Introducción

La mayoría de los neonatos que son ingresados y hospitalizados en las unidades de neonatología, corresponden a recién nacidos prematuros que requieren de un diagnóstico y tratamiento oportuno para las complicaciones que presentan o, la prevención de éstas, garantizando estándares óptimos de calidad, seguridad y eficiencia al prestar el mejor servicio en el cuidado de ellos¹. Debido a esto, se genera una gran demanda de atención médica de alta complejidad, como lo expresado en las guías chilenas de neonatología, las cuales destacan como funciones: exámenes y procedimientos diagnósticos, cuidados intensivos, intervenciones quirúrgicas y tratamientos farmacológicos costosos y prolongados, todo lo cual requiere una adecuada disponibilidad de recursos (…) que garanticen una atención oportuna y de buena calidad…².

A partir de este escenario es que cobra gran importancia el uso de fármacos en las unidades de neonatología, obteniéndose grandes beneficios gracias al acceso que se tiene a estos, la calidad y a su uso racional³. Sin embargo, para una administración segura y eficaz de medicamentos en unidades neonatales, se deben considerar aspectos de la fisiología neonatal, la farmacocinética neonatal (que incluye procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción que difieren de otras poblaciones)^3,5 y farmacodinamia de los medicamentos a administrar, para lograr los objetivos terapéuticos con los menores riesgos. En cuanto a esto, se describe a la fisiología neonatal como un sistema de grandes cambios y de maduración, donde hay diferencias en la composición corporal, flujo sanguíneo, tamaño de los órganos o concentraciones de proteínas plasmáticas^4,6, a diferencia de otro tipo de personas como pediátricos o adultos, en los que se centra principalmente la investigación farmacológica^5,6. Además de lo anterior, en estos pacientes existen procesos patológicos propios de la inmadurez o relacionados con la gestación, lo que lleva a gran variabilidad en los efectos que puede tener un fármaco⁴, por lo que es necesario evaluar todos estos aspectos de la farmacología neonatal, y evitar la extrapolación de dosis pediátricas o de adultos a neonatos^5,7.

A nivel internacional existe escasa literatura publicada en bases informáticas reconocidas por la comunidad científica sobre preparación y administración de antimicrobianos en neonatología. Una de las causas de esto es el hecho de que aún no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética en la población neonatal⁴, debido a la falta de ensayos clínicos de investigación pediátrica por aspectos éticos-legales^8,9. Sumado a esto, los protocolos o documentos científicos que desarrollan la temática, requieren de un pago adicional para obtenerlos o están publicados en un idioma que no es el español, como es el caso de la principal referencia local, Neofax^® de Micromedex¹⁰.

En Chile, el hospital de estudio ha elaborado protocolos de administración de antimicrobianos endovenosos en pacientes adultos, pediátricos y neonatales¹¹, el cual menciona de forma general la preparación de medicamentos, indica materiales a utilizar, cálculos de dosis y algunas consideraciones especiales. El protocolo de almacenamiento y conservación de medicamentos¹², menciona reglas generales como temperatura, lugar y condiciones de conservación, señala en la mayoría de las familias de fármacos que se debe guiar por lo estipulado por el fabricante, por lo que no es utilizado para estandarizar. A nivel de la Unidad de Neonatología, se ha creado una guía para la preparación y administración segura de medicamentos que pretende unificar criterios y estandarizar procesos de dilución, concentración, compatibilidades y estabilidad de ciertos medicamentos; sin embargo, este último, no es conocido por todos los profesionales que allí trabajan.

Por lo anteriormente descrito, se hace fundamental la farmacología clínica y la vigilancia que se realiza a los neonatos cuando se les prescribe un medicamento, ya que, a pesar de ser ampliamente utilizados en estas unidades, en Chile y en muchos países latinoamericanos no existen normativas locales universales que regulen la preparación, mantención, y vigilancia (o monitorización) de los fármacos empleados en dichas unidades. Esta ausencia de protocolización en el uso de fármacos puede poner en riesgo la seguridad de los recién nacidos, deja a criterio clínico la utilización de los mismos, a pesar de que actualmente existe evidencia suficiente que demuestra la eficacia de la estandarización.

La variable preparación se definió como el proceso de manipulación del medicamento a través de diferentes pasos para lograr una concentración y dosis adecuada para ser administrada, desde la recolección de los materiales, el cálculo de la dosis y su dilución. La variable mantención corresponde al intervalo de tiempo durante el cual se espera que un producto medicamentoso, si se almacena correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Finalmente, la variable vigilancia se definió como la Identificación y valoración de los efectos del uso, agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos.

