Introducción

El cáncer de vesícula biliar (CVB) representa la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres en Chile, después del cáncer de mama¹. La supervivencia a 5 años está en relación con el estadio patológico (I, 50%; II, 28%; III, 8%; y IV, 2%)²,³.

La mayoría de los pacientes que sobreviven a largo plazo son aquellos a quienes se diagnosticó una neoplasia incidental en el estudio patológico de una colecistectomía electiva o de urgencias⁴, pero desgraciadamente el diagnóstico suele realizarse en estadios avanzados⁵. Se dispone de una serie de factores que apuntan al mal pronóstico, como la localización de la neoplasia en la cara hepática de la vesícula biliar⁶,⁷, el grado de infiltración de la pared vesicular, el grado de diferenciación tumoral, la infiltración perineural o vascular⁵,⁸,⁹, el compromiso de los senos de Rokitansky-Aschoff¹⁰ y la existencia y la extensión de la infiltración linfonodal⁸,¹¹-¹³.

Por lo que respecta al tratamiento, existe evidencia de que en el CVB con invasión limitada a la capa mucosa (pT1a) sería suficiente la colecistectomía. En los casos de invasión en la capa muscular (pT1b) no hay consenso respecto a la utilidad del tratamiento complementario (quirúrgico, quimioterapia o radioterapia), que parece imponerse en los casos en que la invasión alcanza la subserosa (pT2)³,⁹,¹¹,¹⁴-¹⁶. En los pacientes en quienes se detecte compromiso de la serosa (pT3) o del tejido adiposo seroso o perivesicular (pT4), el uso de tratamientos complementarios es discutible porque, en estos casos, suele encontrarse extensión tumoral a órganos adyacentes y metástasis hepáticas durante la cirugía, lo que hace que cualquier tratamiento adicional sea poco eficiente³,⁹,¹⁷.

De acuerdo con estas evidencias, se han utilizado diferentes protocolos terapéuticos para el CVB, pero en general se acepta la realización de una resección hepática, asociada o no a protocolos adyuvantes o neoadyuvantes³,¹⁴,¹⁵,¹⁸-²⁰, como tratamiento de elección.

El objetivo de este estudio fue describir los resultados de la extensión del tratamiento quirúrgico y la quimioterapia adyuvante en el CVB incidental, diagnosticado en la pieza quirúrgica de una colecistectomía, en términos de morbilidad posoperatoria (MPO) y de supervivencia global (SVG) a 5 años.

Método

El reporte de este estudio fue escrito siguiendo la propuesta MInCir para el reporte de estudios observacionales descriptivos²¹.

Protocolo de estudio

El protocolo aplicado se describe en la figura 1. De forma sucinta, una vez confirmada la existencia de una neoplasia en el espécimen de la vesícula biliar (estudio básico, con análisis de tres muestras: fondo, cuerpo y cuello), se realizó un «mapeo» para determinar el nivel de mayor profundidad de infiltración en la pared vesicular (Fig. 2). Los pacientes pT1a se consideraron «curados» con la colecistectomía, por lo que no se realizó ninguna actuación más, razón por la cual no fueron incluidos en este estudio. En los casos de invasión pT1b, pT2, pT3 y pT4 se realizó la resección de los segmentos hepáticos IVb y V (s4b + s5), asociada a linfadenectomía D₂ (ganglios interaortocava, del área coledocoduodenal, retropancreáticos, del pedículo hepático y del tronco celíaco)²³,²⁴. También se agregó la resección de cicatrices quirúrgicas de los puertos laparoscópicos⁹. En los casos pT4 con invasión evidente del parénquima hepático o de la vía biliar, se realizaron resecciones mayores (triseccionectomía derecha o hepatectomía derecha), según necesidades. Tras la colecistectomía, a todos los casos se les practicó una tomografía computada de estadificación, previamente a la cirugía de resección para el tratamiento de la neoplasia. Después de la segunda cirugía se administró quimioterapia durante 6 meses con gemcitabina y 5-fluorouracilo (5-FU), cuyo primer ciclo comenzó en la cuarta semana del posoperatorio.

Figura 1 Algoritmo diagnóstico-terapéutico utilizado en los pacientes de esta serie. 

