Introducción

La memoria episódica almacena eventos autobiográficos de experiencias personales, incluye información acerca del contenido de una experiencia, su contexto temporal y su contexto espacial, y en la vida diaria es adquirida en su mayoría de manera incidental, es decir, sin el esfuerzo voluntario por almacenarla¹,². La memoria episódica decae con el envejecimiento; las principales dificultades se presentan cuando se requiere establecer relaciones entre la información, cuando se trata de información visuoespacial, y cuando se codifica de manera incidental³,⁴. Uttl y Graf⁵ reportaron una reducción en la capacidad de memoria visuoespacial de los adultos mayores, que se manifiesta marcadamente a partir de los 50 años de edad y es significativa a los 60 años, cuando la información se adquiere de manera incidental. Además, López-Loeza et al.⁶ reportaron una reducción en la capacidad de memoria visuoespacial incidental a partir de los 45 años. Por lo anterior, es claro que los adultos mayores presentan dificultades en el aprendizaje intencional y dificultades aún mayores en el aprendizaje incidental visuoespacial.

La hipertensión es uno de los principales factores vasculares de riesgo para la demencia. Diferentes estudios concuerdan en que existe una correlación entre las presiones registradas hasta dos décadas antes y el deterioro cognitivo posterior⁷-⁹. Otros estudios han mostrado una forma de J en la correlación, caracterizada por un pobre desempeño cognitivo a presiones muy bajas y muy altas¹⁰,¹¹.

El tratamiento antihipertensivo es un factor principal para proteger al cerebro del daño y ulterior deterioro cognitivo. Diferentes estudios han evaluado la relación entre el declive cognitivo y el uso de agentes antihipertensivos, y su posible efecto neuroprotector, mostrando que en los participantes no tratados hay una correlación entre el nivel de presión sanguínea y el subsecuente deterioro cognitivo, mientras que el tratamiento con antihipertensivos redujo el riesgo relativo de 4.3 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2.3-8.0) en los hipertensos no tratados a 1.3 (IC95%: 0.3-3.9) después del tratamiento¹¹,¹².

Existen diferencias entre los agentes antihipertensivos cuando se comparan en cuanto al control de la presión sanguínea y las pruebas neuropsicológicas para las habilidades cognitivas. Por ejemplo, se han reportado efectos de alertamiento para el nicardipino, mientras que el nimodipino y el nifedipino se han asociado a deterioro cognitivo posiblemente debido a su efecto sedante¹³,¹⁴. Sin embargo, cuando el nimodipino se administró a pacientes con deterioro cognitivo de origen vascular, su administración junto con el tratamiento de base antihipertensivo produjo una mejoría en el estado funcional global¹⁵.

En otro estudio, la comparación entre cilazapril y nitrendipino no mostró diferencias en las evaluaciones cognitivas¹³,¹⁴. Sin embargo, otro estudio demostró que el nitrendipino parece ser el mejor agente antihipertensivo en la protección del deterioro cognitivo, mientras que los que afectan el sistema renina-angiotensina parecen no proteger¹⁶.

De lo anterior, está claro que la presión arterial y la medicación son factores que influyen principalmente en el riesgo de padecer deterioro cognitivo, posiblemente interactuando para el resultado final. Ya que muchos pacientes mantienen presiones descontroladas aun bajo medicación con antihipertensivos, es importante conocer la interacción de ambos factores para determinar las mejores opciones de tratamiento con el menor detrimento de la función cognitiva.

Método

Se realizó un estudio prospectivo, transversal, observacional y analítico en la consulta externa del servicio de medicina interna del Hospital General de Zona No. 4 del Instituto Mexicano del Seguro Social en Zamora, Michoacán, en un periodo de 6 meses. El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación en Salud con número R-2021-1602-022. Se incluyeron adultos de ambos sexos, a partir de 40 años de edad, que acudieron a cita médica con diagnóstico reciente o previo de hipertensión arterial sistémica, con agudeza visual normal o corregida, y coeficiente intelectual normal, sin depresión, sin ansiedad, sin neuropatología diagnosticada y sin deterioro cognitivo según las puntuaciones del Montreal Cognitive Assesment (MoCA) y de la prueba de matrices progresivas de Raven. Se excluyeron pacientes con prescripción de fármacos con actividad sobre el sistema nervioso central y aquellos que no completaron las pruebas. Después de que los participantes firmaran el consentimiento informado, se obtuvieron el índice de masa corporal (IMC), la glucemia capilar y la presión arterial. Posteriormente se aplicaron las siguientes pruebas: MoCA, prueba de Raven versión computarizada, escala de Lawton y Brody (actividades instrumentales de la vida diaria), pruebas de depresión y ansiedad de Beck, y la escala de depresión geriátrica de Yesavage para personas de 60 y más años de edad.

