Introducción
Los trastornos neurocognitivos representan un espectro de padecimientos que incluye al deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia, cuyo riesgo de aparición aumenta con la edad.1 Específicamente, el DCL representa un estado clínico caracterizado por la queja de pérdida de memoria objetiva y alteración en otros dominios cognitivos, que no es lo suficientemente grave para afectar el estado funcional.2 La demencia incluye un deterioro cognitivo global que afecta la autonomía de los pacientes y sus cuidadores.3 La enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular constituyen las causas más comunes, sin embargo, existen causas reversibles como depresión, hipotiroidismo, hidrocefalia normotensa y deficiencia de vitaminas, entre ellas vitamina B12.4,5
La deficiencia de vitamina B12 afecta entre 5.8 y 35 % de las personas mayores.6 Es ocasionada por múltiples factores como absorción deficiente debido a disminución del factor intrínseco o uso prolongado de fármacos, ingesta reducida de alimentos ricos en vitamina B12 y diversas afecciones médicas concomitantes.7 Es importante mencionar que la vitamina B12 es un factor esencial para el metabolismo del carbono, la metilación del ADN, la síntesis de nucleótidos y colesterol y la mielinización en el sistema nervioso central.8,9 Los mecanismos por los que su deficiencia produce alteración cognitiva no son claros, aunque han sido asociados el incremento de homocisteína, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.10
Por lo anterior, el objetivo de nuestro estudio fue describir la asociación entre los niveles séricos de vitamina B12 y el desempeño cognitivo en personas mayores.
Métodos
Estudio realizado entre septiembre de 2019 y septiembre de 2020 en un hospital de tercer nivel en la Ciudad de México, el cual fue aprobado por el comité de ética local (GER-3893-21-22-1). Todos los participantes otorgaron su consentimiento informado.
Se incluyeron participantes de 60 años o más atendidos ambulatoriamente, en quienes se cuantificaron los niveles séricos de vitamina B12. A todos los participantes se les realizó evaluación clínica y cognitiva y se les clasificó en tres grupos de acuerdo con su evaluación:
- Cognición normal (CN), quienes negaron queja de pérdida de memoria y cuya evaluación cognitiva fue normal de acuerdo con la edad, el sexo y la escolaridad:
- DCL, según los criterios de la Clínica Mayo.2
- Demencia, de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional sobre Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer.3
Se excluyeron los individuos con diagnóstico de trastorno depresivo mayor sin tratamiento o ≥ 6 puntos en la Escala de Depresión Geriátrica de 15 ítems (GDS-15),11 ingesta de suplementos con vitamina B12, autoinforme de veganismo, reporte en expediente clínico de hipotiroidismo no controlado, trastornos neurológicos agudos con lesiones cerebrales estructurales que pueden afectar las funciones cognitivas (enfermedad cerebrovascular, tumor cerebral o hidrocefalia normotensa), síndrome de malabsorción, gastrectomía y enfermedad renal crónica en etapa terminal.
Se utilizó el Mini-Mental State Examination (MMSE), instrumento válido y confiable para el cribado cognitivo en personas mayores mexicanas que evalúa varios dominios cognitivos: orientación, registro, atención, evocación, nominación, repetición, orden verbal, lectura, escritura y praxia visuoconstructiva, con una puntuación máxima de 30 puntos.12
Los niveles séricos de vitamina B12 se midieron con el sistema ARCHITECT® i2000 SR 5P02 (Abbott). Se utilizó un inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes.13 Los niveles fueron evaluados de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud: suficiencia (> 400 pg/mL), deficiencia subclínica (201-400 pg/mL) y deficiencia absoluta (≤ 200 pg/mL).14
Otras variables
Se registró edad, sexo, años de escolaridad, alcoholismo, uso de fármacos modificadores de vitamina B12, así como presencia o ausencia de comorbilidades. Se investigó sobre el uso de medicamentos modificadores de los niveles de vitamina B12 (por ejemplo, omeprazol y metformina).15 Para la evaluación funcional se utilizó el índice de Katz para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD)16 y el índice de Lawton para medir las actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD).17
Análisis estadístico
Se utilizó estadística descriptiva, medias y desviaciones estándar, la prueba de ANOVA para variables continuas y prueba de chi cuadrada para comparar datos categóricos. Se realizó un análisis de correlación mediante el coeficiente de Pearson entre los niveles de vitamina B12 y los dominios cognitivos afectados. Finalmente, se llevó a cabo un análisis de regresión lineal univariado y multivariado para evaluar la asociación entre niveles de vitamina B12 y desempeño cognitivo en función de la puntuación global del MMSE después de controlar por edad, sexo y escolaridad. Se proporcionaron intervalos de confianza (IC) de 95 % y se consideró un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo. Se utilizó SPSS versión 25 (Chicago, Illinois, Estados Unidos).
