ANTECEDENTES

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer, asociada con un factor hereditario, como el cáncer de ovario, colon y próstata. En general, es una enfermedad del ciclo celular, por lo que para su inicio se requiere la mutación del código genético, que le confiere a la célula neoplásica la capacidad de resistirse al proceso apoptósico y a reproducirse de una forma no controlada.¹ Este proceso puede evaluarse con el grado nuclear; es decir, con el tamaño y forma del núcleo de las células tumorales y el porcentaje de éstas en proceso de multiplicarse o crecer.

La mayoría de las pacientes tiene mutaciones de novo, que explican 90% de los casos de cáncer de mama y más de 70% de los de cáncer de ovario. Existen familias que desde el nacimiento tienen mutaciones genéticas que les predisponen a padecer el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario.^2,3 Los actuales estudios genéticos en cáncer de mama y ovario de tipo familiar solo se han efectuado en poblaciones estadounidenses y europeas, pero no en la mexicana.

Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 son las causantes de la mayoría de casos de cáncer hereditario de mama y ovario en el mundo, pero no las únicas mutaciones que confieren esta predisposición. Se ignora si en la población mexicana esas mutaciones son las de mayor incidencia en cáncer de mama y ovario hereditario. Cuando una de esas células madura, o se daña durante su replicación, lo natural es que tenga la capacidad de replicarse, origine una neoplasia o muera por el proceso de apoptosis y se logre el control de la neoplasia.

En la lucha contra el cáncer es indispensable conocer cuáles son las mutaciones más comunes en la población que se atiende para así orientar las conductas de tratamiento.^4,5 Hoy se sabe que en esta “enfermedad del ciclo celular” la estructura dañada es la secuencia del ADN, lo que cataloga al cáncer como una enfermedad genética. Cuando los oncogenes se activan, o cuando ya no los inhiben los genes supresores, se inicia la codificación de proteínas producidas por la transcripción y traducción de oncogenes (oncoproteínas). Las oncoproteínas tienen distintas funciones: identificar a los receptores de los diferentes factores de crecimiento que dan la señal necesaria para inducir a las células, antes sanas, a iniciar su proceso de replicación. Algunos de esos receptores, producidos por los oncogenes, tienen la capacidad de estimular la replicación celular con segundos mensajeros de cinasas, sin necesidad del ligando.⁵

Uno de los puntos interesantes que se ha estudiado en la oncogénesis del cáncer de mama hereditario con mutación BCRA1, es el hecho de que se ha demostrado que esa mutación aumenta, por mucho, el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida. Hoy se cree que para que esto suceda las pacientes también deben tener una mutación en el gen supresor del cáncer: el gen p53. Todo indica que la razón de esto es porque la mutación de BCRA1 crea modificaciones estructurales que obligan a la célula a la autodestrucción, y es hasta que muta p53, que induce la apoptosis en caso de que la mutación no pueda ser reparada, lo que hace que la célula cancerígena empiece a proliferar. Esta teoría supone que el cáncer de mama es una enfermedad genética en la que están implicados más de un solo tipo de cáncer. Algunas mutaciones tienen implicaciones más claras y conocidas que otras en la oncogénesis; por ejemplo, se sabe que la mutación de p53 facilita la angiogénesis y permite a la célula evadir el mecanismo de apoptosis, dos de las capacidades que debe tener un cáncer adquirido por una sola mutación.⁶ La American Society of Clinical Oncology (ASCO) manifiesta que la detección de pacientes con una predisposición genética es indispensable para la atención oncológica. De hecho, fue la ASCO en 1996 quien emitió una declaración acerca del uso de pruebas genéticas en cáncer hereditario, con posteriores modificaciones en 2003 y 2010.^7-10