Se aplicó la prueba reportada por López-Loeza et al.⁶,¹⁷ para evaluar la memoria incidental visuoespacial. Brevemente: el participante observó por 30 segundos en la pantalla de una computadora un laberinto con nueve objetos insertos y se le pidió resolverlo visualmente; después, ante la pantalla en blanco se le pidió que recordara la trayectoria del laberinto (tarea de interferencia), y luego trazó la ruta con el cursor del mouse (segundo tiempo de exposición a los objetos). El laberinto permaneció a la vista del participante por 30 segundos más antes de mostrarle los nueve objetos insertos en el laberinto intercalados con siete objetos nuevos. Cada objeto apareció en la pantalla por 2 segundos y posteriormente se le preguntó «¿el objeto que observó estaba en el laberinto?»; si la respuesta fue «sí», se le mostró el laberinto sin objetos y se le pidió colocar el objeto; si la respuesta fue «no», se presentó el siguiente objeto. Al finalizar, se le presentó nuevamente el laberinto con los nueve objetos iniciales y se le pidió que memorizara la posición de cada objeto (memoria visuoespacial intencional). Transcurrido el tiempo se procedió a mostrarle los 16 objetos anteriores más siete objetos nuevos de contraste. Tras aparecer un objeto, se le peguntó «¿estaba en el laberinto?»; si respondió «sí» se le pidió que colocara el objeto en la posición que recordaba. Se obtuvieron las variables número total de aciertos, número de errores falsos positivos y falsos negativos, número de asociaciones objeto-lugar correctas, número de errores de objeto y número de errores de lugar, para la memoria incidental y para la memoria intencional. Se realizó un análisis de correlación múltiple de las variables conductuales con respecto a las variables clínicas; con los factores sexo, edad y escolaridad como independientes parciales y el puntaje de coeficiente intelectual obtenido con la prueba MoCA como parcial dependiente. Posteriormente, se clasificó a los participantes según el número de asociaciones objeto-lugar correctas en la codificación incidental (alta eficiencia de 4 a 8, y baja eficiencia de 0 a 3) e intencional (alta eficiencia de 6 a 8, y baja eficiencia de 0 a 5). Una vez clasificados, se realizaron comparaciones intergrupales de las variables categóricas según su distribución con las pruebas Kruskal-Wallis y U de Mann-Whitney, o con la prueba t con ajuste de Bonferroni. Además, se realizó el análisis de modelos mixtos para evaluar la contribución en la eficiencia incidental e intencional de los factores tratamiento, control de la presión, presencia de diabetes (efectos fijos) y la interacción de ellos, considerando como efectos aleatorios la edad, la escolaridad y los meses desde el diagnóstico de HAS.

Resultados

Se incluyeron 80 pacientes (46 mujeres), cuyos datos demográficos se muestran en la tabla 1.

Las variables demográficas y clínicas se compararon con respecto al control de la presión arterial en los grupos de pacientes controlados, descontrolados hipertensos y descontrolados hipotensos; los resultados se muestran en la tabla 2. Hubo diferencias significativas en las presiones sistólica y diastólica, y en los meses desde el diagnóstico de hipertensión, ya que los pacientes descontrolados hipotensos mostraron mayor tiempo desde el diagnóstico, seguidos por los controlados y finalmente por los descontrolados hipertensos. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a edad, IMC, glucosa, meses desde el diagnóstico de diabetes ni años de estudio.

