rectal, sonda vesical.^2,3,4 Por lo tanto; es importante conocer e identificar, qué factores podrían alterar los niveles de PSA sérico, para así poder tener una mejor interpretación de dichos valores.

El síndrome metabólico (MetS) es un conjunto de desórdenes metabólicos, los cuales son considerados factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y se define mediante los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP-ATPIII).^5-8 La resistencia a la insulina (RI) ha sido relacionada directamente con la obesidad, que a su vez forma la base en el desarrollo de las anormalidades que conforman el MetS; cabe resaltar que su prevalencia varía según la edad, etnicidad y el sexo, ya que contribuye a la susceptibilidad metabólica.^6,7 En nuestro país, el MetS cuenta con una prevalencia del 16.8% en la población adulta y en la costa del Perú alrededor de 20 a 22%.⁵

Se ha comprobado que la RI incrementa en un 20 a 30 % la incidencia del CaP, no solo participaría como factor de riesgo en la etapa de inicio, sino también como promotor en la etapa de progresión.⁹ La fisiopatología de la obesidad incluye a la hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo 2, incremento de triglicéridos, citocinas proinflamatorias, proteínica C reactiva, hormonas sexuales esteroideas y aumento del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), esta última relacionada con la actividad mitogénica y antiapoptótica;¹⁰ siendo relacionado a tumores de órganos sólidos.^10,11

A pesar que algunos estudios afirman que los pacientes con HBP y MetS tienen los valores más altos de PSA,^12,13 otros informaron que los niveles de PSA eran de aproximadamente 0.2-0.4 ng/ml más bajos entre los individuos que eran obesos, pero por lo demás sanos, en comparación con los no obesos;¹⁰ por otro lado, en una población a gran escala en China se demostró que el efecto de disminución de MetS sobre los niveles de PSA se vieron ocultados en parte por el agrandamiento de la próstata en pacientes con MetS, y la presencia de MetS se asoció a niveles de PSA más bajos. Por último en otro estudio no hubo informes de correlación entre los niveles de PSA con los componentes del MetS.¹¹ Recientemente algunos estudios han demostrado una relación inversa entre MetS y PSA.¹ En consecuencia, el CaP podría estar enmascarado por los niveles bajos de este marcador tumoral en pacientes obesos o con sobrepeso,^11,14 su explicación se basa en que los pacientes obesos poseen un mayor volumen plasmático; existiendo hemodilución, asumiendo que esta podría ser causa de niveles de PSA falsamente disminuidas.

Desafortunadamente, la relación entre los niveles de PSA y la presencia de cada componente de MetS siguen sin estar claros. Según la European Urology, dicha asociación aumenta proporcionalmente de acuerdo a la cantidad de factores alterados dentro de MetS, denominándose a este efecto como “gradiente de riesgo”.^15,16

Esta investigación es importante porque de encontrarse una asociación entre MetS y los niveles de PSA, tendría un impacto en la tasa de detección de CaP. Por otro lado, no hay antecedentes de esta asociación en nuestro medio ya que sólo se han realizado estudios en poblaciones asiáticas; por consiguiente, se decidió realizar esta investigación, a través de la cual se intentará ampliar la intervención del médico tratante en el progreso de los niveles de PSA, tras la detección y tratamiento oportuno de los componentes de MetS, asimismo evitar la infra o sobrevaloración de dichos niveles, evitando la omisión de diagnósticos como CaP entre otras patologías prostáticas; de esta manera se puede ayudar a conservar y/o mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

El objetivo de esta investigación fue determinar si existe asociación entre MetS y los niveles de PSA en varones que acudieron a control prostático al servicio de urología del Hospital Belén de Trujillo y a su vez determinar si las variables intervinientes: edad, volumen prostático, volumen plasmático, síntomas de tracto urinario inferior e índice de masa corporal (IMC) influyen sobre los niveles de PSA.

Análisis y métodos

El presente estudio observacional, analítico y transversal estuvo conformado inicialmente por un total de 422 pacientes varones entre 50 y 70 años, que acudieron a control prostático al servicio de Urología del Hospital Belén de Trujillo, durante el periodo Marzo-Julio del año 2019, a los cuales previo consentimiento informado, se les procedió a medir la presión arterial con un tensiómetro aneroide, asimismo se obtuvieron medidas de la circunferencia abdominal, talla y peso, posteriormente se les pidió llenar el International Prostate Symptoms Score (IPSS), explicándoles cada una de las preguntas contenidas en la encuesta, para posteriormente puedan marcar adecuadamente el puntaje correspondiente. También se les solicitó el dosaje (previo ayuno mínimo de 8 horas) de glucemia, triglicéridos y colesterol de alta densidad (Col-HDL), los cuales fueron calculados mediante métodos enzimáticos utilizando un autoanalizador químico, además se les solicitó una ecografía transabdominal para la medición del volumen prostático. El dosaje de PSA se llevó a cabo previo a cualquier manipulación prostática y fue analizada mediante quimioluminiscencia amplificada.

