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Introducción
Una gran parte de las bacterias Gram positivas y negativas utilizan el flagelo para desplazarse, el cual, es una estructura de locomoción molecular altamente especializada (Chevance & Hughes, 2008). Los flagelos bacterianos están compuestos por un cuerpo basal, un gancho y un filamento, sin importar su número o localización.
El cuerpo basal consta de anillos membranales, un eje, un anillo periplásmico, un motor rotatorio y un aparato de exportación (Minamino & Macnab, 1999; Macnab, 2003). El gancho es una estructura cilíndrica que funciona como un eje de conexión entre el cuerpo basal y el filamento. El filamento es una estructura larga y superhelicoidal que adopta una forma de sacacorchos y actúa como propela (Macnab, 2003; Wang et al., 2017).
La biogénesis del flagelo es un proceso escalonado y altamente regulado debido al costo energético que presenta. Por este motivo, la expresión de los genes flagelares y el ensamblaje flagelar están coordinados a nivel transcripcional, postranscripcional y postraduccional (Karlinsey, Tsui, Winkler & Hughes, 1998; Poggio, Osorio, Dreyfus & Camarena, 2005).
Este proceso jerárquico se describió por primera vez en la enterobacteria Salmonella enterica por Kutsukake y colaboradores, al demostrar que la cascada flagelar está dividida en 3 clases o pasos, aunque puede haber variaciones según la especie (Kutsukake, Ohya & Iino, 1990). Los primeros genes en ser transcritos son los que codifican para las proteínas regulatorias llamadas reguladores maestros (Clase I), los cuales reconocen y se unen a las regiones promotoras de los genes requeridos en las primeras etapas del ensamblaje flagelar (Smith & Hoover, 2009).
Después de que los reguladores de la Clase I de genes se expresan, se activa la expresión de los componentes estructurales del flagelo y dentro de ellos, los últimos genes en transcribirse son los que codifican para la flagelina, sus chaperonas y la proteína de coronamiento FliD, que ensamblarán el filamento, además de las proteínas involucradas en la quimiotaxis (Kutsukake et al., 1990).
El objetivo de esta revisión es recapitular los mecanismos de regulación que controlan la expresión de la flagelina, los cuales se presentan de forma similar en los diferentes grupos bacterianos. La respuesta de los mecanismos regulatorios está condicionada a los cambios ambientales y para evadir la respuesta inmune de algunos organismos (Klose & Mekalanos, 1998; Soutorina & Bertin, 2003).
El paradigma en las Gamma proteobacterias
En las enterobacterias Escherichia coli y Salmonella enterica, el regulón flagelar incluye más de 60 genes (Frye et al., 2006). Como se mencionó anteriormente, esta cascada regulatoria presenta 3 clases de genes. La Clase I está compuesta por los genes del operón flhDC, que codifican para las proteínas FlhD y FlhC, asociadas en un complejo estequiométrico FlhD4C2 que constituye el regulador maestro de la expresión flagelar, el complejo promueve la transcripción de los genes de la Clase II vía el factor σ70 (Claret & Hughes, 2002). Los genes de la Clase II codifican para las proteínas del aparato de exportación, el cuerpo basal, el gancho y las proteínas reguladoras requeridas para la transcripción de los genes de la Clase III (Chevance & Hughes, 2008).
Dentro de las proteínas reguladoras se encuentran FliA o el factor alternativo σ28, y FlgM su factor anti-sigma. Descrito por primera vez en la bacteria Gram positiva Bacillus subtilis (Wiggs, Gilman & Chamberlin, 1981), FliA es un factor de transcripción específico de los genes flagelares y reconoce sitios en la región promotora de los genes de la Clase III en E. coli y S. enterica (Arnosti & Chamberlin, 1989; Ohnishi, Kutsukake, Suzuki & Iino, 1990; Chilcott & Hughes, 2000).