Con respecto al tratamiento, la comorbilidad con diabetes, el control de la presión y el sexo, los participantes se distribuyeron como se muestra en la tabla 3. El 47.5% de los pacientes recibían bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA) y el 41.25% inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA); de ellos, solo una pequeña proporción recibía, además, bloqueadores de los canales de calcio o diuréticos, o bloqueadores beta (datos no mostrados). Es importante señalar que la proporción de pacientes con hipertensión arterial sistémica (HAS) y comorbilidad con diabetes se mostró homogénea en los grupos por control de la presión y también con respecto al tratamiento que recibían; así mismo, los datos no muestran diferentes frecuencias por sexo.

Se realizaron comparaciones intergrupales por tratamiento: IECA y BRA para las variables demográficas, clínicas y cognitivas. No hubo diferencias por edad, peso, IMC, presión sistólica (PS) o presión diastólica (PD), glucosa ni meses de tratamiento desde el diagnóstico de HAS. Con respecto a las evaluaciones cognitivas, no hubo diferencias en la ejecución de las pruebas MoCA o Raven, ni en las variables obtenidas en la prueba de memoria visuoespacial. Como la mitad de los participantes tuvieron descontrol de la presión (Tablas 2 y 3), se realizaron correlaciones múltiples entre las variables memoria y evaluación neuropsicológica y las variables clínicas y demográficas. Las correlaciones múltiples mostraron un efecto significativo de la PS para los errores tipo falso positivo, tanto en condiciones incidentales (F = 5.562; p < 0.001) como intencionales (F = 4.325; p = 0.002), y mostró una tendencia para el número de aciertos en memoria intencional (F = 2.235; p = 0.06). En los errores tipo falso positivo se observó una correlación positiva con la PS tanto en condiciones incidentales (r = 0.453; p = 0.001) como intencionales (r = 0.364; p = 0.008), y una correlación negativa de la PS con el número de aciertos en condiciones intencionales (r = −0.315; p = 0.02) (Fig. 1). Se realizaron comparaciones de las variables clínicas con respecto al control de la presión, sin observar diferencias significativas. Con respecto a las evaluaciones neuropsicológicas y de memoria, se encontró que, pese a no haber diferencias significativas en las pruebas MoCA y Raven, sí las hubo en la evaluación de la memoria visuoespacial. Se encontraron diferencias en el número de errores falsos positivos (KW = 6.73; p = 0.035) y en el número de aciertos en memoria intencional (KW = 8.013; p = 0.015). Las comparaciones pareadas mostraron que los pacientes descontrolados hipotensos tenían menor número de errores que los hipertensos, mientras que ningún grupo descontrolado es diferente de los normotensos (p = 0.015). Además, el número de aciertos en memoria intencional de los hipertensos fue menor que en los normotensos (p = 0.047) y que en los hipotensos (p = 0.002).

Figura 1 Correlaciones entre la presión sistólica, los errores falsos positivos (incidental e intencional) y el número total de aciertos (intencional). 

Una vez clasificados por desempeño, se realizó un análisis de modelos mixtos para verificar la influencia de las variables tratamiento, control de la presión, diabetes y uso de diuréticos (efectos fijos), edad, escolaridad, coeficiente intelectual (medido con la prueba de MoCA) y meses desde el diagnóstico de hipertensión (efectos aleatorios), en la eficiencia obtenida por los participantes en las tareas incidental e intencional.