Fueron incluidos todos los pacientes entre los 50 y 70 años, que tenían los datos de medición obtenidos durante la consulta (presión arterial, circunferencia abdominal, talla y peso), así como los resultados de laboratorio (glucosa en ayunas, triglicéridos, Col-HDL, PSA) y ecografía prostática que fueron obtenidos en una segunda cita o mediante revisión de historias clínicas. Todos estos valores se registraron en la hoja de recolección; siendo excluidos del estudio, aquellos que no completaron dichos análisis, así como aquellos pacientes con estenosis uretral, deformidades genitales, infecciones del tracto urinario, prostatitis y/o con intervenciones quirúrgicas pélvicas o prostáticas, pacientes con antecedentes familiares de CaP, con niveles de PSA >10 ng/dl (ya que este valor elevado podría estar asociado a CaP y no necesariamente a la presencia o ausencia de MetS), en tratamiento con inhibidores 5 alfa-reductasa, a los que se les haya realizado tacto rectal, cistoscopia o biopsia prostática en los últimos 30 días, portadores de sonda vesical, con enfermedad renal crónica, enfermedad hepática y/o psiquiátricas, uso de drogas y/o abuso de alcohol, obteniéndose un total de 384 pacientes.

El tamaño muestral para detectar una diferencia mínima entre grupos de 10%, con una potencia estadística de 80%, fue de 357; por lo que, se seleccionaron de forma aleatoria simple 357 hojas de recolección, las cuales se procedieron a clasificar en un grupo con MetS y otro sin MetS, teniendo en cuenta los criterios según NCEP-ATP III, identificando a este síndrome, como la presencia de tres o más de los siguientes factores: Obesidad central, cuantificada mediante la circunferencia de la cintura ≥102 cm, niveles de triglicéridos en sangre en ayunas de ≥150 mg/dl, HDL<40 mg/dl, presión arterial ≥130/85 mmHg y glucosa en sangre en ayunas ≥100 mg/dl (Figura 1).^4,8

Figura 1 Diagrama de flujo de selección de pacientes incluidos 

Con los registros de los datos consignados en las hojas de recolección se generó una base de datos en Excel, para luego ser procesados por el software estadístico Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 25. Se aplicó la prueba de distribución normal y debido a que los valores de PSA no tuvieron una distribución normal en ambos grupos, se procedió a realizar la prueba U de Mann-Whitney para comparar la media de ambos grupos; para complementar el análisis se usó la regresión lineal, considerando como variable dependiente el valor PSA y como variables independientes a la edad, IMC, volumen prostático, volumen plasmático y puntaje de síntomas de tracto urinario, para estos se tomaron valores de p <0.05 para indicar significación estadística.

Resultados

En la Tabla 1 se muestran los datos basales obtenidos de la población de estudio en general, el cual estuvo conformado por 159 varones con MetS (44.54%) y 198 sin MetS (55.46%). La edad promedio tanto en varones con y sin MetS fue de 65 años. Los valores de volumen plasmático, IMC, glucosa, triglicéridos, circunferencia abdominal y presión arterial sistólica fueron significativamente mayores y los niveles de HDL fueron significativamente menores en el grupo con MetS (p<0.005). Por otro lado, se observa que el volumen prostático fue mayor en el grupo de varones con MetS, respecto a los que no tenían MetS (46±34 vs 43±30.25) (p=0.163).

En el grupo de varones con MetS, la media de los niveles de PSA fue ligeramente menor en comparación con los varones sin MetS (1.54±2.39 vs 1.85±3.0), obteniéndose una diferencia de 0.31 ng/ml; sin embargo, esta asociación no fue estadísticamente significativa (p=0.103) (Tabla 2).

Por otro lado, cuando se realizó el análisis de regresión lineal con las variables intervinientes como; edad, volumen prostático, volumen plasmático, síntomas de tracto urinario inferior e IMC, se observó que sólo el volumen plasmático (p=0.007) (r=-0.079) e IMC (p=0.017) (r=-0.056) influenciaron en los niveles de PSA (Tabla 3).

