Población de estudio

Se han estudiado todas las gastrectomías con intención curativa realizadas durante 5 años (2010 a 2014) en un hospital terciario. Por otro lado, se han analizado los casos de LP detectados por valoración macroscópica intraoperatoria y confirmación anatomopatológica de las muestras durante el mismo periodo de tiempo. Se han excluido los casos con sospecha preoperatoria por prueba de imagen no confirmada en vivo. Se ha realizado un estudio descriptivo de los casos de LP y se han comparado con los casos de cáncer gástrico resecados en el mismo periodo de tiempo.

Definición

Se define como LP el carcinoma, habitualmente de localización gástrica, que a causa de la infiltración difusa de las células tumorales produce un engrosamiento circunferencial de la pared gástrica, que sin presentar necesariamente masa tumoral conlleva una rigidez de la pared.

Características clínico-patológicas

Se resecaron con intención curativa 199 casos de cáncer gástrico, de los cuales 63 (32.8%) fueron de tipo difuso y 13 (6.5%) de ellos presentaron LP. En el mismo periodo de tiempo, el servicio de anatomía patológica confirmó un total de 25 casos de LP. No obstante, fueron excluidos del análisis comparativo los tumores resecados sin intención curativa y los de localización extragástrica: tres casos de cáncer de localización colorrectal, solo uno de ellos de localización primaria rectal y dos como metástasis a distancia de cáncer gástrico difuso en el contexto del proceso conocido como «escudo de Blumer»³; dos de localización esofágica primaria, y otro de localización en el intestino delgado como metástasis de cáncer gástrico difuso.

Tipo de resección tumoral

El objetivo principal de la cirugía fue lograr la extirpación completa del tumor (resección R0), aunque en los casos de irresecabilidad o diseminación peritoneal no se realizó resección o se llevaron a cabo procedimientos paliativos (R2) para tratar las complicaciones relacionadas con el tumor. Los casos se clasificación por estadios y ganglios linfáticos, según la clasificación patológica pTNM (8.^a ed.) del American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Análisis de los datos

Las variables categóricas se describen mediante frecuencias y porcentajes, y las variables continuas mediante la media y la desviación típica, en caso de seguir una distribución normal, o mediante la mediana y el rango intercuartílico en caso contrario. La comparación entre las variables categóricas se realizó con la prueba de ji al cuadrado o el test exacto de Fisher cuando las frecuencias esperadas eran < 5. Para las variables continuas se usó la prueba t de Student cuando seguían una distribución normal o el test U de Mann-Whitney en caso contrario.

Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank, con el tiempo de supervivencia medido desde la fecha de diagnóstico por imagen o por biopsia hasta la fecha del fallecimiento o del último seguimiento. Para ver qué variables influyen en la supervivencia se realizó un análisis de regresión de Cox univariante, y aquellas variables con p < 0.200 se incluyeron en un análisis de regresión de Cox multivariante. Se eliminaron las variables que perdían la significación estadística (p > 0.05), hasta quedarnos con el modelo que se presenta en el apartado de resultados. Estos se han expresado mediante hazard ratio (HR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%).

Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico R (versión 3.6.1) (https://www.R-project.org/).

Comité de ética

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para que su información fuera utilizada con fines de investigación. Se obtuvo la aprobación del comité de ética del hospital para la realización del estudio, el cual se realizó de acuerdo con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.

Tasa de resección

Durante el periodo estudiado se han detectado 19 casos de LP de localización gástrica, de los cuales 13 (68%) pudieron ser resecados con intención curativa. Todos los tumores se presentaron en estadio localmente avanzado T3 o T4 y N+ (estadios II/III). El 32% restante mostró como hallazgo intraoperatorio enfermedad a distancia M1, a modo de carcinomatosis peritoneal, por lo que no se realizó resección tumoral completa (R2). Únicamente el 61.5% de los tumores resecados pudo considerarse R0, ya que el 38.5% presentaron afectación microscópica del margen de resección (R1).

Los casos con resección paliativa recibieron quimioterapia paliativa y aquellos con resección R0 fueron tratados mediante quimioterapia y radioterapia con intención adyuvante.