El factor σ28 reconoce las secuencias TAAAGTTTT y GCCGATAA ubicadas respectivamente en las regiones -10 y -35 (Smith & Hoover, 2009). Los genes controlados por FliA incluyen a los que codifican para las proteínas del gancho, la flagelina, las proteínas quimiotácticas, la proteína de coronamiento FliD y a los componentes del motor (Schaubach & Dombrosky, 1999; Chilcoot & Hughes, 2000).
Respecto a la proteína FlgM identificada por primera vez en S. enterica, atrajo la atención cuando se observó que su inactivación promovía la expresión de la flagelina en un contexto genético donde se abatía la expresión de la mayor parte de los genes flagelares que codifican para los componentes estructurarles del cuerpo basal y del gancho, excepto en los genes que codifican para el regulador maestro FlhD4C2 (Gillen & Hughes, 1991). Posteriormente, se demostró que FlgM inhibía la transcripción del promotor de fliC (flagelina), dependiente de σ28 (Chadsey, Karlinsey & Hughes, 1998).
El mecanismo de inhibición del factor σ28 mediado por FlgM, finaliza cuando el gancho termina de ensamblarse. En lo que se ensambla, FlgM interacciona con los sitios de unión de σ28 en el citoplasma, inhibiendo la actividad de la RNA polimerasa. La unión impide la interacción del complejo holoenzimático σ28 y el promotor y por ende la transcripción del gen fliC (Chadsey et al., 1998; Sorenson, Ray & Darst, 2004).
Cuando el gancho termina de ensamblarse, FlgM es reconocido como sustrato por el sistema de secreción tipo III del flagelo y este evento permite que FliA pueda asociarse con la RNA polimerasa y activar a los genes de la Clase III (Barembruch & Hengge, 2007). La secreción de la proteína FlgM es una señal celular que determina la etapa final de la biogénesis del gancho (Figura 1A, Tabla I) (Hughes, Gillen, Semon & Karlinsey, 1993).
Figura 1A creatividad personal y Figura 1B modificada de Ardissone et al., 2020.
Figura 1 Jerarquía flagelar en γ y α-proteobacterias. A) En γ- Proteobacterias el regulador maestro FlhD4C2 (azul), promueve la expresión de la Clase II de genes mediante el factor σ70. La Clase II de genes (morado y verde) codifican para componentes como el aparato de exportación, el cuerpo basal y el gancho, y proteínas regulatorias como FliA (rojo) y FlgM (azul). Mientras el gancho se está ensamblando, FlgM forma un complejo con FliA (σ28). Una vez que el gancho termina su biogénesis, el complejo FliA-FlgM se disocia y FlgM es secretado. FliA promueve la transcripción de la Clase III de genes, que incluyen a FliC y otros componentes del filamento, así como proteínas quimiotácticas (violeta). B) En la α-Proteobacteria C. crescentus, el regulador maestro CtrA (azul) promueve la transcripción de los genes de Clase II (morado), que incluyen al aparato de exportación, los anillos C y MS, las β-flagelinas, así como proteínas reguladoras entre las que se encuentran FliX, FlbD y el factor transcripcional σ54, involucradas en la expresión de los genes de Clase III (verde) y IV (violeta). En la Clase III se encuentran los compoentes del eje, los anillos L-P, así como el gancho. Dentro de la Clase IV están las flagelinas α. Antes de que el gancho se termine de ensamblar, la flagelina FljJ (hexágono violeta) interacciona con FlbT (rojo) previniendo que las demás flagelinas se puedan traducir. Lo anterior, a través del 5´UTR de las flagelinas. Cuando el gancho se termina de ensamblar, la interacción FljJ-FlbT se pierde, FljJ es exportada con la ayuda de FlaF (verde oscuro) y por consiguiemte los mRNAs de las demás flagelinas son liberados de la represión, traducidos y exportados por FlaF.