Discusión

El MetS es un trastorno epidémico mundial, debido a su asociación con una mayor morbilidad y mortalidad en la población en general,^17,18 en esta investigación se observa que el MetS estuvo presente en el 44.54% de nuestra población de estudio. Asimismo, se evidenció que en los varones con MetS, los niveles de PSA fueron menores que en aquellos sin MetS (p=0.103); dichos resultados concuerdan con el estudio de Kim et al., quienes hallaron que la presencia de MetS se asoció con una disminución del PSA (p<0.001); sin embargo, en dicho estudio no se tuvieron en cuenta variables confusoras, por lo que no se descarta que un ajuste en ellas, tenga impacto sobre sus resultados.¹ Por otro lado; Jeong et al., evidenciaron que los niveles de PSA disminuyeron en los varones con MetS (p= 0.850).¹² Por su parte, Choi et al., hallaron que los niveles de PSA se vieron influenciados por la presencia de MetS, disminuyendo su valor en 0.07 ng/ml (p<0.001) y tras el ajuste con el volumen prostático, la diferencia de PSA fue de 0.15 ng/ml, siendo mayor en pacientes sin MetS (p=0.495).¹⁹ Zhao et al., en su estudio a gran escala notaron que la presencia de MetS se asoció con una disminución en los niveles de PSA, teniendo una diferencia de 0.10 ng/ml con el grupo sin MetS (P< 0.026), pero al ajustarse según el volumen prostático la diferencia ascendió a 0.275 ng/ml siendo menor en el grupo con MetS (P<0.001) y al ajustarlo según el volumen plasmático no hubo diferencia significativa.²⁰ Finalmente Hye et al., evidenciaron que a mayor IMC, los niveles de PSA disminuyeron; sin embargo, no se encontró relación entre el MetS y niveles de PSA estadísticamente significativa.²⁰

También hallamos en este estudio que el volumen prostático fue mayor en el grupo de varones con MetS, respecto a los que no tenían; esto según la literatura debido a que los varones con MetS tienen un mayor volumen prostático; sin embargo, los niveles de PSA se encuentran disminuidos, a ello podríamos atribuirle la influencia de otros factores, siendo considerados algunos de ellos en este estudio y evidenciándose que, sólo el volumen plasmático (p=0.007) e IMC (p=0.017) influenciaron sobre los niveles de PSA; de tal manera López et al., correlacionaron los niveles de PSA y volumen plasmático, teniendo como hallazgo que un mayor IMC se asocia significativamente a una menor concentración sérica de PSA (p=0.001) y con un mayor volumen plasmático (p=0.001), una leve disminución en la secreción de esta proteína, asociándolo a factores hormonales intra y extraprostáticos.²¹

En un metaanálisis, 6 de los estudios incluidos informaron que a pesar de que los pacientes con MetS tenían mayor volumen prostático, la diferencia entre los pacientes con HBP, con y sin MetS tenían una diferencia de 0.24 ng/ml respecto a los niveles de PSA séricos (p<0.056); siendo menor en aquellos con MetS. Además, no se encontró diferencia alguna en la puntuación de IPSS en ambos grupos (p<0.001),^21,22 a pesar que se ha demostrado que el IPSS ha sido directamente correlacionado con la inflamación prostática en pacientes con MetS; sin embargo dichos resultados sólo fueron evidenciados en poblaciones asiáticas, mas no en población europea.^21,22 Yin et al., mostraron que MetS estaba asociado con un mayor volumen prostático, mayor puntuación de IPSS e IMC; sin embargo, hubo una falta de asociación entre MetS y niveles de PSA.²³

Lo expuesto anteriormente se puede explicar en base a hipótesis que postulan que la fisiopatogenia de MetS, radica sobre la obesidad y la RI, las cuales conllevan a hiperinsulinemia,²⁴ teniendo efecto hepático directo, suprimiendo la producción de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y de la proteína de unión al IGF-1 y 2, mientras favorece la producción del IGF-1; incrementando la actividad mitogénica y antiapoptótica, favoreciendo el crecimiento de células prostáticas. ^12,25. Zhuo Yin et al., menciona otra teoría donde afirma que los macrófagos abundan en el tejido adiposo, como parte de un infiltrado proinflamatorio, que a su vez se acompañan de liberación de adipoquinas, IL-1, 6 y 8.; teniendo las 2 primeras mayor implicación en MetS, a ello se le agrega la RI, la cual causa disminución de óxido nítrico en las células endoteliales; y en su conjunto conllevan a la proliferación del tejido prostático;²⁴ ambas teorías coinciden en que finalmente MetS, conlleva a la presencia de hiperplasia prostática, predisponiendo a mayor riesgo de padecer CaP y esperando encontrarse niveles altos de PSA, además de la presencia de síntomas de tracto urinario inferior (STUI).^12,23,25