De los 199 casos intervenidos con intención curativa presentaron LP el 6.5%. De los pacientes con LP, el 76.9% eran hombres, con una edad media de 64.8 (± 12.2) años. Todos los casos de LP fueron pobremente diferenciados o indiferenciados. Según la clasificación de Lauren, todos los casos de LP fueron de histología difusa, con lo que el 15.9% de todos los tumores difusos presentaron LP. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 38.5% de los casos de LP tuvieron histología de células en anillo de sello y el 61.5% fueron de tipo pobremente cohesivo. Por otro lado, destaca que el 100% de los casos de LP presentaron afectación gástrica transmural T3/T4, frente al 65% del resto de los casos, y una muy importante carga ganglionar tumoral: N0 7.69% vs. 30.1% y N3 71.6% vs. 23.5%, respectivamente.

La tabla 1 presenta las principales características demográficas y clínicas de la cohorte en estudio.

Análisis de supervivencia

La mediana de supervivencia de los pacientes con LP fue de 12 meses (IC 95%: 1-54): 14 meses (IC 95%: 9-27) en el grupo de tumores resecados (16,8 meses en los R0) y 3 meses en el de no resecados. El análisis univariado se refleja en los gráficos de Kaplan-Meier, mostrados en la figura 1, y en la tabla 2. La supervivencia a 1, 3 y 5 años de los casos de LP fue significativamente menor que en los grupos de tumores difusos sin LP y el resto de los adenocarcinomas. La supervivencia mediana de los pacientes con LP fue significativamente menor que la de aquellos con carcinoma gástrico difuso no LP o con el resto de los adenocarcinomas resecados en el mismo periodo de tiempo: 14 meses (IC 95%: 9-27) vs. 51.5 meses (IC 95%: 25-70) y 62 meses (IC 95%: 43-68), respectivamente. En el análisis multivariante de supervivencia global, la presencia de LP se ha mostrado como un factor de riesgo independiente de mortalidad (HR: 3.26; IC 95%: 1.58-6.72). Otros factores independientes de supervivencia global han sido la infiltración ganglionar (N) (p < 0.002), la linfadenectomía con más de 15 ganglios (p < 0.001), la resección tumoral completa (R0) (p < 0.001) y el tratamiento adyuvante recibido (p < 0.013) (Tabla 3). En un análisis multivariante realizado para valorar exclusivamente el grupo de carcinomas difusos, la LP también se muestra como un factor independiente de menor supervivencia global (HR: 2.97; IC 95%: 1.49-5.94).

Figura 1 Graficas de Kaplan-Meier de supervivencia global. 

Anatomía patológica

El término «linitis plástica» fue acuñado para describir el engrosamiento de la pared gástrica que produce esta patología, refiriéndose a la semejanza con las fibras de lino que la submucosa adquiere macroscópicamente⁴. Con el tiempo, se ha utilizado para describir el aspecto macroscópico de un carcinoma con infiltración difusa que afecta cualquier órgano hueco, conservando su forma, pero quedando rígido y contraído, como una bota de cuero. Microscópicamente se caracteriza por el aumento de tejido conectivo en la capa submucosa, con escasa celularidad pobremente cohesiva y en algunas ocasiones en forma de anillo de sello⁵.

Aunque habitualmente hace referencia a tumores gástricos, en ocasiones la LP puede afectar a otras localizaciones del tracto digestivo y urinario, presentándose como metástasis de tumores gástricos o de mama⁶. Se han descrito LP secundarias en localización colorrectal y excepcionalmente como metástasis tardía, años tras el diagnóstico, en localización intestinal⁷,⁸. No obstante, también existen algunos casos en la literatura de linitis rectal primaria por adenocarcinoma de células de anillo de sello, representando menos del 0.1% de los tumores colorrectales⁹-¹³.