Figura 2 Espécimen de colecistectomía fijado en formalina (A) y posteriormente mapeado en pequeños fragmentos para estudio independiente (B), con la finalidad de determinar el mayor nivel de invasión tumoral en la pared vesicular. 

Resultados

En el periodo analizado se realizaron 2329 colecistectomías por colelitiasis (agudas y crónicas) y se diagnosticaron 59 casos de CVB incidental, lo que representa una prevalencia en el periodo del 2.5%. En ninguno de los casos hubo evidencias previas a la colecistectomía de la coexistencia de una neoplasia vesicular, y tampoco hubo casos de conversión a cirugía abierta ni de indicación de ampliación de cirugía durante la colecistectomía (en todos ellos fue tras el resultado del análisis de la pieza quirúrgica).

La distribución según el nivel de infiltración fue 9 casos (15.3%) de pT1a, 11 casos (18.7%) de pT1b, 13 casos (22.0%) de pT2, 13 casos (22.0%) de pT3 y 13 casos (22.0%) de pT4. Tal como ya se ha comentado, los pacientes con pT1a fueron omitidos del análisis, por lo que se incluyeron 50 pacientes (pT1b, pT2, pT3 y pT4), con una media de edad de 58.6 ± 9.6 años (36-86 años), de los cuales 34 (68.0%) eran mujeres (Tabla 1).

Cuando se analizaron los datos de laboratorio preoperatorios se observaron diferencias en los pacientes con pT4, respecto a los otros grupos, en las variables hematocrito, recuento total de leucocitos, fosfatasa alcalina, transaminasas y protrombina (Tabla 2).

En las imágenes tomográficas previas a la reintervención no se verificaron lesiones sospechosas de implantes secundarios en 48 pacientes (60.0%).

La mediana del tiempo trascurrido entre la colecistectomía y la cirugía de resección hepática y linfadenectomía fue de 28 días (26 a 35 días).

Siguiendo el protocolo establecido, se realizó segmentectomía s4b + s5 en 43 casos (86.0%) y resección mayor en 7 casos (14.0%): 4 hepatectomías derechas y 3 triseccionectomías derechas. En 22 casos (55.0%) se halló infiltración del parénquima hepático y en 23 (57.5%) en linfonodos regionales (Tabla 1); la mediana de linfonodos resecados fue de 7 (6 a 9). No se halló infiltración tumoral en el conducto cístico ni en ningún punto de acceso laparoscópico. El promedio del tiempo quirúrgico fue de 224 ± 93 minutos (100 a 450), y el promedio de la estancia hospitalaria fue de 6.9 ± 2.9 días (4 a 20).

En 43 pacientes (86.0%) la resección fue R0, en 5 (10.0%) fue R1 y en 2 (4.0%) fue R2.

Con una mediana de seguimiento de 21 meses, observamos MPO asociada a la cirugía en 14 casos (28.0%), de los que 8 son precoces (hasta 30 días): 6 pacientes desarrollaron atelectasia, que mejoró con ejercicios de respiración; 2 presentaron infección del sitio operatorio, que mejoró con curaciones; y en 6 aparecieron durante el seguimiento (hernia incisional). Por otra parte, se puede señalar que 8 casos correspondieron a Clavien-Dindo grado I (MPO precoces) y 6 a grado IIIb (MPO de aparición tardía). No se registró mortalidad ni necesidad de reintervenciones.

La adyuvancia realizada con una asociación de gemcitabina y 5-FU fue finalizada por 43 de los 50 pacientes (86.0%); los siete restantes no recibieron o no completaron la adyuvancia (todos tenían tumores pT4, por lo que, en este subgrupo, la aplicabilidad del protocolo de quimioterapia fue del 46.0%). Tres pacientes con pT4 y metástasis hepáticas no recibieron adyuvancia, y cuatro con pT4 fallecieron antes de completar el tratamiento complementario.

La SVG de la serie fue del 73.1, 61.0, 52.8, 49.9 y 47.0% a 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente (Fig. 3). La SVG por estadios se muestra en la figura 4.

Figura 3 Supervivencia global actuarial de la serie, estimada mediante el método de Kaplan-Meier. 

Figura 4 Supervivencia global actuarial según el nivel de invasión de la lesión principal, estimada mediante el método de Kaplan-Meier. 