Comparando a los pacientes por eficiencia en la memoria incidental, hubo un efecto significativo del control de la presión (F_2,56 = 5.167; p = 0.009) y la interacción de ambos (F_1,56 = 12.372; p = 0.001). Las pruebas de hipótesis (Tukey HSD) mostraron, para el efecto del control de la presión, diferencias significativas entre los controlados y los descontrolados hipertensos (t = 3.059; p = 0.009). Los controlados mostraron similares porcentajes de pacientes eficientes y no eficientes (26.76 vs. 32.39%), mientras que los hipertensos mostraron mayor porcentaje de pacientes eficientes (28.16%) que no eficientes (12.67%). Para la interacción de tratamiento y control de la presión, se observó una diferencia significativa entre los pacientes con IECA controlados y con IECA hipertensos (t = 3.422; p = 0.010). Para el tratamiento con IECA hubo un efecto paradójico para el control de la presión y la eficiencia (χ² = 13.162; p < 0.001); en este grupo hubo una mayor proporción de pacientes hipertensos eficientes (35 vs. 10% de los normotensos), mientras que la mayoría de los normotensos fueron ineficientes (55%). La prueba de χ² para comparar la distribución de pacientes eficientes y no eficientes en las pruebas de memoria incidental e intencional con respecto al tratamiento, estratificados por el control de la presión, mostró que aquellos pacientes con la presión controlada (42 casos) mostraron un efecto significativo del tratamiento (χ² = 5.794; p < 0.001), de manera que para el tratamiento con BRA el 37% de los participantes fueron eficientes, mientras que el 30% fueron ineficientes; sin embargo, para el tratamiento con IECA el 5% de los participantes fueron eficientes y el 27.5% fueron no eficientes, es decir, se presentó una proporción mayor de pacientes no eficientes controlados en la memoria incidental con el tratamiento con IECA. Lo anterior indica que, en pacientes controlados, hay un mejor desempeño por grupo en aquellos que recibían BRA, sugiriendo un posible efecto neuroprotector, mientras que entre los pacientes que recibían IECA son los descontrolados hipertensos los que presentan mejor eficiencia.

Con respecto a la memoria intencional, solo se vio un efecto significativo sobre la eficiencia de la interacción de tratamiento, control de la presión y diabetes (F_3,56 = 3.366; p = 0.025); sin embargo, en la prueba de hipótesis ninguna comparación resultó significativa.

Para determinar si alguna de las variables clínicas influyó sobre los resultados de las pruebas al clasificar a los pacientes como eficientes o ineficientes, se realizaron comparaciones intergrupales. Se observó una tendencia para la PS (U = 986.50; p = 0.064) y una diferencia significativa en la PD (U = 1022.00; p = 0.028), siendo mayor la presión para el grupo eficiente en ambos casos, posiblemente debido a que los pacientes con IECA hipertensos fueron más eficientes que los normotensos. Cuando los participantes se agruparon según su eficiencia en memoria intencional no se observaron diferencias en la presión, pero sí en la glucemia (U = 569.500; p = 0.028), con mayor concentración en el grupo de ineficientes (105.78 vs. 119.19 mg/dl, respectivamente). En cuanto a las evaluaciones neuropsicológicas, se observaron diferencias en la prueba MoCA (U = 1015.00; p = 0.035), en la que los pacientes eficientes en memoria intencional tuvieron mayor puntaje.