Resultados
De los 500 participantes, 241 (48.2 %) fueron incluidos para el análisis final (Figura 1); 68 % correspondió al sexo femenino, la edad media fue 81.4 ± 8.0 años y la escolaridad promedio, 7.6 ± 5.7. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión, presente en 155 individuos (64.3 %), diabetes en 90 (40 %) e hipotiroidismo en 72 (30 %); 114 sujetos (47.3 %) utilizaban fármacos modificadores de niveles de vitamina B12 (omeprazol y metformina); 91 participantes (38 %) calificaron con CN, 80 (33 %) con DCL y 70 (29 %) con demencia. La media del MMSE fue 22.3 ± 5.4. Los niveles de vitamina B12 fueron 421.81 ± 242 pg/mL. La prevalencia de deficiencia absoluta y subclínica de B12 fue 17.8 y 39.8 %, respectivamente (Tabla 1).
Característica | Total (n = 241) | CN (n = 91) | DCL (n = 80) | Demencia (n = 70) | p | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
n | % | n | % | n | % | n | % | ||
Sexo femenino | 164 | 68.0 | 55 | 60.4 | 61 | 76.3 | 48 | 68.6 | 0.086 |
Diabetes mellitus | 98 | 40.7 | 35 | 38.5 | 40 | 50.0 | 23 | 32.9 | 0.089 |
HTA | 155 | 64.3 | 58 | 63.7 | 53 | 66.3 | 44 | 62.9 | 0.901 |
Hipotiroidismo | 72 | 29.9 | 30 | 33.0 | 20 | 25.0 | 22 | 31.4 | 0.496 |
Alcoholismo | 37 | 15.4 | 20 | 22.0 | 7 | 8.8 | 10 | 14.3 | 0.055 |
Síntomas depresivos | 66 | 27.4 | 20 | 22.0 | 27 | 33.8 | 19 | 27.1 | 0.227 |
Uso de fármacos modificadores de VitB12* | 114 | 47.3 | 46 | 50.5 | 33 | 41.2 | 35 | 50 | 0.513 |
Rangos de niveles de vitamina B12†,‡ | |||||||||
≤ 200 pg/mL | 43 | 17.8 | 7 | 7.7 | 21 | 26.3 | 15 | 21.4 | 0.001 |
201-400 pg/mL | 96 | 39.8 | 35 | 38.5 | 26 | 32.5 | 35 | 50 | 0.001 |
≥ 401 pg/mL | 102 | 42.4 | 49 | 53.8 | 33 | 41.3 | 20 | 28.6 | 0.001 |
Media ± DE | Media ± DE | Media ± DE | Media ± DE | ||||||
Nivel de vitamina B12 (pg/mL) | 421.81 ± 242 | 492.63 ± 256.4 | 397.9 ± 241.3 | 357.04 ± 199.1 | 00.001 | ||||
Edad en años | 81.4 ± 8.0 | 80.1 ± 7.2 | 82.4 ± 9.3 | 82.1 ± 7.1 | 0.139 | ||||
Escolaridad en años‡ | 7.6 ± 5.7 | 9.0 ± 5.8 | 7.6 ± 6.0 | 5.8 ± 4.7 | 0.001 | ||||
Índice de Katz | 5.2 ± 1.3 | 5.4 ± 1.0 | 5.2 ± 1.4 | 5.1 ± 1.5 | 0.356 | ||||
LYB‡ | 4.4 ± 2.8 | 5.3 ± 2.6 | 4.3 ± 3.0 | 3.3 ± 2.6 | < 0.001 | ||||
MMSE total†,‡,§ | 22.3 ± 5.4 | 27.4 ± 1.5 | 22.6 ± 1.8 | 15.3 ± 3.5 | < 0.001 |
*Omeprazol y metformina.
†Control versus DCL, p < 0.05.
‡Control versus demencia, p < 0.05.
§DCL versus demencia, p < 0.05.
Se analizan los datos con ANOVA para variables continuas y chi cuadrada para variables categóricas. Se realizó análisis post hoc con prueba de Bonferroni. CN: cognición normal; DCL: deterioro cognitivo leve; DE: desviación estándar; HAS: hipertensión arterial sistémica; LYB: escala de Lawton and Brody; MMSE: Mini-Mental State Examination.