Por todo lo mencionado, es que se realiza esta investigación cuyo objetivo general es describir la preparación, administración y monitorización de antimicrobianos que realizan matronas y matrones de neonatología de un UCHCN de Santiago, con base en su experiencia y conocimientos, a través de la identificación y determinación de la dilución, la mantención y monitorización, y junto a esto comparar los resultados con lo establecido en su normativa local y recomendaciones internacionales, con el propósito de recomendar criterios de preparación, mantención y administración de antimicrobianos en neonatología a través de protocolos claros, conocidos y accesibles, que estandaricen estos procedimientos para disminuir posibles errores y sus consecuencias.

Métodos

Este estudio de diseño cuantitativo, observacional, transversal y de tipo descriptivo, se llevó a cabo en la Unidad de Neonatología de un centro hospitalario de Santiago, Chile en 2018. Se aplicó un instrumento tipo cuestionario a los profesionales matrona o matrón, que estén encargados de la preparación y/o administración de antimicrobianos en la Unidad. El instrumento es de confección propia y fue elaborado en 2017, el cual fue previamente validado semánticamente por 8 académicos de neonatología del Departamento de Promoción de la Salud de la Mujer y el Recién Nacido de la Universidad de Chile. El cuestionario recoge información respecto a once variables en cuanto a la preparación y administración de 14 antimicrobianos, los cuales fueron elegidos por ser los más frecuentemente utilizados en la unidad (amikacina, ampicilina, anfotericina B, cefazolina, cefotaxima, cloxacilina, eritromicina, centamicina, linezolid, meropenem, metronidazol, penicilina, piperacilina/tazobactam y vancomicina).

Los criterios de inclusión son los siguientes: empleada/o actual del centro hospitalario a estudiar, pertenecer a la unidad de neonatología y estar encargada/o de la preparación y/o administración de antimicrobianos. No se plantearon criterios de exclusión. El universo para abordar constaba de un total de 28 matronas y matrones de la unidad de neonatología.

Las variables solicitadas por cada antimicrobiano fueron: presentación del fármaco (forma física que caracteriza al producto farmacéutico: inyectable, cápsulas, jarabe, entre otros, y su unidad de dosificación); tiempo de mantención tras la preparación (se midió en días); lugar de mantención del preparado (refrigerador o ambiente); dilución del fármaco (adición de diluyente para conseguir una osmolaridad final lo más parecida a la sanguínea: solución fisiológica, agua bidestilada, solución glucosada al 5%, u otro); volumen del diluyente (en mililitros); concentración final del fármaco diluido (valor numérico y unidad de medida de dosificación); vía de administración (endovenosa, oral, intramuscular, subcutánea u otras) y tiempo de administración (en minutos u horas); método de administración (utilización y tipo de dispositivo electrónico para la administración controlada de sustancias por vía endovenosa: bomba jeringa o casete), y monitorización (identificación y valoración de los efectos del uso de los antimicrobianos a través de signos clínicos o análisis de laboratorio).

La investigadora principal aplicó el instrumento a los profesionales, siendo la única encuestadora para reducir la variabilidad en proceso. Previamente se realizó entrega y firma de un consentimiento informado a todos los participantes.

El análisis de los datos se realizó a través de frecuencias absolutas y relativas, y son presentadas en tablas de distribución de frecuencias. Los resultados de la recolección de datos fueron tabulados en Microsoft Excel^® y analizados con el Software estadístico Stata 13.0^®.

Este protocolo fue aprobado por el comité científico del Hospital San Juan de Dios, Santiago de Chile y el comité de ética de investigación en seres humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.

Resultados

La Unidad de Neonatología contaba con 28 profesionales que se desempeñan en la labor de preparación y administración de antimicrobianos, de los cuales 4 no cumplían con los criterios de selección y 4 no quisieron participar, por lo que 20 fueron considerados. Un 90% de los participantes fueron mujeres.

En cuanto a la variable presentación del fármaco en un 92.8% fue inyectable y 7.2% jarabe, esto tiene relación con el hecho de que la mayoría de los antimicrobianos en las unidades de neonatología son administrados por vía parenteral. Un 78.5% de los encuestados reconocía el valor de la unidad de dosificación de los antimicrobianos, es decir el gramaje u otro, cuando se les consultaba al respecto (Tabla 1).