Tabla I Regulación de las flagelinas en los diferentes grupos bacterianos.
| Grupo bacteriano | Regulación | Flagelinas | ||
|---|---|---|---|---|
| Transcripcional | Postranscripcional | Postraduccional | ||
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La regulación del complejo FliA-FlgM es muy intrincada, ya que estos componentes se expresan como de promotores de la Clase II, como de la Clase III. La expresión de la Clase II de flgM solo representa un 20% y funciona como el punto de control en la biogénesis flagelar. Adicionalmente, σ28 ejerce una segunda función como chaperona, ya que facilita la secreción de FlgM (Aldridge et al., 2006; Chevance & Hughes, 2008). Por su parte, FliA es sustrato de la proteasa Lon, la interacción con FlgM la protege contra la degradación (Barembruch & Hengge, 2007).
Aunado a lo anterior, recién se observó que en E. coli, los RNAs pequeños OmrA y OmrB regulan negativamente la expresión de FlgM, al promover indirectamente la expresión de los genes de la Clase III (Romilly, Hoekzema, Holmqvist & Wagner, 2020).
Estructuralmente, la biogénesis flagelar culmina con la polimerización del filamento formado por múltiples subunidades de la proteína flagelina, que se ensambla mediante la proteína de andamiaje FliD. El filamento constituye la parte más visible del flagelo bacteriano ubicado en el espacio extracelular.
La mayoría de las gamma proteobacterias son patógenas, por lo que han desarrollado mecanismos para prevenir su reconocimiento por parte del hospedero. Las modificaciones postraduccionales de la flagelina son una estrategia para evadir la respuesta inmune. Bacterias como, Pseudomonas spp. y Aeromonas spp. presentan O-glicosilaciones de la flagelina (Power & Jennings, 2003; Horstmann et al., 2020). En el caso de S. enterica, la flagelina presenta metilaciones en lisinas mediadas por la enzima FliB, que promueven la adhesión e invasión a la célula hospedera (Tabla I) (Frye et al., 2006; Horstmann et al., 2020).
Alpha proteobacterias
Las α-proteobacterias representan una de las divisiones taxonómicas más diversas debido a su gran variedad en hábitat, estilo de vida y tamaño del genoma (Ettema & Andersson, 2009).
Caulobacter crescentus es un organismo modelo utilizado en el estudio de la biogénesis flagelar, debido a su peculiar ciclo celular y eventos de diferenciación (Gober & Marques, 1995), en esta bacteria cada división celular es asimétrica y da lugar a una célula nadadora o swarmer con un único flagelo y a una célula sésil prostecada (Xu, Dutton & Gober, 2011).
La expresión flagelar en C. crescentus es escalonada y está dividida en 4 pasos o Clases. El primer paso de la biogénesis flagelar comienza en la célula predivisional con la activación por fosforilación del factor transcripcional CtrA, que además de controlar el ciclo celular en la bacteria, es el regulador maestro flagelar (Quon, Marczynski & Shapiro, 1996; England & Gober, 2001; Smith & Hoover, 2009).
CtrA en su estado activo promueve la transcripción mediada por el factor σ70 de los genes de la Clase II. Estos genes codifican para las proteínas de los anillos de membrana, del aparato de exportación y de algunos elementos regulatorios como FlbD, FliX, RpoN (σ54), FlaF y FlbT (Muir & Gober, 2004; Davis & Viollier, 2011). La proteína FliX se une a FlbD y bloquea su activación hasta que se termina de ensamblar el aparato de exportación y el anillo MS. El ensamblaje de estas estructuras es requerido para la activación de FlbD, que junto con el factor σ54 promueve la transcripción de los genes de la Clase III y IV (Ramakrishnan & Newton, 1990; Muir & Gober, 2004; Xu et al., 2011).
En los genes de la Clase III se encuentran los componentes del eje, los anillos de membrana externa y el gancho. En la Clase IV están varios de los genes que forman el filamento (Figura 1B) (Anderson & Newton, 1997; Llewellyn, Dutton, Easter, O’Donnol & Gober, 2005).
C. crescentus cuenta con seis genes de flagelina divididos en dos loci. Los genes fljJ, fljK y fljL forman el locus α, y fljM, fljN y fljO el locus β (Ely B., Ely T., Crymes & Minnich, 2000). Los seis genes son utilizados por la bacteria y presentan un alto grado de redundancia, ya que FljK, FljL, FljM, FljN u FljO en solitario, son capaces de formar un filamento funcional, aunque más corto (Faulds-Pain et al., 2011).