Las personas con demencia tenían mayor dependencia en las AIVD en comparación con aquellas con DCL y CN (3.3 ± 2.6 versus 4.3 ± 3.0 y 5.3 ± 2.6, p < 0.001), además tuvieron una puntuación global de MMSE más baja (15.3 ± 3.5 versus 22.6 ± 1.8 y 27.4 ± 1.5, p < 0.001) y menores niveles de vitamina de B12 (357.04 ± 199 versus 397.9 ± 241 y 492.63 ± 256, p < 0.001). El déficit absoluto de B12 fue más frecuente en los grupos con DCL y demencia en comparación con el grupo con CN (26.3 % y 21.4 % versus 7.7 %, p < 0.001). Se observó 50 % de pacientes con demencia, 38.5 % con CN y 32.5 % con DCL que presentaron déficit subclínico (p < 0.001). Los individuos con CN y demencia tuvieron mayor uso de metformina y omeprazol respecto a los participantes con DCL, sin diferencia estadística (p = 0.513).
Las puntuaciones del MMSE según los niveles de B12 se muestran en la Tabla 2. Los participantes con deficiencia absoluta de vitamina B12 tuvieron menor puntuación global en comparación con aquellos con deficiencia subclínica y suficiencia (21.1 ± 4.6 versus 21.7 ± 5.8 y 23.4 ± 5.2, p = 0.019). El grupo con deficiencia absoluta de B12 tuvo peor desempeño en los dominios de orientación temporal (p = 0.021), atención (p < 0.001) y lectura (p = 0.035) respecto a los participantes con deficiencia subclínica y con niveles suficientes de vitamina B12.
Desempeño cognitivo | Vitamina B12 (pg/mL) | p | ||
---|---|---|---|---|
0-200 (n = 43) | 201-400 (n = 96) | 401-7500 (n = 102) | ||
Media ± DE | Media ± DE | Media ± DE | ||
MMSE | 21.1 ± 4.6 | 21.7 ± 5.8 | 23.4 ± 5.2 | 0.019 |
Dominios MMSE | ||||
Orientación temporal | 2.98 ± 1.62 | 3.26 ± 1.73 | 3.73 ± 1.47 | 0.021* |
Orientación espacial | 4.05 ± 1.13 | 3.93 ± 1.19 | 4.25 ± 1.13 | 0.152 |
Registro | 2.93 ± 0.25 | 2.78 ± 0.68 | 2.87 ± 0.41 | 0.240 |
Atención | 2.53 ± 1.69 | 3.01 ± 1.82 | 3.48 ± 1.69 | 0.009* |
Evocación | 1.26 ± 1.09 | 1.42 ± 1.07 | 1.50 ± 1.01 | 0.442 |
Nominación | 1.91 ± 0.42 | 1.84 ± 0.41 | 1.90 ± 0.35 | 0.518 |
Repetición | 0.72 ± 0.45 | 0.72 ± 0.47 | 0.79 ± 0.43 | 0.450 |
Orden verbal | 2.49 ± 0.76 | 2.45 ± 0.86 | 2.59 ± 0.77 | 0.467 |
Lectura | 0.72 ± 0.45 | 0.88 ± 0.44 | 0.90 ± 0.29 | 0.035* |
Escritura | 0.65 ± 0.48 | 0.73 ± 0.44 | 076 ± 0.42 | 0.375 |
Praxias | 0.44 ± 0.50 | 0.51 ± 0.50 | 0.55 ± 0.50 | 0.511 |
*p < 0.05. La prueba t de Student se utilizó para las variables continuas.
DE: desviación estándar; MMSE: Mini-Mental State Examination.
El análisis de correlación mostró una r = 0.187 (p = 0.01) respecto a los niveles de B12 y la puntuación total del MMSE en los dominios de orientación temporal (r = 0.120), espacio (r = 0.167), atención (r = 0.192), lectura (r = 0.134) y praxia visuoconstructiva (r = 0.151), resultados que se describen en la Tabla 3. Finalmente, en la Tabla 4 se detalla el modelo de regresión lineal univariado y multivariado. En el modelo no ajustado, los participantes con niveles suficientes de B12 mostraron mejor desempeño cognitivo global en comparación con quienes tenían niveles subclínicos o deficiencia (β = 0.15, IC 95 % = 0.13-0.17, p < 0.001), así como en dominios específicos de orientación (β = 0.21, IC 95 % = 0.14-0.28, p < 0.001) y atención (β = 0.24, IC 95 % = 0.18 a 0.30, p < 0.001). Posterior al ajuste por edad, sexo y años de escolaridad, se observó una asociación inversa y estadísticamente significativa en el desempeño cognitivo global (β = 0.14, IC 95 % = 0.12 a 0.16, p < 0.001).