Respecto al proceso de dilución de los antimicrobianos inyectables, se preguntaron por tres variables, diluyente utilizado, que en un 76.9% de los antimicrobianos fue solución fisiológica, seguido de agua bidestilada. Los valores de volumen utilizado de diluyente y concentración final del fármaco dependen de la concentración final máxima de cada uno, pero van desde 5 a 60 ml (Tabla 1). La vía de administración de los antimicrobianos también es la misma, con una concordancia del 100%.

Al preguntar por el tiempo de mantención de los antimicrobianos se aprecia que un 85.7% (12 de ellos) son eliminados una vez preparados y un 7.1% (Vancomicina) se

mantiene máximo por un día. Con relación al lugar de mantención de los antimicrobianos que pueden reservarse, un 100% de los encuestados utiliza el refrigerador de la unidad, el cual es destinado exclusivamente para este fin y acorde a las recomendaciones locales.

Referente a la administración, se preguntó por la vía, el tiempo y método. Frente a esto, se observó que un 92.8% de los antimicrobianos se administran por vía endovenosa en un lapso aproximado de 1 hora (61.5%). Esto es correlativo con lo que menciona la literatura internacional¹⁰ y local, que recomienda un tiempo de infusión entre 30 minutos a 1 hora, manteniéndose los mismos porcentajes. Y el método utilizado en los antimicrobianos endovenosos que requieren de más de 30 minutos de administración fue bomba jeringa en un 100% de los casos, lo cual es un aspecto destacable considerando que la literatura no menciona el equipo de administración de fármaco (Tabla 2).

Finalmente, un 92.8% de los antimicrobianos no se administra con una monitorización específica para cada uno, y en un 7.2% (vancomicina) se realiza monitorización a través de análisis de laboratorio. En relación con los protocolos locales, no se indica la monitorización específica para cada medicamento. En cambio, en neofax¹⁰, el 100% de los antimicrobianos indica algún tipo de monitorización.

Discusión

Respecto a la variable presentación, es factible indicar que los resultados obtenidos en este trabajo coinciden con lo señalado en la literatura¹³, en cuanto a que la mayoría de los antimicrobianos son inyectables (92.8%), debido a que los recién nacidos que son hospitalizados en unidades de cuidados neonatales poseen patologías complejas que conllevan tratamientos invasivos como administración de antimicrobianos de este tipo, no es extraño encontrar un alto porcentaje de antimicrobianos que tengan esta presentación.

La unidad de dosificación obtenida en los resultados es la misma que en el manual Neofax¹⁰ en un 78.5%, sin embargo, en algunos antimicrobianos varía, como amikacina, gentamicina y penicilina, esto probablemente debido a la dosificación que dan los diferentes laboratorios en cada país, a la disponibilidad local de la presentación del fármaco y a la solicitud médica correspondiente. Lo que se aprecia en este caso, es que a pesar de que los profesionales no reconozcan o recuerden todas las unidades de dosificación de los antimicrobianos, esto no tiene consecuencias en el resto del proceso, ya que conocen la dilución y las concentraciones máximas que se deben alcanzar.

Según los resultados, el diluyente mayormente utilizado es la solución fisiológica, y como segunda opción agua bidestilada, ambas soluciones son compatibles a las indicadas en el manual¹⁰. En Neofax¹⁰ sólo en un 28.5% de estos antimicrobianos se indica la cantidad de diluyente a utilizar, el resto indica utilizar un volumen necesario de diluyente hasta lograr la concentración final, similar a lo recomendado en las normativas locales y a recomendaciones internacionales donde sólo en el 35.7% se indica el volumen del diluyente a utilizar. Las concentraciones finales luego de la reconstitución son las mismas, al compararlas con el texto de referencia. El cloruro de sodio 0.9% es uno de los diluyentes más utilizados para la preparación de antimicrobianos, esto debido al aporte de iones, lo que es fundamental para mantener una adecuada homeostasis y mantención de funciones vitales, considerando las pérdidas de agua y electrolitos que sufren los recién nacidos durante los primeros días de vida¹⁴, es que lo hace un diluyente de primera elección en estas unidades. Además, se ha investigado que los antimicrobianos una vez reconstituidos con este diluyente, sufren sólo una pequeña variación en el pH, con lo que se disminuyen así las complicaciones derivadas de la administración de soluciones más concentradas¹⁵. Este hallazgo permitiría mantener la recomendación de uso de la solución fisiológica como primera alternativa de diluyente para este tipo de antimicrobianos.