Es complejo identificar la LP dentro de los subtipos de las clasificaciones histopatológicas de cáncer gástrico, pero casi siempre se ha reportado como morfología macroscópica de los estadios avanzados de dicha enfermedad, sin ser realmente equivalente a ninguno de estos. El tipo IV de la clasificación de Bormann hace referencia al tipo infiltrativo y difuso que produce engrosamiento gástrico sin afectación mucosa y con margen tumoral incierto¹⁴,¹⁵. Microscópicamente se relaciona con el carcinoma escirro de la clasificación japonesa, clasificado por su abundante estroma formado por colágeno I y III, secretado por fibroblastos y miofibroblastos modulados por las escasas células cancerosas, dentro del proceso conocido como reacción desmoplásica¹⁶. En la clasificación de Lauren, el carcinoma de tipo difuso es el que más presenta morfología de LP, y dentro de la clasificación de la OMS suele considerarse dentro de los tumores poco cohesivos, incluyendo los tumores con células en anillo de sello y en raras ocasiones los carcinomas mucinosos. Aparentemente, tal como ocurre en el cáncer gástrico difuso hereditario ligado al gen CDH1, la desregulación de las moléculas de adhesión intercelular E-cadherinas produce la desunión celular, favoreciendo la migración y la infiltración tumoral. Por otro lado, las nuevas clasificaciones moleculares basadas en el comportamiento biológico de los tumores permiten clasificar más concretamente, sin grupos indeterminados, los diferentes tipos de tumores gástricos en relación con la genómica y la epigenética, orientando hacia la posible detección de dianas terapéuticas¹⁷. No obstante, aunque posiblemente la mayor parte de los casos de LP se engloben dentro del grupo estable genómicamente, muy relacionado así mismo con el cáncer gástrico difuso, ninguna de las clasificaciones hace clara referencia a la LP.

En la literatura existen escasas series y con pocos casos que definan y analicen por separado los pacientes con LP dentro de los pacientes con cáncer gástrico tratados con intención curativa². Además, son muy diversas las definiciones, tanto preoperatorias como intraoperatorias o posoperatorias, utilizadas para fijar los casos, por lo que los grupos resultan muy diversos. En nuestro estudio se clasificaron como LP los casos con hallazgo intraoperatorio de engrosamiento circunferencial de la pared intestinal, habitualmente gástrica, que conlleva su rigidez, y con posterior confirmación anatomopatológica de la afectación tumoral difusa con reacción desmoplásica sin presencia necesaria de masa tumoral mucosa (Fig. 2).

Figura 2 A: pieza quirúrgica en la que se aprecia el engrosamiento mural gástrico producido por la linitis plástica. B: pieza quirúrgica en la que se aprecia normalidad de la mucosa. 

Tal como se expone en nuestro estudio, la literatura también muestra que la LP afecta en su mayoría a hombres algo más jóvenes que aquellos con cáncer gástrico en general. La LP se presenta de manera silente, sin producir sintomatología hasta estadios avanzados, en los que la disminución de la distensibilidad gástrica puede producir náuseas y vómitos, por lo que el diagnóstico precoz resulta complejo. La endoscopia y la biopsia son el método de referencia en el diagnóstico del cáncer gástrico¹⁸. No obstante, en los casos de LP, las células pueden difundir por la submucosa hasta convertirse con rapidez en un tumor transmural, respetando hasta en el 30% de los casos la mucosa intacta¹⁹. En las ocasiones en que no se aprecia ulceración en la mucosa, esta puede mostrarse como una superficie plana de aspecto atrófico o como pliegues engrosados causados por la contracción submucosa. Por lo tanto, la LP puede afectar solo a una parte del estómago, produciendo una menor distensibilidad de ese segmento, y progresivamente ir extendiéndose a todo el estómago²⁰. Aunque la literatura muestra que puede ser diagnosticada desde estadios iniciales (T1-2), la mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios avanzados de infiltración local (T3-4 > 70%). En nuestro estudio, la presentación como un tumor transmural desde el diagnóstico ha supuesto el 100% de los casos, lo que probablemente está en relación con la definición que ha servido como criterio de inclusión.