La expresión de la flagelina se encuentra regulada en diversos niveles. Transcripcionalmente, las β-flagelinas están bajo el control de CtrA (Laub, Chen, Shapiro & McAdams, 2002), mientras que las α-flagelinas por el factor transcripcional σ54 (Muir & Gober, 2001).
A nivel postranscripcional, las flagelinas están reguladas por las proteínas FlaF y FlbT (Anderson & Gober, 2000; Llewellyn et al., 2005). Antes de que el gancho se termine de ensamblar, la flagelina FljJ interacciona con FlbT, por lo que el complejo inhibe la traducción de las demás flagelinas mediante su unión a los motivos GCAAAA y GNCAA(A/U)A localizados en la región 5´UTR del mensajero de las flagelinas. Una vez que el gancho se termina de ensamblar, FljJ se disocia de FlbT para ser secretada y formar el filamento con la ayuda de FlaF que funciona como una chaperona. En el momento de la disociación del complejo FlbT-FljJ, FlbT se inactiva y, por lo tanto, la traducción de las demás flagelinas se activa y son secretadas con ayuda de FlaF para ensamblar el filamento (Figura 1B, Tabla I) (Mangan et al., 1999; Llewellyn et al., 2005; Ardissone, Kint, Petrignani, Panis & Viollier, 2020).
Aunque FlaF y FlbT se encuentran reguladas por CtrA, muestran variaciones en su expresión. Los niveles proteicos de FlbT se mantienen estables durante el ciclo celular. Por el contrario, los niveles de FlaF están elevados en células en la fase G1, pero desaparecen en la transición de la fase G1/S producto de la proteólisis, momento en el que empieza la biogénesis flagelar. Durante el desarrollo de la biogénesis, FlaF se acumula hasta que es suficiente para probablemente ayudar al desensamble del complejo FljJ-FlbT (Llewelyn et al., 2005; Ardissone et al., 2020).
Un evento adicional en la regulación de la flagelina son las modificaciones postraduccionales como la glicosilación. En C. crescentus se describió la O-glicosilación de sus seis flagelinas por la adición del ácido pseudoamínico (PseAc) y enzimas codificadas por los genes flm (Tabla I) (Power & Jennings, 2003; Ardissone, Kint & Viollier, 2020).
Otras α-proteobacterias, como el patógeno Brucella melitensis, presenta un solo flagelo polar regulado por FtcR, que activa la expresión de todos los genes flagelares. Adicionalmente, presenta un punto de regulación orquestado por las proteínas FlaF y FlbT, necesario para evitar la traducción prematura de la flagelina (FliC). En una cepa carente del gen flbT, los niveles de ARNm de fliC disminuyen. Mientras que la expresión constitutiva de flaF en una cepa silvestre bloquea la síntesis de FliC, sugiriendo una actividad represiva por parte de FlaF (Ferooz, Lemaire & Letesson, 2011). Sin embargo, el mecanismo por el que FlaF y FlbT se activan no ha sido descifrado.
Aunque algunos patrones de regulación varían en las α-proteobacterias, la mayoría posee los genes flaF/flbT, ejemplo de ello son los miembros de la familia Rhodobacteraceae como lo son Dinoroseobacter shibae (Wang et al., 2014), Rhodobacter capsulatus (Shelswell, Taylor & Beatty, 2005), Rhodobacter sphaeroides (Poggio et al., 2007) y Silicibacter sp. (Belas, Horikawa, Aizawa & Suvanasuthi, 2009), sin embargo, se desconoce la forma de control de la expresión de la flagelina en estos organismos.
El caso de R. sphaeroides es particular, por tener dos sistemas flagelares. El flagelo 1 (Fla1) adquirido por transferencia horizontal de una γ-proteobacteria, por lo que cuenta con una jerarquía y componentes regulatorios flagelares típicos de este tipo de bacterias. Mientras que el flagelo 2 (Fla2), contiene los genes y componentes regulatorios flagelares nativos, que incluyen a flaF y flbT (Poggio et al., 2005; Poggio et al., 2007; Hernández-Valle, Sánchez-Flores, Poggio, Dreyfus & Camarena, 2020).