El BRCA1 es un gen que puede predisponer a cáncer de mama, se localiza en el cromosoma 17 (17q12-21), contiene 24 exones, 22 de ellos codifican para una proteína de 1863 aminoácidos. La región codificante comienza en el exón 2; el exón 11 es el de mayor tamaño (60% de todo el gen). Este gen es el responsable de 45% de familias con múltiples casos de cáncer de mama, y más de 90% de casos de cáncer de mama y ovario.^11,12 El gen BRCA2 se localiza en el brazo largo del cromosoma 13, en la región q12.3. Las mutaciones de BRCA2 son las causantes del cáncer de mama familiar en aproximadamente 35% de los casos; se asocia con cáncer de ovario, próstata, páncreas y de mama en varones.^13,14 BRCA2 es un gen con 26 exones que codifica una proteína de 3418 aminoácidos; tiene un exón 11 largo y el sitio de traducción se inicia en el exón 2. BRCA2 se une a BRCA1 y a RAD 51, lo que la hace participar en mecanismos básicos de reparación.^15-18

El síndrome de cáncer de mama-ovario es una predisposición hereditaria al cáncer de mama; se caracteriza por la agregación familiar de múltiples casos de cáncer de mama o de ovario con un patrón de herencia mendeliana autosómica dominante. Alrededor de 7% de los casos de cáncer de mama y 25% de los de cáncer de ovario en la población general tienen alteraciones en algún gen de susceptibilidad al cáncer de mama de herencia mendeliana. Por lo general, estos tumores aparecen a una edad más temprana en comparación con los casos de novo, por lo que su incidencia es mayor en pacientes premenopáusicas.¹⁹ Algunas sociedades médicas, como la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y el UK Cancer Family Study Group (UKCFSG) proponen una serie de criterios diagnósticos para identificar a estas familias.

El objetivo de este estudio fue: determinar las mutaciones genéticas en el cáncer de mama de patrón hereditario y demostrar si existe una asociación significativa entre las más comunes en población mexicana de una clínica de la Ciudad de México y el riesgo de padecerlo.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio transversal y observacional efectuado en el Hospital Ángeles México en coordinación con el Instituto Nacional de Medicina Genómica. Criterios de inclusión: pacientes con cáncer de mama y uno o más familiares de primer grado afectados por esta enfermedad y pacientes con cáncer de ovario. Criterios de exclusión: pacientes sin antecedentes de cáncer de mama ni ovario, o con algún familiar en el protocolo. Se empleó la técnica de rearreglos en placas RT2 Profiler para Master-Mix Quantinova probe PCR kit. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 22 y Epi Info versión 7. Todos los análisis se calcularon para una alfa de 0.05, error de 20% y poder de 95%. Los tamaños de muestra se calcularon en el programa G-Power versión 3.1.9.2. En la interpretación de las variables de estudio se utilizó la correlación de Spearman, se consideró significación estadística a la p < 0.05.

Criterios de inclusión: pacientes con cáncer de mama con uno o más familiares de primer grado afectado por esta enfermedad; con cáncer de ovario y uno o más familiares de primer grado con este antecedente; con cáncer de mama y ovario diagnosticados antes de los 35 años; pacientes masculinos con cáncer de mama; con antecedente de un familiar o más de sexo masculino con cáncer de mama. Criterios de exclusión: pacientes que nunca hubieran tenido cáncer de mama ni ovario; con algún familiar en el protocolo; mayores de 40 años y que fueran único caso de cáncer familiar o antecedente de cáncer de próstata, ovario y mama; tener parientes con antecedente de cáncer de mama u ovario, pero ninguno en primer grado; origen étnico de alta incidencia para mutación genética y no tener suficiente riesgo genético.