Por otro lado, la escasa celularidad del tumor comparada con el abundante estroma puede conllevar un importante número de biopsias negativas (30-36%), por lo que es preciso un alto grado de sospecha clínica para realizar biopsias aleatorias o guiadas por ecoendoscopia que, aunque con posibles falsos negativos, conducirán al diagnóstico²¹. La biopsia óptica in vivo mediante microscopía confocal se encuentra en desarrollo y podría ser de utilidad para el diagnóstico temprano de la LP²².

En caso de sospecharse la presencia de LP preoperatoriamente, bien por la identificación en pruebas de imagen (tránsito baritado, tomografía computarizada o resonancia magnética) o por la visualización directa por endoscopia o ecoendoscopia, con o sin confirmación anatomopatológica en biopsias, se debe valorar la realización de una laparoscopia exploradora con lavado intraoperatorio y toma de macrobiopsias, pues al igual que en nuestro estudio (32%) varias series han mostrado la coexistencia de carcinomatosis peritoneal hasta en el 64% de los casos²³. No obstante, en muchas ocasiones la primera sospecha de LP es intraoperatoria, por observarse en el acto quirúrgico una zona gástrica con apariencia sospechosa, sin tener previamente un diagnóstico anatomopatológico de tumor indiferenciado, lo que dificulta la toma de decisiones en lo que al tratamiento respecta. Por otro lado, se han descrito metástasis a distancia con el mismo perfil de infiltración difusa, en ocasiones de neoplasias de células en anillo de sello gástricas o de mama en colon, recto o intestino delgado, incluso años después del diagnóstico de la enfermedad⁹.

Diversos estudios han buscado biomarcadores en sangre periférica, así como células circulantes, cDNA o miRNA, pero posiblemente la escasa celularidad de estos tumores no ha permitido encontrar un método diagnóstico estandarizable²⁴,²⁵. Los futuros análisis proteómicos sobre tejido de biopsias o muestras sanguíneas podrían llegar a un diagnóstico preoperatorio más temprano y certero, con el fin de conseguir personalizar el tratamiento y mejorar el pronóstico.

En nuestra serie, un importante número de casos de LP se localizaron en el tercio superior (46.2%) del estómago, y con el objetivo de lograr unos márgenes amplios de resección, la gastrectomía total fue la técnica más utilizada (76.9%), al igual que se reporta en la literatura (62.5-88%). Aunque algunos autores llegan a dudar de la posibilidad de ofrecer tratamiento quirúrgico curativo en los casos de LP, clásicamente se han propuesto unos márgenes de seguridad amplios (5-8 cm) con el objetivo de conseguir una resección R0 en los tumores con infiltración difusa²⁶. No obstante, algunos estudios han intentado probar que no son necesarios unos márgenes tan amplios para la resección de este tipo de tumores²⁷. Ante la ausencia específica de estudios que analicen el valor de los márgenes de seguridad en caso de LP, se recomienda resecar un margen de seguridad lo suficientemente amplio que evite la resección R1, evaluándolo mediante secciones intraoperatorias congeladas, sin necesidad de realizar de entrada una gastrectomía total a todos los pacientes con LP, con el fin de evitar la morbimortalidad que esta conlleva. Además, la gastrectomía total sistemática tampoco garantiza la extirpación R0 del tumor en la pieza quirúrgica, ya que los límites de infiltración son macroscópicamente imprecisos y pueden sobrepasar microscópicamente la unión esofagogástrica hacia el esófago. En nuestro caso, el 38.5% presentaron márgenes positivos (R1), cifra acorde con la literatura, en la que se reportan altas tasas de resección insuficiente (31-69%). Por lo tanto, hay que ser cauto con las resecciones limitadas, ya que en ocasiones se han descrito falsos negativos de los márgenes de resección por congelación causados por la baja celularidad de los tumores escirros con reacción desmoplásica. Posiblemente, la gastrectomía casi total o del 95%, con biopsia intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos, podría cumplir las condiciones de resección en algunos casos, aunando las ventajas de los amplios márgenes de seguridad y las bajas tasas de morbimortalidad posoperatoria de la gastrectomía subtotal²⁸. Dicha resección, junto con una linfadenectomía D2 completa, podría ser el estándar de tratamiento del cáncer gástrico con LP resecable.