Epsilon proteobacterias
Estas bacterias habitan en una gran variedad de nichos ecológicos, desde el tracto gastrointestinal de animales, hasta ventilas hidrotermales (Campbell, Engel, Porter & Takai, 2006; Gupta, 2006). Al igual que en otros grupos bacterianos, su motilidad depende del flagelo que presenta una regulación única (Gao, Lara-Tejero, Lefebre, Goodman & Galán, 2014; Beeby, 2015).
Dentro de las ε proteobacterias, las más estudiadas son los patógenos gastrointestinales Campylobacter jejuni y Helicobacter pylori, los cuales carecen de genes que codifiquen para un regulador maestro flagelar. Alternativamente, en estas bacterias los genes de la Clase I codifican para el aparato de exportación, el sistema de dos componentes FlgSR y la GTPasa FlhF, que en conjunto parecen tener una expresión constitutiva (Hendrixson & DiRita, 2003; Joslin & Hendrixson, 2009; Lertsethtakarn, Ottemann & Hendrixson, 2011; Ren et al., 2018). Estas proteínas promueven la transcripción de los genes de la clase II a través del factor σ54, y estos codifican para los componentes del cuerpo basal, el gancho, proteínas regulatorias como el factor σ28 y su factor anti -σ FlgM y adicionalmente a la flagelina menor FlaB (Figura 2A, Tabla I) (Hendrixson, Akerley & DiRita, 2001; Hendrixson & DiRita, 2003).
Figura de creatividad personal.
Figura 2 Jerarquía flagelar en ε-Proteobacterias y bacterias Gram Positivas. A) En la ε-proteobacteria C. jejuni, la Clase I (morado) está integrada por el aparato de exportación, el sistema de dos componentes FlgSR y FlhF, que en conjunto, vía el factor σ54 promueven la transcripción de los genes de Clase II, compuesta por el eje, anillos L-P, el gancho (verde) y los componentes regulatorios FliA (rojo) y FlgM (azul). A nivel transcripcional, la Clase III de genes (violeta) está controlada por el complejo FliA-FlgM que en C. jejuni es dependiente de los cambios de temperatura. La Clase III de los genes incluye a componentes como FlaA y proteínas relacionadas con virulencia. A nivel postranscripcional, flaA se encuentra regulada por FliW (verde) y CsrA (naranja). La proteína FliW secuestra al regulador CsrA, lo que permite que el transcrito de flaA se traduzca. Cuando los niveles de flagelina citosólica son muy altos, FliW forma un complejo con la flagelina y CsrA ejerce su función represora sobre flaA al interaccionar con dos motivos GGA que forman estructuras tallo-asa en la región 5´UTR de flaA, lo que inhibe la traducción de dicho transcrito. B) En la bacteria Gram positiva B. subtilis el regulador maestro SwrA, junto con el sistema de dos componentes DegS-DegU a través del factor σA promueven la transcripción de los genes tempranos (morado), que incluyen al aparato de exportación, el cuerpo basal y el gancho. Mientras el gancho se ensambla, el factor σD (rojo), se encuentra interaccionando con FlgM (azul), una vez que el gancho termina de ensamblarse, se disocia la interacción σD-FlgM y σD promueve la transcripción de los genes tardíos (violeta). A nivel postranscripcional el gen de la flagelina hag se encuentra regulado de forma similar a la ε-proteobacteria C. jejuni.
Al igual que en otras bacterias, los genes flagelares de la Clase III se encuentran regulados positivamente por σ28 y negativamente por FlgM (Colland et al., 2001; Hendrixson & DiRita, 2003). Los genes de esta clase incluyen a la flagelina FlaA, así como otras proteínas menores que constituyen el filamento y genes de virulencia no relacionados con el flagelo (Figura 2A) (Wösten, Wagenaar & Van Putten, 2004; Goon et al., 2006; Lertsethtakarn, Ottemann & Hendrixson, 2011). Adicionalmente, C. jejuni cuenta con una tercera flagelina (FlaC), regulada por el factor σ70 que no participa en la motilidad, pero sí, en la modulación de la respuesta inmune del hospedero (Wösten et al., 2010).