Sin embargo, teniendo en cuenta que el IMC y la circunferencia abdominal son considerados indicadores directos de la obesidad y este último es el principal componente de MetS, hoy en día se sabe que la obesidad influye sobre los niveles séricos del PSA, disminuyéndolos; una de las posibles explicaciones y la más aceptada, se basa en la teoría de la presencia de hemodilución por aumento de volumen plasmático en pacientes obesos y otra teoría considera que se debe a la disminución de andrógenos en los mismos, conforme aumenta el IMC; esto debido a una mayor conversión de la testosterona por participación de la aromatasa presente en los adipocitos;^26,27 siendo consideradas ambas teorías como causa de niveles de PSA falsamente disminuidas.

En una revisión sistemática de 56 ensayos, se halló que del IMC y el CaP, tenía un riesgo relativo de 1.11 de CaP por un incremento de 0.1 Kg/m2. Ello apoya la hipótesis donde se menciona que la grasa visceral cumple un papel en la fisiopatología de MetS y tiene una influencia directa en la presencia de CaP.²⁵ En contraparte Muazu et al., mostraron que había una relación directa entre el IMC y el PSA; por otro lado, los triglicéridos, la presión arterial y la circunferencia abdominal se correlacionaron positivamente con los niveles PSA en suero (p> 0.05); pero la glucosa en sangre, se encontró correlacionada negativamente con los niveles de PSA séricos (p> 0.05); situación que se asemeja a nuestro estudio.²⁶

Un metaanálisis realizado por Esposito et al., sugieren que la asociación entre MetS y CaP es débil y bajo; además el papel de los triglicéridos y HDL sobre el riesgo de CaP no está clara, y no hay metaanálisis publicado sobre ello. En otro análisis de 7 estudios, se informa que los niveles altos de triglicéridos produjeron un incremento débil y no significativo del 11% de riesgo de CaP y que los niveles bajos de HDL tuvieron un aumento pequeño y no significativo en 7% de riesgo CaP. En contraparte una cohorte prospectiva informa, que los niveles altos de TG tienen un efecto protector, con una reducción del riesgo del 37% sobre CaP.^28,29

Debido a que el MetS está compuesto por al menos 3 componentes, entre ellos se puede ejercer antagonismo o se puede obviar el efecto individual de cada uno de sus componentes sobre los niveles de PSA; es así que, MetS tiene un resultado integrado que combina la neutralización, dándonos así un resultado poco predecible.^20,30 Lo cual es válido, ya que a pesar que los pacientes presentan menos de 3 componentes de MetS, y no conforman este grupo, presentan niveles de PSA bajos. De tal forma Zhao et al., evidencia que la presencia de mayor número de componentes de MetS estuvo significativa y linealmente relacionado con disminución de los niveles de PSA.¹¹ Por su parte Kim et al., hallaron que a mayor número de componentes de MetS, los niveles de PSA fueron más bajos (p<0.001).¹

La presente investigación tuvo algunas limitaciones; debido a que el dosaje de PSA se realizó casi simultáneamente con las mediciones de los componentes de MetS, no se puede confirmar si la presencia de MetS disminuyó los niveles de PSA durante el mismo periodo de tiempo en cada persona; por otro lado, debido a que no se realizó seguimiento de estos pacientes, no se podrá evaluar si estos progresan al desarrollo de CaP. También puede haber sesgo de información debido a la duda en la veracidad de los pacientes, durante el llenado del IPSS. Este estudio debería ser contrastado con otros, que sean realizados prospectivamente, con mayor población e incluso involucrando más de un centro hospitalario.

Conclusiones

Los resultados obtenidos de una población trujillana reflejan que los niveles de PSA son menores en aquellos pacientes con MetS; aunque dicha asociación es estadísticamente no significativa. Sin embargo; deberíamos considerar que estos hallazgos pueden estar influenciados a su vez, por un efecto antagónico entre cada uno de los componentes de MetS. Por otro lado, los niveles de PSA se vieron influenciados independientemente por el volumen plasmático e IMC; por lo tanto, existen otros factores a tener en cuenta durante la evaluación clínica de los pacientes que acudan al consultorio de urología.