Análisis genético con secuenciación masiva de exones y regiones regulatorias de 94 genes asociados con síndromes de predisposición a cáncer hereditario y predicción de variantes en número de copias en los genes especificados; se consideraron los siguientes rearreglos: AIP, BUB1B, ALK, CDC73, APC, CDH1, ATM, CDK4, BAP1, CDKN1C, BLM, CDKN2A, BMPR1A, CEBP A, BRCA1, CEP57, BRCA2, CHEK2, BRIP1, CYLD, DDB2, DICER1, DIS3L2, EGFR, EPCAM, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, EXT1, EXT2, EZH2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, MEN1, FANCM, MET, FH, MLH1, FLCN, MSH2, GATA2, MSH6, GPC3, MUTYH, HNF1A, NBN, HRAS, NF1, KIT, NF2, MAX, NSD1, PALB2, PHOX2B, PMS1, PMS2, PRF1, PRKAR1A, PTCH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, RB1, SLX4, RECQL4, SMAD4, RET, SMARCB1, RHBDF2, STK11, RUNX1, SUFU, SBDS, TMEM127, SDHAF2, TP53, SDHB, TSC1, SDHC, TSC2, SDHD, VHL, WRN, WT1, XP A, XP C.

RESULTADOS

Se estudiaron 39 pacientes con edad promedio de 53.2 ± 12.1 y edad promedio al diagnóstico de 45.4 ± 10.4 años. Para la clasificación por grado nuclear de cáncer de mama se integraron tres grupos: positivos para cáncer de mama grados 1, 2 y 3 (Cuadro 1) y mutación significativa con seis categorías según la presentación estratificada de mutación sin significación: BCRA1, BCRA2, CHEK2, MSH6 y negativo. Se confirmaron las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos al considerar los antecedentes clínicos en estudio correspondientes a: edad, edad al diagnóstico, receptores de progesterona y de estrógenos y segundo primario. Por último, la variable premenopáusica como positiva y negativa se probó si había una diferencia significativa.

Se encontró diferencia de promedios entre el grado nuclear 3 versus el grado nuclear 1 y 2 que fue estadísticamente significativa. En las pacientes con cáncer de mama de patrón hereditario fue más común el grado nuclear 3. Los grupos estudiados con respecto a los receptores de progesterona no demostraron diferencia de promedios estadísticamente significativa. Al estudiar los receptores de estrógenos tampoco se mostró diferencia de promedios estadísticamente significativa (Cuadro 1). La frecuencia del factor premenopáusico positivo y negativo no demostró una diferencia de frecuencias estadísticamente significativa. Figura 1

Figura 1 Edad de frecuencia en los cambios de grado nuclear. Los grados 2 y 3 son más frecuentes a menor edad. 

Al estudiar las mutaciones con significación estadística, en las que sobresalieron los casos de BRCA2 versus sin significación y los casos negativos, no hubo diferencia estadística significativa, pero con una tendencia a mayor frecuencia de BCRA1. Al evaluar las estirpes de cáncer de mama y los grados nucleares comparados por edad, los tres grupos de grado nuclear comparados por edad mostraron diferencias.

DISCUSIÓN

El grupo 1 vs grupo 3 en edad al diagnóstico mostraron diferencias estadísticamente significativas. Los análisis subsecuentes no las tuvieron en distribución. La mutación más común en la población de estudio fue BRCA2, a diferencia de lo reportado en otros estudios.¹² Al comparar la edad de las pacientes y los receptores hormonales se aprecia que a menor edad de aparición del cáncer, menos comunes son los receptores de estrógenos y progesterona. En las pacientes con cáncer segundo primario, con mutación BRCA2, la edad de aparición es nueve años más temprana que en las demás pacientes con cáncer. Los datos obtenidos muestran que en la población mexicana el gen BRCA2 tiene mayor incidencia en el cáncer hereditario, en edad de aparición más temprana y mayor grado nuclear al momento del diagnóstico, que corresponde a la tendencia observada en la mayoría de los estudios previos.^13,14 Hacen falta más estudios que reproduzcan, con una muestra mayor de pacientes, la búsqueda de estos genes que permitan obtener mayor cantidad de datos para establecer la fiabilidad de estos resultados.

CONCLUSIONES

Los datos obtenidos muestran que en la población mexicana el gen BRCA2 es el de mayor incidencia en el cáncer hereditario, en edad de aparición más temprana y mayor grado nuclear al momento del diagnóstico.