En C. jejuni, el complejo FliA-FlgM depende de los cambios de temperatura, ya que FlgM se disocia de FliA cuando la temperatura se eleva de 37 °C a 42 °C, por consecuencia FlgM se secreta y FliA puede activar el promotor de la flagelina. No obstante, la principal función de FlgM es prevenir la elongación ilimitada del flagelo, ya que, en una mutante de este gen a 42 °C, el filamento es 45% más largo que en la cepa silvestre (Wösten et al., 2010).
A nivel postranscripcional, los genes de la flagelina (flaA y flaB) también están regulados por el factor de ensamblaje flagelar FliW y el regulador global CsrA (Carbon starvation regulator A) (Golden & Acheson, 2002; Radomska, Ordoñez, Wösten, Wagenaar & Van Putten, 2016).
La proteína FliW contribuye a la biogénesis del filamento controlando el nivel de la flagelina mediante la interacción con esta proteína y con CsrA en una red regulatoria temporal. La traducción del transcrito de flaA es suprimida por la interacción con CsrA mediante dos motivos GGA que forman unas estructuras tallo-asa en la región 5´UTR de flaA. Al mismo tiempo, FliW se encuentra formando un complejo con la flagelina citosólica. Cuando los niveles de flagelina libre disminuyen, resultado de su secreción a través del aparato de exportación, FliW captura a CsrA y se desinhibe la traducción de la flagelina (Figura 2A, Tabla I) (Dugar et al., 2016; Radomska et al., 2016).
Con respecto a H. pylori, la flagelina (flaA), también es regulada a nivel transcripcional por el complejo FliA-FlgM. No obstante, FlgM carece de una señal de secreción, por lo que se cree que en esta bacteria este paso no es crucial para su función regulatoria. En cambio, se ha visto que FlgM interacciona con FlhA, componente del aparato de exportación y la unión podría estar obstruyendo la puerta de exportación para evitar la secreción de la flagelina prematuramente (Rust et al., 2009; Wösten et al., 2010). A nivel postranscripcional, la proteína citosólica HP0958 es un regulador que modula el mRNA de flaA, ya que se une a este y la interacción disminuye la estabilidad del transcrito, sin embargo, promueve la traducción de la flagelina (Douillard et al., 2008).
En cuanto a las modificaciones postraduccionales, tanto las flagelinas de C. jejuni, como las de H. pylori necesitan ser glicosiladas para poder ensamblar un filamento funcional, indispensable para la colonización del hospedero (Guerry et al., 2006; Schirm et al., 2003).
En el caso de C. jejuni, las flagelinas presentan O-glicosilaciones mediadas por múltiples glicotransferasas codificadas en el locus de la glicosilación de las flagelinas, adyacente a los genes flagelares estructurales. Estas enzimas usan principalmente ácido pseudamínico (PseAc) y el ácido legionamínico (LegAm) para la glicosilación de sus flagelinas (Linton et al., 2000; McNally et al., 2006; Ewing, Andreishcheva & Guerry, 2009). Mientras que H. pylori, solo presenta O-glicosilación con PseAc mediada por el cluster neuA/flmD (Tabla I) (Josenhans, Vossebein, Friedrich & Suerbaum, 2002; Schirm et al., 2003).
Bacterias Gram positivas
Uno de los primeros flagelos bacterianos caracterizados fue el de Bacillus subtilis (Dimmitt & Simon, 1971). El flagelo de B. subtilis se ha convertido en un modelo para estudiar esta estructura en las bacterias Gram positivas.
