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ANTECEDENTES
El cáncer de vejiga es la segunda neoplasia urológica más frecuente en todo el mundo, después del cáncer de próstata;1 representa 3.3% de todos los tumores (4.7% en hombres y 1.6% en mujeres).2 Según el Registro Mexicano Histopatológico de Neoplasias Malignas de 2003 se registraron 2272 casos de cáncer de vejiga, que representaron 2.06% de las neoplasias en general: 1630 en varones (4.27%) y 642 en mujeres (0.89%). La tasa de mortalidad estimada es de 0.6; 60% se manifiestan como tumores superficiales, de los que 50 a 70% son recurrentes y 10 a 20% evolucionan a cáncer invasor.3
El cáncer de vejiga aparece, en promedio, a los 73 años de edad y entre 75 y 85% de los pacientes cursa con cáncer confinado a la mucosa (estadio Ta, Cis) o submucosa (estadio T1). El 75% corresponde a cáncer no invasor al músculo, 20% invasor al músculo y 5% metastásico.4 La resección transuretral del tumor vesical, seguida del tratamiento intravesical coadyuvante con mitomicina C, representan opciones de tratamiento en pacientes con cáncer no invasor al músculo.4,5 La mitomicina C es un antibiótico antitumoral aislado de Streptomyces caespitosus en 1956, cuya activación ocurre en los tejidos, formando un agente alquilante que produce rotura parcial del ADN en las células cancerosas e inhibe la división de éstas al interferir en la biosíntesis del ADN.6,7
El objetivo de este ensayo fue determinar la eficacia de la mitomicina C después de la resección transuretral de un tumor vesical superficial, e identificar los factores de riesgo asociados con la recidiva tumoral.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio analítico, observacional y ambispectivo efectuado en pacientes con cáncer superficial de vejiga a quienes se efectuó resección transuretral de tumor vesical, que posteriormente recibieron tratamiento intravesical con mitomicina C, atendidos en el servicio de Urología entre los años 2000 y 2013. Los pacientes se dividieron en Grupo 1: sin recidiva tumoral y Grupo 2: con recidiva.
Resección del tumor y administración de mitomicina C
La resección transuretral del tumor vesical fue realizada por el urólogo a cargo del paciente, cuya meta fue la resección completa. Se utilizó solución de glicina (Baxter® al 1.5%) como medio de irrigación. La mitomicina C (Mitolem®, Lemery) fue proporcionada por la institución médica; cada frasco-ámpula con polvo contiene 5 mg de mitomicina, que se diluye en 10 mL de agua inyectable, para administrar 8 frascos (40 mg/80 mL) por paciente; para aplicarla se coloca un catéter tipo Nelaton de 16 Fr, se vacía la vejiga en su totalidad y se aplica el fármaco de forma lenta y posteriormente se retira la sonda. Se pidió al paciente no orinar mínimo dos horas después de aplicar el medicamento, subir y bajar escaleras según la tolerancia y posteriormente se le permitía orinar. La aplicación inmediata, posresección transuretral del tumor vesical se realizó a través de la sonda, colocada al momento de la resección, se pinzaba 2 horas y se abría; dicha aplicación se hacía en las primeras 12 horas del posoperatorio. El retiro de la sonda quedaba a criterio del médico tratante. El paciente acudió para su aplicación semanal hasta completar ocho sesiones, y después una aplicación mensual por ocho meses.
Medición de las variables
Se determinaron: edad, sexo, síntomas relacionados con el tumor, grado histológico, recidiva y efectos adversos de la mitomicina C. La recidiva se detectó mediante citologías urinarias y cistoscopias, por lo menos tres veces al año, ya que quedaba a criterio del urólogo a cargo; si apreciaba recidiva se realizaban estudios de extensión como: telerradiografía de tórax, tomografía de abdomen y pelvis, y gamagrama óseo.
Análisis estadístico
La información de los pacientes se obtuvo del expediente clínico y de los registros del sistema electrónico del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (ISSSTESIMEF). Los datos se analizaron en el programa Excel para el procesamiento estadístico; se consideró estadísticamente significativo el valor de p < 0.05. Para el análisis de los datos se utilizaron las pruebas estadísticas: t de Student, ꭓ2 y coeficiente de correlación de Spearman, mediante el programa estadístico SPSS versión 20.
RESULTADOS
Se registraron 20 pacientes en el grupo 1 (G1) y 8 en el grupo 2 (G2). La edad promedio del G1 fue de 67.7 años en mujeres y de 66.8 años en hombres, y la del G2 fue de 66 vs 62.8 años, respectivamente; sin observar diferencia estadística (Cuadro 1, ꭓ2, p = 0.410). En el grupo 1 hubo mayor predomino de hombres (60%) y en el grupo 2 de mujeres (62.2%); sin embargo, no se registró diferencia estadística significativa (p = 0.410). El seguimiento de los pacientes del G1 fue de 41.4 meses y el del G2 de 43.8 meses (p = 0.400). El tiempo promedio de aparición de la recidiva fue de 10.3 meses. Solo en el grupo 2 se registraron 4 casos de carcinoma in situ, que resultaron estadísticamente significativos (p = 0.002). El Cuadro 1 también muestra el grado tumoral; se observa que la mayoría de los pacientes tuvo grados bajos (I-III); no obstante, los seis pacientes con grado III o carcinoma papilar urotelial de bajo grado expresaron recidiva tumoral.