Discusión

En esta serie de casos de CVB con tumores que superan la capa muscular (> pT1a) se demuestra la factibilidad de un protocolo de resección ampliada y tratamiento quimioterápico adyuvante en términos de morbimortalidad, obteniéndose una SVG a 5 años del 47.0%. Sin embargo, estas conclusiones deben ser tomadas con cautela por las limitaciones inherentes del estudio. El número de casos incluido es reducido, y aunque el seguimiento ha sido estricto, se trata de una serie sin grupo de comparación. Pese a ello, hemos de hacer referencia a un estudio anterior de este mismo grupo de trabajo en el que se incluyeron CVB detectados tras colecistectomías abiertas y laparoscópicas, en los que se realizaron resecciones de menor calado y un esquema quimioterápico adyuvante distinto. Pese a esas diferencias, la SVG obtenida fue similar²³. Con las limitaciones mencionadas no parece, pues, que una política generosa en la amplitud de la resección tenga impacto en la SVG.

Un segundo hecho que cabe destacar es la utilidad de la clasificación basada en el nivel de infiltración de la pared de la vesícula biliar⁴,¹⁴,²³. Por una parte, en este estudio, como en otros¹⁶,²³, se demuestra una estricta correlación entre la supervivencia y el nivel de infiltración del CVB, y por otro, esta clasificación parece útil para decidir entre las opciones terapéuticas, máxime si se comprueba un 27.0% de pacientes con infiltración linfonodal en tumores pT1b y hasta un 15.0% de infiltración hepática en los pT2. Una parte fundamental del algoritmo es el escrupuloso estudio histopatológico de la pieza de colecistectomía, que incluye un «mapeo vesicular» (Fig. 2), y que tendrá luego implicaciones terapéuticas y pronósticas.

Finalmente, a tenor de nuestros resultados, no parece que en pacientes pT4, con invasión más allá de la serosa, la cirugía tenga un papel significativo en términos de prolongar la supervivencia, sino más bien como un procedimiento paliativo para mejorar la calidad de vida.

En cuanto a las características demográficas de nuestra serie, podemos decir que el comportamiento de la edad y el sexo no fue diferente a lo ya descrito en la literatura³,¹⁴,²⁰,²⁶,²⁷: hay un claro predominio del sexo femenino (68.0%) y una edad media de presentación de 59.6 ± 9.6 años. Es de hacer notar que, cuando se analizó la edad en relación con el estadio tumoral, se verificó que en los pacientes con estadios avanzados esta fue algo menor (55.9 ± 11.4 años), lo que permite sugerir el desarrollo de neoplasias más agresivas en las personas más jóvenes.

Desde el punto de vista quirúrgico, un aspecto crucial de un protocolo que contempla amplias resecciones quirúrgicas y linfadenectomías D₂, como el nuestro, es que no se registró mortalidad operatoria ni necesidad de reintervenciones. Los tiempos quirúrgicos, la MPO y la estancia hospitalaria fueron los esperables para este tipo de cirugía²⁶,²⁸-³¹.

Un punto sujeto a discusión es la magnitud de la resección hepática necesaria para cumplir criterios de radicalidad. Mientras algunos grupos sostienen que la simple resección de lecho hepático (margen de 2 cm de parénquima en el lecho) sería suficiente⁶,²⁶,³², otros prefieren resecciones más amplias, como segmentectomías sIVb-sV o sIVb-sV-sVI, e incluso exéresis del colédoco⁹,²⁰,³³-³⁵, y finalmente otros autores adoptan una posición intermedia, consistente en la resección de 2 cm de parénquima en el lecho junto con resección del colédoco supraduodenal³,¹³. En el protocolo de actuación de la serie actual se optó por resecciones amplias que, si bien tuvieron una MPO aceptable, no parecieron proporcionar una supervivencia mayor si se compara con la obtenida en una serie anterior (50% a 5 años) en la que su utilizaron criterios menos rígidos²³. Otros autores tampoco parecen haber relacionado la magnitud de la resección hepática y la supervivencia³⁶, pero queda todavía pendiente la respuesta a algunas controversias en este campo, como la indicación de colecistectomía extendida en tumores pT1a y pT1b, y el papel que los senos de Rokitansky-Aschoff pudieran tener en la supervivencia¹⁰. En cuanto al primer punto, hay autores que han demostrado supervivencias del 87.6 y el 86.4% en pacientes con pT1a y pT1b, respectivamente, al ser tratados con colecistectomía exclusiva, con una caída de 30 puntos porcentuales en aquellos con invasión de los senos de Rokitansky-Aschoff¹⁰.