MMSE total | O. temporal | O. espacial | Registro | Atención | Evocación | Nominación | Repetición | O. verbal | Lectura | Escritura | Praxias | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Vitamina B12 | 0.187* | 0.120* | 0.167* | 0.029 | 0.192* | 0.088 | 0.009 | 0.059 | 0.083 | 0.134* | 0.96 | 0.151* |
*p < 0.01. MMSE: Mini-Mental State Examination; O: orientación.
Modelo | No ajustado | Ajustado | ||
---|---|---|---|---|
MMSE | Coeficiente β | 0.15 | Coeficiente β | 0.14 |
IC 95 % | 0.13-0.17 | IC 95 % | 0.12- 0.16 | |
Valor p | < 0.001* | Valor p | < 0.001* | |
Orientación | No ajustado | Ajustado | ||
Coeficiente β | 0.21 | Coeficiente β | 0.04 | |
IC 95 % | 0.14-0.28 | IC 95 % | −0.03-0.13 | |
Valor p | < 0.001* | Valor p | 0.26 | |
Atención | Modelo no ajustado | Ajustado | ||
Coeficiente β | 0.24 | Coeficiente β | 0.02 | |
(IC 95 %) | 0.18-0.30 | IC 95 % | −0.44-0.92 | |
Valor p | < 0.001* | Valor p | 0.49 | |
Lectura | No ajustado | Ajustado | ||
Coeficiente β | 0.08 | Coeficiente β | 0.12 | |
(IC 95 %) | −0.26-0.42 | IC 95 % | 0.16-0.22 | |
Valor p | 0.648 | Valor p | 0.33 |
*p < 0.05.
Todos los análisis se ajustaron por edad y educación. IC 95 %: intervalo de confianza; MMSE: Mini-Mental State Examination.
Discusión
Nuestro estudio mostró asociación entre el desempeño cognitivo global y los niveles bajos de vitamina B12. Investigaciones previas han demostrado un peor rendimiento cognitivo mediante pruebas como el MMSE y la prueba de memoria de Wechsler en personas con valores más bajos de vitamina B12;18 incluso, se han reportado niveles bajos en personas con enfermedad de Alzheimer respecto a controles sanos.19 Un metaanálisis demostró asociación entre niveles de vitamina B12 < 250 pmol/L y la presencia de deterioro cognitivo y demencia.20 Otros análisis longitudinales encontraron que la deficiencia de B12 se asoció a disfunción cognitiva.21 Lo anterior podría relacionarse con alteraciones estructurales y funcionales en el cerebro, como cambios en la barrera hematoencefálica, reducción en la eliminación de las especies reactivas de oxígeno, alteración en la regulación inmune y daño a la sustancia blanca por metilación deficiente de la proteína básica de mielina, lo cual se relaciona con degeneración neuronal.22,23
En nuestro estudio, la prevalencia del déficit absoluto y subclínico de vitamina B12 fue de 17.8 y 39.8 %, respectivamente, similar a la reportada en otros trabajos realizados en América Latina y en personas mayores.24,25 Nuestros resultados son superiores a los registrados en población general de Estados Unidos y Canadá: 6 y 4.6 %, respectivamente.26,27 Las diferencias podrían explicarse por una ingesta dietética baja, influida posiblemente por factores culturales y económicos.28
Otros factores por considerar son la utilización crónica de fármacos comunes en personas mayores, como metformina, con cuyo uso por más de seis semanas se han reportado niveles bajos de vitamina B12.29 Con los inhibidores de la bomba de protones se reporta una probabilidad 4.5 veces mayor de deficiencia de cianocobalamina cuando se emplean por más de 12 meses;30 reducen las concentración sérica de la vitamina al inhibir su absorción.15 Nuestro estudio demostró que tanto el grupo con CN y demencia tuvieron mayor uso de metformina e inhibidores de la bomba de protones, aunque sin diferencia estadística.
El presente análisis tiene algunas limitaciones:
- El diseño transversal impide establecer una relación causa-efecto entre los niveles séricos de vitamina B12 y el desempeño cognitivo.
- La muestra refleja un subconjunto poblacional, por lo que es difícil generalizar los datos a otros niveles de atención.
- La evaluación cognitiva se llevó a cabo mediante una prueba de cribado creada para la detección de demencia tipo Alzheimer.31
Una fortaleza de nuestro estudio es que permite conocer la asociación entre niveles bajos de vitamina B12 con diferentes etapas del deterioro cognitivo (DCL y demencia). El modelo de asociación podría permitir establecer a futuro si existe un riesgo de progresión o si la modificación de los niveles de vitamina B12 influye en la severidad del deterioro.