Ante el mayor número de casos de implantes peritoneales microscópicos, técnicas como la omentectomía completa y la bursectomía toman mayor importancia en el caso de la LP, pudiendo estar recomendadas en tumores T3/T4²⁹. Por otro lado, en los últimos años ha comenzado a desarrollarse la quimioterapia intraoperatoria (HIPEC, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) en el cáncer gástrico³⁰. Aunque por el momento ningún estudio ha descrito específicamente su utilidad en la LP, esta técnica resulta esperanzadora debido a la importancia de la diseminación peritoneal de estos tumores, por lo que se están llevando a cabo nuevos estudios³¹.

De la misma manera, cuando la LP se presenta en otra localización distinta de la gástrica, en caso de lesiones primarias se recomienda la resección tumoral en bloque con márgenes amplios y linfadenectomía extensa. No obstante, la mayoría de las veces se trata de lesiones secundarias metastásicas de un tumor primario gástrico o de mama, por lo que el tratamiento se realizará con carácter paliativo⁶-¹³.

El tratamiento neoadyuvante del cáncer gástrico presenta varias teóricas ventajas, como un mejor control local y una menor tasa de resecciones R1, y al tratarse en general de tumores localmente avanzados en el momento del diagnóstico podría considerarse en muchos casos de LP. No obstante, los resultados de diferentes esquemas quimioterápicos, desde el MAGIC hasta el actual FLOT, parecen mostrar una menor respuesta de los tumores de tipo infiltrante difuso³²,³³. Por lo tanto, aunque algunos estudios proponen la cirugía radical de entrada basándose en la posible futilidad de estos tratamientos y la progresión de la enfermedad durante su aplicación, probablemente presenten un perfil de quimiosensibilidad distinto, por lo que se están realizando nuevos estudios para determinar la utilidad de los tratamientos adyuvantes en este tipo de tumores³⁴. En nuestra serie, el tratamiento más utilizado en los pacientes con LP fue la quimioterapia y radioterapia posoperatoria según el esquema de Mc Donald (46.2%), que es el tratamiento más utilizado en los tumores localmente avanzados previo a la utilización de las terapias neoadyuvantes actualmente más aceptadas.

Por otro lado, la mayoría de los tumores que pueden producir LP son negativos para HER-2, por lo que la terapia dirigida con trastuzumab no está indicada. Los futuros ensayos sobre proteómica deben dirigirse a detectar posibles dianas terapéuticas, no solo celulares, sino también en el abundante estroma que presentan los tumores con LP, de modo que puedan aplicarse terapias personalizadas.

Pronóstico

Varios estudios han tratado de establecer el pronóstico de los tumores que pueden producir LP, pero las diferentes definiciones de esta hacen que los resultados sean heterogéneos. La supervivencia media es de 8 a 13.8 meses, llegando a 16.7 meses en los pacientes con tumores resecados². Del mismo modo que se observa en nuestra serie, la LP parece tener características pronósticas diferentes de los casos sin LP: estadios más avanzados en el momento del diagnóstico; mayor infiltración linfática, con gran carga ganglionar y diseminación peritoneal, pero con menor tasa de metástasis hepáticas; mayor tasa de resecciones R1 (31-69%) con positividad de márgenes quirúrgicos a pesar de una mayor tasa de gastrectomía total (62.5-100%); y mayor morbimortalidad perioperatoria. No obstante, aunque algunos grupos refieren que la LP no difiere en cuanto a pronóstico del resto de los cánceres gástricos si se ajusta por estadios³⁵,³⁶, en nuestro estudio se ha mostrado como factor de riesgo independiente de mortalidad global por cáncer (HR: 3.26; IC 95%: 1.58-6.72). Incluso realizando un análisis multivariado teniendo en cuenta solo los tumores difusos, la LP se muestra como un factor independiente de mal pronóstico (HR: 2.97; IC 95%: 1.49-5.94).