Discusión

El objetivo del presente estudio fue analizar la interacción del tratamiento y el control efectivo de la presión en busca de un posible efecto neuroprotector, además del efecto de control de la presión. Inicialmente, en la comparación directa de las variables por tratamiento no se observaron diferencias significativas; sin embargo, el control de la presión logrado por los pacientes es un factor muy relevante, dado que se ha reportado una relación inversa entre la PS y el riesgo de deterioro cognitivo⁷,⁸,¹⁸, así como con el desempeño cognitivo en diferentes evaluaciones¹¹,¹⁹-²¹. En el presente trabajo, la PS se correlacionó de manera negativa con los puntajes de memoria visuoespacial incidental e intencional, pese a no haber diferencias en ejecución en las pruebas MoCA y Raven. Además, la eficiencia cognitiva mostró una interacción importante del tratamiento y el control de la presión. Los análisis de modelos mixtos indicaron que, entre los sujetos controlados, el tratamiento con BRA podría ser ventajoso en la preservación de las habilidades cognitivas en comparación con los IECA. De acuerdo con ello, Fogari et al.²², al comparar entre un bloqueador beta (atenolol) y un BRA (losartán), mostraron que ambos fármacos fueron similarmente efectivos en reducir la presión arterial; sin embargo, solo el losartán mejoró el desempeño de los pacientes tanto en la memoria para una lista de palabras como en la prueba de recuerdo posterior. En otro estudio que comparó los efectos del valsartán (BRA) y del enalapril (IECA), con evaluaciones cognitivas antes y después de 16 semanas de tratamiento, el valsartán incrementó significativamente la ejecución en la memoria para una lista de palabras y en el recuerdo retrasado; además, fue ligeramente más efectivo en la reducción de la presión arterial²³. En una revisión sistemática se incluyeron estudios aleatorizados controlados que evaluaron el efecto de diferentes antihipertensivos sobre la cognición en adultos mayores sin demencia. Los autores incluyeron BRA, IECA, bloqueadores beta, diuréticos y bloqueadores de los canales del calcio. A partir de la revisión de 15 estudios clínicos aleatorizados y controlados, los hallazgos generales fueron una mejoría reportada en memoria episódica en los pacientes que recibían BRA comparados con un placebo y con los otros fármacos, mientras que no se observó ningún efecto con el resto de ellos²⁴,²⁵. De lo anterior se infiere un efecto benéfico sobre la función cognitiva de los BRA, en comparación con los IECA y los bloqueadores beta, de manera que parecen tener un efecto neuroprotector además del efecto directo sobre el control de la presión arterial. Sin embargo, este aparente efecto protector puede deberse a que en los pacientes tratados con IECA son los hipertensos los que muestran un mejor desempeño en memoria visuoespacial incidental, comparados con los normotensos. Este efecto paradójico coincide con los reportado en un estudio realizado en Israel en el que participaron 495 individuos con una edad promedio de 76.5 años, divididos en normotensos, hipertensos no tratados, hipertensos con tratamiento exitoso (con la presión controlada) e hipertensos con tratamiento no exitoso. Este último grupo mostró las mejores puntuaciones en pruebas de memoria de largo plazo y de concentración²⁶. Los autores hipotetizan que la administración de los antihipertensivos en dosis suficiente para la restauración de la presión sanguínea al nivel de un normotenso puede interferir con la autorregulación de la resistencia vascular, que estaría sobrerregulada crónicamente en estos pacientes, conduciendo a un estado de subperfusión crónica que podría explicar el mayor declive cognitivo para pacientes con tratamiento exitoso²⁶,²⁷. Sin embargo, en el estudio de Paran et al.²⁶ solo la mitad de los participantes estaban bajo medicación, y no se especifica qué tipo de medicación recibían, por lo que se requieren más estudios que incluyan el tipo de medicación y el control de la presión como factores principales en la evaluación del deterioro cognitivo.

Con respecto a la memoria intencional, los grupos con baja eficiencia mostraron valores mayores de glucosa sanguínea. Este resultado coincide con lo reportado por Mejía-Rodríguez et al.¹⁷, quienes al comparar entre pacientes diabéticos controlados, descontrolados y participantes no diabéticos observaron una menor eficiencia en la memoria intencional en los pacientes diabéticos, que fue mayor para los descontrolados, mientras que no se observaron diferencias en la memoria incidental. Las diferencias en memoria visuoespacial observadas en relación al control de la presión, la glucosa, el tratamiento y la interacción de estos factores, fueron evidentes a pesar de no haber diferencias en las otras pruebas neuropsicológicas (MoCA, Raven), lo que implica una mayor sensibilidad o vulnerabilidad de la función visuoespacial específica en participantes sin ningún otro signo de deterioro cognitivo. En este sentido se sustenta la propuesta de que la memoria visuoespacial es más sensible al deterioro del sustrato neural, y que lo es aún más si es adquirida de manera incidental⁵,⁶,²⁸.

Finalmente, una limitante de nuestro estudio es que, debido a la baja proporción de pacientes que incluyeran diuréticos o bloqueadores de los canales del calcio en su prescripción, no fue posible realizar un análisis del efecto y la interacción de estos.

Conclusiones

La memoria visuoespacial incidental es más vulnerable a la HAS que las evaluaciones neuropsicológicas habituales. La eficiencia en la memoria visuoespacial incidental se correlaciona de manera negativa con la PS, por lo que el control de la presión es un factor muy importante para tener en cuenta además de la medicación. De los pacientes controlados, el mayor porcentaje de pacientes eficientes recibían BRA, mientras que los que recibían IECA fueron en su mayoría ineficientes. Lo anterior se debe a un efecto paradójico, en el que los pacientes que reciben IECA y son hipertensos son más eficientes que los normotensos que reciben IECA. Este estudio sugiere que los BRA podrían tener un efecto protector en el deterioro de la memoria visuoespacial comparados con los IECA; sin embargo, esto solo se observa en los normotensos, por lo que estos hallazgos ameritan mayor investigación.