Cuadro 1 Características de los pacientes.
| Variable | Sin recidiva tumoral (n=20) | Con recidiva tumoral (n=8) | p |
|---|---|---|---|
| Edad | |||
| Sexo femenino | 67.7 ± 7.7 | 66 ± 7.9 | * 0.410 |
| Sexo masculino | 66.8 ± 7.8 | 62.8 ± 6.1 | |
| Frecuencia | |||
| Sexo femenino | 8 (40%) | 5 (62.25%) | * 0.410 |
| Sexo masculino | 12 (60%) | 3 (37.75%) | |
| Seguimiento (meses) | 41.4 ± 14.3 | 43.8 ± 13.2 | ** 0.400 |
| Tiempo de aparición de recidiva (meses) | - | 10.3 ± 3.8 | No aplica |
| Estadio Tumoral | |||
| Tis | 0 | 4 | |
| Ta | 12 | 1 | * 0.002 |
| T1 | 8 | 3 | |
| Grado tumoral | |||
| 1 | 8 | 1 | |
| 2 | 12 | 1 | No aplica |
| 3 | 0 | 6 |
* ꭓ2; ** t de Student; grado tumoral 1: papiloma urotelial; 2: neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno; 3: carcinoma papilar urotelial de bajo grado.
Antes de la resección transuretral de un tumor vesical y la aplicación de mitomicina C, los síntomas principales asociados con el cáncer vesical fueron: hematuria, disuria y urgencia miccional (85.7, 60.7 y 57.1%, respectivamente). Después del tratamiento quirúrgico y farmacológico, los síntomas principales fueron: disuria, polaquiuria y urgencia miccional (46.4, 32.1 y 28.6%, respectivamente). Cuadro 2
Cuadro 2 Sintomatología pre y posresección transuretral de tumor vesical y mitomicina C
| Síntoma o signo | Sin recidiva | Recidiva tumoral | p* |
|---|---|---|---|
| Hematuria | |||
| Pre (n=24, 85.7%) | 16 (89%) | 8 (100%) | 0.172 |
| Pos (n=5, 17.9%) | - | 5 (62.5%) | No aplica |
| Disuria | |||
| Pre (n=17, 60.7%) | 10 (50%) | 7 (88%) | 0.660 |
| Pos (n=13, 46.4%) | 6 (30%) | 7 (88%) | 0.006 |
| Ardor uretral | |||
| Pre (n=11, 39.3%) | 7 (88%) | 4 (50%) | 0.463 |
| Pos (n=5, 17.9%) | 1 (5%) | 4 (50%) | 0.005 |
| Tenesmo vesical | |||
| Pre (n=5, 17.9%) | 4 (20%) | 1 (12.5%) | 0.640 |
| Pos (n=3, 10.7%) | 1 (5%) | 2 (25.0%) | 0.122 |
| Polaquiuria | |||
| Pre (n=11, 39.3%) | 6 (30%) | 5 (62.5%) | 0.112 |
| Pos (n=9, 32.1%) | 4 (20%) | 5 (62.5%) | 0.030 |
| Urgencia | |||
| Pre (n=16, 57.1%) | 11 (55%) | 5 (62.5%) | 0.717 |
| Pos (n=8, 28.6%) | 4 (20%) | 4 (50%) | 0.112 |
| Nocturia | |||
| Pre (n=6, 21.4%) | 4 (20%) | 2 (25.0%) | 0.771 |
| Pos (n=3, 10.7%) | 2 (10%) | 1 (12.5%) | 0.847 |
| Dolor supra púbico | |||
| Pre (n=4, 14.3%) | 1 (5%) | 3 (37.5%) | 0.260 |
| Pos (n=1, 3.6%) | - | 1 (12.5%) | 0.107 |
* ꭓ2
Los síntomas del grupo 1 disminuyeron después de implementar el tratamiento descrito, con mejoría clínica en disuria, que resultó estadísticamente significativa (ꭓ2, p = 0.006), ardor uretral (ꭓ2, p = 0.005) y polaquiuria (ꭓ2, p = 0.030). En los pacientes del grupo 2 disminuyó la hematuria, urgencia, nicturia y dolor suprapúbico, sin ser estadísticamente significativa (ꭓ2, p > 0.05); se mantuvieron sin cambios la disuria, ardor uretral y polaquiuria; el tenesmo vesical aumentó, pero no fue estadísticamente significativo (ꭓ2, p = 0.122).