Respecto a la mantención de los medicamentos estudiados, se observaron resultados que son concordantes con lo que indica la literatura del mismo centro, donde se recomienda una estabilidad máxima de 1 día a temperatura ambiente, o máximo 5 días en refrigerador, siendo lo más común hasta 72 horas, se excluyen antimicrobianos que no deben ser refrigerados como linezolid y metronidazol.

Mayoritariamente los profesionales no almacenaban los antimicrobianos una vez reconstituidos, lo que podría ser contradictorio a lo indicado en Neofax 2017, respecto a algunos antimicrobianos, donde se indica mantención del medicamento una vez reconstituido en un 57.1% de los antimicrobianos estudiados, incluso con una refrigeración de hasta 7 o 10 días con el propósito de reducir los costos asociados a la asistencia médica. Esta medida adoptada por algunos profesionales podría ser justificada como una forma de prevención de infecciones asociadas a la preparación de antimicrobianos, en concordancia a lo que exponen estudios que indican que la mayor causa de infecciones en unidades neonatales está dada por las acciones asociadas a la atención en salud^16,17.

Revisiones recientes reportan tasas de infección asociadas a prácticas de inyección de medicamentos en 35 por cada 100 000 pacientes¹⁸, por lo que la eliminación de los medicamentos una vez reconstituidos sería válida para disminuir los riesgos de infección. En el caso de los medicamentos que indican mantención, los resultados de la literatura son variables, pudiendo mantenerse desde unas horas a temperatura ambiente, a días en el interior del refrigerador¹⁰. La mayor diferencia entre los resultados obtenidos y la literatura se da en la variable tiempo de mantención del fármaco vancomicina, donde se observó que en el hospital se mantenía el medicamento almacenado por máximo 24 horas tras su dilución; en cambio, en la norma mencionada, se recomienda mantener máximo por 14 días¹⁰. A su vez, la Guía de Administración de Fármacos en el Periodo Neonatal para enfermería¹⁹, recomienda no mantener ningún fármaco por más de 24 horas luego de la reconstitución y dilución, para evitar problemas de inestabilidad físico-química y microbiológica, lo cual sería concordante con la información recolectada en esta investigación.

Los tiempos de administración varían al realizar la comparación con la literatura. Los encuestados refieren que lo más utilizado era administrar antimicrobianos durante 1 hora mediante bomba de infusión continua, a excepción de los que pueden administrarse en bolo (administración de un medicamento en menos de 5 minutos), y los que requieren de un período más largo como la anfotericina B y la vancomicina. La administración por tiempo de infusión prolongado está justificada, para evitar complicaciones como hipervolemia, insuficiencia cardíaca y toxicidad¹⁵, ya que algunos neonatos requieren la perfusión de más de una solución. Por lo expuesto, sería adecuado mantener estándares de administración que consideren al menos 1 hora con uso de bomba de infusión.

En cuanto a la monitorización hay diferencias significativas entre los resultados y la literatura; en Neofax¹⁰, la mayoría de los fármacos requiere algún tipo de monitorización, esto orientado a los efectos secundarios de cada medicamento y/o a las patologías o alteraciones del paciente; de acuerdo con esto, pueden solicitarse exámenes de laboratorio como concentraciones plasmáticas, hemograma, electrolitos, enzimas hepáticas, etc. Además, podría requerir alguna monitorización clínica específica o la monitorización seriada de algún signo vital. Según los resultados obtenidos, el único medicamento en que todos realizan monitorización según lo que se recomienda, es la vancomicina.

La literatura menciona la importancia de realizar monitorización, ya que este proceso influye en las decisiones clínicas, en especial en recién nacidos, donde interfieren varios factores relacionados con su fisiología como variabilidad farmacocinética²⁰, la maduración de sus sistemas y además las comorbilidades, también relacionados con el fármaco, si se utilizaron dosis de carga o el tiempo de respuesta del medicamento, y con la composición de proteínas plasmáticas, se logra la asociación concentración-eficacia del fármaco o concentración-toxicidad^21,22. La vigilancia terapéutica debe ser individual y adaptarse a las necesidades de los recién nacidos²¹. A pesar de las recomendaciones, en la práctica clínica no todos los antimicrobianos tienen vigilancia mediante niveles plasmáticos; esto se debe a que muchos de los antimicrobianos no tienen estrecho margen terapéutico y la mayoría de los eventos adversos no son dosis dependiente^23,24. Respecto a la familia de antimicrobianos, en Chile habitualmente se realiza vigilancia de amikacina, gentamicina y vancomicina, por ser útil en disminuir oto y nefrotoxicidad²³. Por lo anteriormente mencionado, se recomienda incorporar mayor vigilancia en los aminoglucósidos y además realizar nuevos estudios en la unidad para evaluar de manera más exhaustiva la práctica de vigilancia farmacológica, incorporar recomendaciones y con esto ajustar protocolos locales, con el fin de realizar un uso racional y efectivo de los antimicrobianos, y además optimizar los recursos económicos disponibles.