La reintervención tiene dos objetivos concretos: lograr una resección R0 y la exéresis de los linfonodos, permitiendo además una correcta estadificación de los pacientes³⁷. Por otra parte, se considera que una linfadenectomía adecuada incluye la valoración de cualquier linfonodo regional sospechoso, de los linfonodos interaortocava y la recuperación de al menos seis linfonodos, lo que permite lograr una apropiada estadificación del paciente³⁸. Por ende, desde el punto de vista de la radicalidad de la cirugía, las evidencias sustentan la realización de una linfadenectomía D₂, no solo por su pretensión curativa, sino también por permitir una mejor estadificación¹⁶,²⁸,³⁹.

En el 46.2% (6/13) de los pacientes T3 y el 100% (13/13) de los T4 se evidenció infiltración parenquimatosa de la neoplasia (Tabla 1), pero en ninguno de ellos a la vía biliar. De hecho, en ningún caso se constató infiltración tumoral microscópica del conducto cístico, lo que puede explicar los bajos valores de bilirrubina en ambos subgrupos y las cifras elevadas de fosfatasa alcalina en los T4 (Tabla 2).

Otro dato que pudiera tener interés es el posible implante de células tumorales en los puertos de acceso de la colecistectomía en aquellos pacientes en los que posteriormente se detecta un CVB. Tal como se ha descrito en la metodología, y siguiendo las recomendaciones de otros autores⁹,³⁴,³⁵,⁴⁰-⁴², se realizó exéresis de las heridas quirúrgicas laparoscópicas en todos los pacientes. Sin embargo, no se detectó actividad tumoral en ninguno de ellos, por lo que parece que esta recomendación, pese a su base teórica y algunas evidencias, solo tendría sentido si los estudios por imagen detectan alguna alteración, pero no sistemáticamente. Al respecto, se podría comentar, además, que el uso de una bolsa plástica para el retiro del espécimen (según protocolo para nosotros) pudo haber influido en el hecho de no registrar implantes tumorales en los puertos de acceso.

La utilización de quimioterapia adyuvante sigue siendo motivo de controversia¹⁸,⁴³,⁴⁴. Aunque algunos autores sugieren su administración en pacientes con pT2, pT3 y pT4, con infiltración linfonodal o con márgenes comprometidos, no existe consenso respecto al esquema que debe utilizarse⁴⁵-⁵⁴. Nosotros optamos por una asociación de gemcitabina y 5-FU. Aunque existe evidencia del incremento de la supervivencia, a partir de un estudio de fase III en el que se asoció gemcitabina, oxaliplatino y erlotinib⁵⁵, y de otro de fase II con gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino y 5-FU⁵⁴, nuestros resultados no parecen dar soporte a un incremento de la supervivencia utilizando adyuvancia. En este sentido, quizás haya que apuntar hacia los resultados obtenidos con estudios genéticos del CVB, en los que destaca la aparición de mutaciones de los oncogenes KRAS (19.0 a 38.0%) y BRAF (33.0%), y de los genes supresores TP53 (36.0%) y P16INK4A (31.0 a 62.0%), lo que sugiere la posibilidad de tratamientos personalizados⁵⁶-⁵⁸.

La SVG de la serie, del 47.0% a 60 meses, es similar a la descrita en otros trabajos¹³, pero si nos atenemos a la SVG por estadios pudo verificarse que los pacientes con estadios pT3 y pT4 tienen una SVG a 12 y 24 meses del 82.5 y el 37.1%, y del 15.4 y el 7.7%, respectivamente, lo que es inferior a lo observado en una serie china, en la que se reportó un 44.4% de SVG a 5 años para pacientes pT3⁹.

Conclusión

Podemos señalar que nuestros resultados, con las limitaciones apuntadas, demuestran la factibilidad de un protocolo de resección ampliada y de quimioterapia adyuvante en el CVB que supera la capa muscular, con tasas de MPO y mortalidad adecuadas, y SVG similar a la reportada anteriormente.