Durante la vigilancia, un hombre con recidiva evolucionó a estadio T2a y grado tumoral alto, con metástasis a ganglios obturadores y pulmonares, y una mujer a T2a y grado tumoral alto, únicamente con metástasis a ganglios obturadores. Ambos pacientes manifestaron carcinoma in situ (Tis), con grado tumoral bajo desde el inicio.
La correlación de Spearman aplicada a las variables relacionadas con la recidiva tumoral mostró asociación entre hematuria (p = 0.000), disuria (p = 0.004), ardor uretral (p = 0.004) y polaquiuria (p = 0.030) postratamiento. El dolor suprapúbico pretratamiento (p = 0.026) y el estadio tumoral (p =0.001) también se asociaron estadísticamente con la recidiva. El resto de las características clínicas no mostraron correlación con la recidiva (Cuadro 3).
Cuadro 3 Correlación de características clínicas con recidiva tumoral
| Síntoma o signo | Pacientes con recidiva tumoral |
|---|---|
| Hematuria postratamiento* | p = 0.000 |
| Disuria postratamiento* | p = 0.004 |
| Ardor uretral postratamiento* | p = 0.004 |
| Polaquiuria postratamiento* | p = 0.030 |
| Dolor suprapúbico pretratamiento* | p = 0.026 |
| Estadio tumoral pretratamiento* | p = 0.001 |
* Prueba de Spearman.
El Cuadro 4 describe los efectos adversos de la aplicación de mitomicina C (n = 15; 53.6%), principalmente infección de vías urinarias, seguida de estenosis uretral.
DISCUSIÓN
Torres y su grupo8 realizaron un estudio en 81 pacientes con cáncer vesical, en el que encontraron 16 casos con carcinoma superficial, 65 infiltrante y el resto con carcinoma in situ; el objetivo del estudio fue demostrar la prevalencia de manifestación por sexo y edad. Se registraron 91% de hombres y 9% de mujeres. La edad de manifestación fue de 44 a 83 años (media de 60.9 años). En el estudio aquí realizado obtuvimos una distribución por sexo diferente: 53.57% de hombres y 46.42% de mujeres, además de una media de edad mayor (66.82 años). En esa misma serie, 8 (33%) pacientes tuvieron carcinoma in situ versus 14.3% en nuestro estudio.
Jalón y sus colaboradores,9 en su estudio con 105 pacientes con tumores vesicales no invasores al músculo y riesgo intermedio, mostraron una media de seguimiento de 22.7 ± 8.1 meses, comparada con nuestra serie que fue casi el doble de tiempo (41 a 42 meses); esos autores administraron mitomicina C a 53 pacientes: 66% sin recidiva y 34% con recidiva y tumor vesical no invasor; la reacción al tratamiento de los pacientes aquí estudiados fue mejor (71.4%). Además, los mismos autores no encontraron diferencias en cuanto al tiempo libre de enfermedad en los pacientes que recibieron mitomicina postoperatoria o tratamiento diferido. Es importante recalcar que la cantidad de pacientes de nuestro ensayo es baja y esto puede explicar por qué obtuvimos mejores resultados con la administración posoperatoria.
En general, los síntomas clínicos disminuyeron con el tratamiento en ambos grupos; esto demuestra que la aplicación de mitomicina C es efectiva. Hasta la fecha no se había señalado en la bibliografía la asociación entre los síntomas pre y posresección transuretral de tumor vesical con la recidiva. Si bien la n es reducida, observamos que los síntomas posoperatorios (hematuria, disuria, ardor uretral y polaquiuria) se asociaron con mayor posibilidad de recidiva tumoral, lo que puede relacionarse con infiltración del tumor y afectación neurológica vesical. Asimismo, el dolor suprapúbico preoperatorio, que tuvo correlación con dicha recidiva, también podría explicarse por un mecanismo semejante al descrito. Esto deja abierta la posibilidad de realizar estudios prospectivos, con enfoque clínico e histopatológico, que determinen si tal correlación tiene sustento celular. El grado tumoral se encuentra reportado como factor de riesgo para recidiva.
Estudios comparativos de mitomicina C y Bacillus Calmette-Guérin (BCG)10,11 sugieren que no existen diferencias significativas en recurrencia ni en reacciones adversas locales con ambos tratamientos; sin embargo, se han descrito reacciones sistémicas frecuentes con BCG. En nuestro estudio comprobamos que los efectos colaterales de la mitomicina C son solamente locales.
CONCLUSIONES
La mitomicina C es efectiva para el control del cáncer (71.4%) y disminución significativa de los síntomas relacionados con un tumor vesical. La hematuria, disuria, ardor uretral y polaquiuria postratamiento se asocian positivamente con recidiva, al igual que el dolor suprapúbico pretratamiento y el estadio tumoral. Los efectos adversos más frecuentes de la administración de mitomicina C son infección de vías urinarias, estenosis uretral y fiebre.