En el caso de los antimicrobianos que se administran vía oral como eritromicina, los profesionales no recuerdan las unidades de dosificación, el tiempo y lugar de mantención, esto debido a que la preparación y administración es delegada a técnicos en enfermería (trabajador del hospital que no tiene un título profesional). No existe registro de administración de este fármaco en los manuales locales, lo que puede incrementar la variabilidad en el proceso de preparación y administración, siendo un riesgo innecesario en estas unidades.

Finalmente, las limitaciones del estudio, en primer lugar, tienen relación con el instrumento, el cual podría requerir una validación más exhaustiva para poder ser utilizado en otras investigaciones. Adicionalmente destaca la existencia de un sesgo de información propio de los participantes, quienes al no preparar de forma frecuente todos los medicamentos, podrían no estar familiarizados con ciertos antimicrobianos. En segundo lugar, el estudio no considera segundas diluciones, lo que es necesario en ciertos antimicrobianos para lograr la concentración final. Por último, limitaciones relacionadas con el espacio-tiempo: la aplicación del instrumento ocurrió mientras los profesionales se encontraban en horario laboral, entre sus funciones clínicas, lo que podría afectar los resultados observados, y además podría ser un factor relevante para que parte del universo no respondiera. En este punto es relevante mencionar que en ningún caso los participantes fueron obligados a responder, esto para resguardar el gran compromiso del servicio con la universidad que desarrolló esta investigación.

Conclusiones

En cuanto al proceso de dilución de los antimicrobianos endovenosos en unidades de neonatología, los resultados destacan la utilización mayoritaria de solución fisiológica y agua bidestilada, siendo ambos diluyentes compatibles con la mayoría de los antimicrobianos, sin provocar efectos adversos. Como recomendación se propone la utilización de solución fisiológica, ya que presenta ventajas en la mantención de propiedades físico-químicas en la preparación de antimicrobianos, con las precauciones de no administrar en exceso.

El tiempo de mantención de antimicrobianos fue una variable que presentó grandes variaciones entre las respuestas de los profesionales. En un mismo fármaco los resultados varían desde la eliminación inmediata del fármaco una vez reconstituido al mantenimiento durante días, siendo más prevalente la primera opción. Debido a la importancia de este proceso, en la mantención de las propiedades farmacológicas y la prevención de infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS), es que se recomienda el mejoramiento de protocolos locales y su revisión continua, y tal como recomienda la literatura, no mantener los antimicrobianos por más de 24 horas, además mejorar la difusión y accesibilidad del material.

La monitorización que se realiza al neonato luego de la administración de antimicrobianos es un proceso que no está del todo estandarizado, observándose que en la mayoría de los tratamientos con antimicrobianos no se realiza una vigilancia específica por fármaco. Este aspecto requiere de un análisis mayor para realizar recomendaciones, por lo que se sugiere realizar a futuro nuevas investigaciones enfocadas en este tema, ya que interfieren otras variables que no fueron consultadas en este estudio, como los días de tratamiento, administración de otros antimicrobianos y patologías concomitantes.

A partir de estos resultados se propone la confección o mejora de protocolos de acción frente a la preparación, mantención, administración y monitorización de antimicrobianos en unidades neonatales que estén a disposición de todos los profesionales a través de un medio de difusión simple y facilitador, para la estandarización en procesos; y, adicionalmente, agregar variables que no están consideradas en el protocolo local como reconstitución, volúmenes de diluyente para cada fármaco y monitorización, y así resguardar la seguridad de los pacientes y disminuir efectos adversos en la atención.

Como recomendación final, se sugiere realizar nuevas investigaciones enfocadas en la farmacología clínica y de la monitorización o vigilancia farmacológica, pudiendo replicarse este estudio en otros centros hospitalarios o considerar otras familias de antimicrobianos, con el objetivo de mejorar las prácticas clínicas en beneficio de los usuarios.