La biogénesis flagelar en B. subtilis está controlada por el regulador maestro SwrA, que promueve la expresión de los 32 genes tempranos del operón fla/che (Smith & Hoover, 2009). Este operón también se encuentra bajo el control del sistema de dos componentes DegS-DegU. La forma activa de DegU se une al promotor del factor σA del operón fla/che y potencia la transcripción dependiente de SwrA (Kobayashi, 2007; Smith & Hoover, 2009). Una vez que el gancho se termina de ensamblar, el factor alternativo σD (σ28 o SigD) activa a los genes tardíos que codifican para los componentes del filamento y la rotación flagelar (Figura 2B) (Helmann, Masiarz & Chamberlin, 1988; Mukherjee & Kearns, 2014).
SigD promueve la expresión de las proteínas asociadas al gancho, FliD, la flagelina (Hag) y FlgM (Serizawa et al., 2004). El factor anti-σ FlgM forma un complejo con SigD e inhibe su actividad (Caramori, Barillà, Nessi, Sacchi & Galizzi, 1996; Bertero, Gonzales, Tarricone, Ceciliani & Galizzi, 1999). Recientemente, se observó que al igual que en las enterobacterias, FlgM es secretada y degradada extracelularmente (Calvo & Kearns, 2015).
B. subtilis cuenta con dos genes de flagelina, el primero es yzvB que codifica para una proteína que tiene una identidad del 76% con el C-terminal de la flagelina Hag. Sin embargo, YzvB no es esencial para el nado (Patrick & Kearns, 2009). El segundo es la flagelina mayor Hag (de H-antigen, por sus siglas en inglés) que es esencial para la formación de un flagelo funcional (La Vallie & Stahl, 1989).
En B. subtilis, la flagelina se encuentra regulada a nivel postranscripcional mediante el complejo FliW-CsrA que fue descrito por primera vez en este microorganismo y ha sido ampliamente estudiado y caracterizado (Yakhnin et al., 2007; Mukherjee et al., 2011).
Cuando la concentración de Hag excede el umbral citosólico, se une a FliW y por ende FliW libera a CsrA. La forma libre de CsrA inhibe la traducción de hag, al interaccionar con dos sitios en su región 5´UTR. Esta interacción ocluye el sitio de unión al ribosoma. Cuando los niveles de Hag disminuyen drásticamente, FliW intercambia pareja de interacción por CsrA, ergo, el mRNA de la flagelina es traducido y posteriormente la proteína es exportada con ayuda de la chaperona FliS (Mukherjee et al., 2011) . Una vez que Hag es secretada, la chaperona FliS ayuda al plegamiento de esta y la direcciona hacia el extremo distal del filamento (Figura 2B, Tabla I) (Mukherjee & Kearns, 2014).
Dentro del Phylum Firmicute, patógenos como Clostridium difficile (Tasteyre et al., 2000), Lysteria monocytogenes (Michel, Mengaud, Galsworthy & Cossart, 1998) y Kurthia sp. (Blum, Filippidou, Fatton, Junier & Abrahams, 2019), presentan flagelo, sin embargo, el mecanismo de regulación de la biogénesis de la flagelina no ha sido dilucidado.
Conclusiones
Desde la caracterización de la jerarquía de la biogénesis flagelar en S. enterica (Kutsukake et al., 1990), se han descubierto múltiples reguladores compartidos en diversas bacterias. Como sucede con el complejo FliA-FlgM (Arnosti & Chamberlin, 1989; Ohnishi et al., 1990; Chilcott & Hughes, 2000) o bien FliW-CsrA (Mukherjee et al., 2011; Dugar et al., 2016; Radomska et al., 2016). Sin embargo, muchas otras especies bacterianas presentan mecanismos que difieren de este paradigma, como se observa en el regulador HP0958 de H. pylori (Douillard et al., 2008), o el sistema tripartita FlbT-FljJ-FlaF en C. crescentus (Ardissone et al., 2020).
Varios de estos nuevos componentes flagelares han podido ser descritos gracias al apoyo de técnicas como la transcriptómica, la mutagénesis y la microscopía de fluorescencia sin embargo, el conocimiento sobre las moléculas flagelares y caminos regulatorios está reducido a un pequeño número de especies, por lo que existe la posibilidad de completar el panorama con la descripción de nuevas rutas regulatorias en la biogénesis flagelar en las bacterias.
